Servicio de Medicina Intensiva. Hospital General Yagüe. Burgos. ESPAÑA

CONCLUSIONES: La inducción del SSE aumentó la PAPS y la PAPD y no la PAP_CUÑA. Las variaciones de las presiones pulmonares en las Últimas fases del SSE, fueron independientes del tratamiento administrado.

INTRODUCCION

Los cambios hemodinámicos del Shock Séptico (SS), han sido objeto de intensa investigación durante más de 40 años, describiéndose mÚltiples patrones hemodinámicos. Ya en 1951, Waisbrein describió dos fases en el SS (Fase caliente y Fase fría); posteriormente Weil y cols detectaron hipotensión 2ª a disminución del volumen minuto 2º a descenso del retorno venoso; Nishijima y cols. observaron descenso del volumen minuto y aumento del Indice de resistencia vascular sistémica (IRVS); en la actualidad el perfil hemodinámico más aceptado es el patrón hemodinámico hiperdinámico, aceptando que en la evolución del SS se pueden observar todos los patrones expuestos y mezcla de los mismos. Estos cambios hemodinámicos también afectan, como es lógico, a las presiones pulmonares, sobretodo si se asocia tratamiento con aminas.

OBJETIVO

Estudiar, una vez desarrollado el SS experimental, la diferente evolución de las presiones de Arteria pulmonar y de la presión de enclavamiento de los diversos grupos, segÚn reciban (B y C) o no (A) tratamiento con diferente asociación de aminas.

MATERIAL y METODOS

Se trata de una investigación experimental en animales, considerando un grupo control, realizada gracias a la financiación concedida por la Beca del FIS 92/0148. Se utilizaron 22 perros adultos de raza Perdiguero de Burgos, del animalario de la Unidad de Investigación del Hospital General Yagüe de Burgos. El estudio fue realizado siguiendo las normas del consejo nacional de investigación respecto al cuidado y uso de animales de laboratorio (Real decreto 88/223).


PREPARACION DEL ANIMAL DE EXPERIMENTACION:
Se sedó por vía oral con 25 mg de Maleato de Acepromazina. Una hora más tarde se procedió a inducción anestésica con Tiopental sódico a 30 mg/kg en bolo intravenoso y analgesia con 100 mcgr de Fentanilo intravenoso. El mantenimiento de la hipnosis se realizó con Tiopental sódico intravenoso en perfusión continua a 6 mg/kg/h; la relajación muscular y la analgesia se estableció con Atracurio (15 mg) y Fentanilo (100 mcg) en bolo intravenoso, cada 30 minutos y después de obtener las mediciones hemodinámicas y extraer las muestras correspondientes a cada fase. El aporte hídrico y energético durante el estudio se realizó mediante solución glucosalina a 15 ml/kg/hr, siendo suficiente para mantener la P_{AP cuña} dentro de límites normales.
Una vez anestesiado, se intubó por vía orotraqueal y se conectó a ventilación mecánica con un respirador volumétrico, con aire ambiente, a 14 respiraciones por minuto y volumen corriente de 12 ml/kg, hasta conseguirse una ventilación normocápnica. Durante el experimento no se modificó el reglaje del respirador.
El animal fue situado en decÚbito supino y se le implantaron tres electrodos subcutáneos torácicos para monitorización electrocardiográfica. Se canalizaron las siguientes vías:
1.- Vena periférica en extremidad inferior para mantenimiento de hipnosis y aporte hidroelectrolítico.
2.- Vena femoral contralateral a la vena periférica, a través de la vena pudenda, para extracción de muestras y administración del estímulo séptico.
3.- Catéter de Swan Ganz, de 7Fr, de triple luz, con termostato en la punta, en arteria pulmonar a través de la vena yugular externa, para mediciones de presiones en arteria pulmonar, P_{AP cuña} y GC, infusión de aminas en aurícula derecha y extracción de muestras sanguíneas.
4.- Arteria femoral a partir de una colateral baja para control de la presión arterial y extracción de muestras.
Estos dos Últimos catéteres se conectaron, mediante transductores de presión, a un polígrafo Hewlett-Packard Sistema 7754 B para registro continuo.

ESTIMULO SEPTICO:
Se empleó endotoxina de Escherichia Coli (lipopolisacárido complejo extraído de Escherichia Coli, serotipo 0111 B.M.: Difco Laboratories. Michigan. USA). Se administró por vía intravenosa, a una dosis total de 2 mg/kg: 1 mg/kg en bolo y 1 mg/kg diluído en 100 cc de solución salina fisiológica en perfusión durante 20 min.

DESCRIPCION:
Los 22 animales recibieron el estímulo séptico y fueron divididos en 3 grupos. La selección de los animales para los distintos grupos fue aleatoria y realizada mediante muestreo de casos consecutivos segÚn llegada al laboratorio.
- Grupo A (Control) (n = 7): Grupo que no recibió tratamiento con aminas y sirvió de control.
- Grupo B (DPDB) (n = 8): Tras la inducción del shock séptico ("t = 30"), fue tratado con las mismas medidas de soporte que el grupo A y una asociación de aminas:
· En primer lugar con dopamina a 10 mcg/kg/min más dobutamina a 5 mcg/kg/min durante 30 minutos. Al final de este periodo se le denominó "t = 60" por haber transcurrido 60 minutos desde el inicio de la experimentación.
· Treinta minutos después del inicio de la infusión con estas dos aminas, se asoció a las mismas tratamiento con una primera dosis de noradrenalina a 0,5 mcgr/kg/min. Al final de este periodo se le llamó "t = 90".
· Treinta minutos después de la fase anterior se incrementó la dosis de noradrenalina al doble (1 mcgr/kg/min). Al final de este periodo se le denominó "t = 120".
- Grupo C (DOPEX) (n = 7): Se trató con otra asociación de aminas. Recibió en primer lugar, tratamiento con dopexamina en infusión continua a dosis de 12 mcgr/kg/min, asociándose posteriormente noradrenalina a dosis e intervalos iguales que en el grupo B.
Una vez establecidos los grupos, se realizaron las determinaciones estudiadas [Presión Arteria Pulmonar Sistólica (PAPS), Presión Arteria Pulmonar Diastólica (PAPD) y Presión de enclavamiento (PAP_CUÑAy) ], según la siguiente cronología:


1.- Determinación Basal (BASAL. "t = 0"):
Una vez anestesiado, conectado a ventilación mecánica y canalizadas las diferentes vías, se recogieron las mediciones comentadas; se llamó a este tiempo "t = 0". Inmediatamente después, se inyectó el estímulo séptico.
2.- Determinación en situación de Shock Séptico (SHOCK. "t = 30"):
A los 10 minutos de terminada la perfusión de la endotoxina y, por lo tanto, a los 30 minutos de la medición en situación basal ("t = 30"), se realizaron las subsecuentes determinaciones. Este momento se escogió como situación de SS .
3.- Determinación tras inicio de tratamiento con Aminas (DPDB-DX. "t = 60"):
Una vez obtenidas las mediciones en situación de SS, en el grupo A (Grupo control) se continuó con el tratamiento de soporte iniciado, mientras que en los grupos B y C se asoció tratamiento durante 30 minutos con distinta asociación de aminas: (grupo B) dopamina más dobutamina y (grupo C) dopexamina. Esta tercera obtención de datos se realizó a los 30 minutos del inicio del tratamiento con aminas y a los 60 minutos de la determinación basal, por lo que a esta momento se le denominó "t = 60".
4.- Determinación tras la asociación de una primera dosis de Noradrenalina (NOR1. "t = 90"):
Tras la medición en "t = 60", se asoció durante 30 minutos, noradrenalina a 0,5 mcg/kg/min al tratamiento anterior en los grupos B y C, mientras que en el grupo A se continuó sin tratamiento con aminas. Esta cuarta determinación, se realizó a los 30 minutos del inicio de la asociación de tratamiento con noradrenalina a las otras aminas y a los 90 minutos de la obtención de las muestras basales, por lo que a esta fase se llamó "t = 90".
5.- Determinación tras la asociación de Noradrenalina a una segunda dosis (NOR2. "t = 120"):
Por Último, se aumentó, durante 30 minutos al doble (1 mcg/kg/min) la dosis de noradrenalina en los grupos B y C, continuando el grupo A sin tratamiento con aminas. Esta quinta extracción de datos se realizó a los 30 minutos de aumentar la noradrenalina y, por tanto, a los 120 minutos de la determinación de los parámetros basales, por lo que se denominó a esta fase "t = 120".

METODO ESTADISTICO:
El estudio estadístico de los resultados obtenidos, se ha realizado mediante los paquetes estadísticos Statistical Package for Social Sciencies (SPSS) para Windows, utilizando un ordenador personal compatible.
El análisis de comparación de dos muestras se ha realizado con la "t" de Student-Fisher, aplicando la prueba para grupos independientes y apareados segÚn se compararan los distintos grupos o los distintos tiempos respectivamente y una vez comprobadas las condiciones de aplicación de la prueba. Si las condiciones de aplicación no se cumplían, se utilizaba la prueba no paramétrica "U" de Mann-Whitney. Si la comparación, se realizaba entre más de dos grupos, se aplicaba el análisis de la varianza con la F de Snedecor, y si éste era significativo se utilizaban pruebas o contrastes múltiples (Scheffe o Student-Newmann-Keuls). Si no cumplían las condiciones de aplicación, se empleaba la prueba no paramétrica de Kruskal-Wallis.
La comparación entre los porcentajes se ha realizado mediante el test de Chi-cuadrado.
El nivel de significación se estableció en 0,05.
Teniendo en cuenta el pequeño tamaño de la muestra, cuando el nivel de significación no se alcanzó con la prueba adecuada y la diferencia podía ser clínicamente valorable, se calculó la potencia de la prueba modificándose ésta y la diferencia a valorar.

RESULTADOS

Debido al tamaño de la muestra y a la alta variabilidad de los resultados, se muestran los resultados en forma de "gráfico de caja" ("boxplot").
Aplicando el análisis de la varianza para datos independientes, se demostró la hipótesis de comparabilidad entre los tres grupos (A, B y C) en situación basal y tras indución del SS experimental. Respecto al sexo de los perros, la distribución por grupos se estableció como se refleja en la Tabla 1. Siendo los resultados comparables intergrupo (Chi-Cuadrado).


Tabla 1

	Hembras	Machos
Grupo A	3 (42,9%)	4 (57,1%)
Grupo B	3 (37,5%)	5 (62,5%)
Grupo C	3 (42,9%)	4 (57,1%)
Total	9 (40,9%)	13 (59,1%)


Los cambios obtenidos tras la inducción del shock séptico experimental fueron los siguientes:

• Aumento estadísticamente significativo de: PAPS y PAPD.
• No se obtuvieron diferencias significativas en los cambios observados en la P_{AP cuña}.
SE ESTUDIO:
• 1/ Evolución intragrupo de las medias de las variables desde el momento "t = 30" hasta la Última fase del shock séptico experimental ("t = 120").
  
  
• 2/ Diferenciación intergrupo de las variables (segÚn el distinto tratamiento aplicado), mediante comparación de las medias entre los tres grupos aplicando el análisis de la varianza y entre dos grupos independientes (A-B, A-C, B-C) mediante la "t" de Student. Con la finalidad de diferenciar si la imposibilidad de demostrar diferencia estadística significativa en la comparación intergrupo, se debía a que realmente no existía esa asociación en la población estudiada o porque aunque existiera dicha asociación no se evidenció porque la muestra estudiada constara de un número insuficiente de sujetos, se calculó la potencia estadística de las variables que presentaban una diferencia clínica valorable o relevante (considerada como una variación > del 20% del valor medio basal) intergrupo. Si la potencia estadística era alta (> 80%), significaba que existían mínimas posibilidades de que existiera diferencia significativa. Si la potencia estadística era baja (< 80%), se reconocía que se había obtenido una información insuficiente, por lo que no habiendo encontrado una asociación estadística, tampoco permitiera descartarla. Se obtuvieron los siguientes resultados (Tabla 2).





Tabla 2

Potencia estadística de las variables con diferencia clínicamente relevante entre los grupos A-B-C, en los distintos momentos estudiados.

Potencia < 80%	Potencia > 80%
	PAPS (t=60)(entre grupos A y B-C) 90,0% PAPS (t=90)(entre grupos A y B-C) 91,0% PAPS (t=120)(entre grupos A y B-C) 92,9%
	PAPD (t=60)(entre grupos A y B) 89,8% PAPD (t=90)(entre grupos A y B) 94,6% PAPD (t=120)(entre grupos A y B-C) 93,6%
	PAP cuña (t=60)(entre grupos B y A-C) 89,4% PAP cuña (t=90)(entre grupos B y A-C) 91,1% PAP cuña (t=120)(entre grupos B y A-C) 92,4%



LOS RESULTADOS OBTENIDOS FUERON (Tablas 3 y 4 y Figura 1):

• 1.- El tratamiento con dopamina a 10 mcg/kg/min y dobutamina a 5 mcg/kg/min produjo variaciones poco importantes respecto a los otros dos grupos de la PAPS, PAPD y PAP_CUÑA.
• 2.- La adición de noradrenalina a 0,5 mcg/kg/min al tratamiento previo con dopamina-dobutamina produjo variaciones poco importantes respecto a los otros dos grupos de la PAPS, PAPD y PAP_CUÑA.
• 3.- El tratamiento con noradrenalina a 1 mcg/kg/min, asociado a la terapia con dopamina-dobutamina produjo variaciones poco importantes respecto a los otros dos grupos de la PAPS, PAPD y PAP_CUÑA
• 4.- El tratamiento con dopexamina a 12 mcg/kg/min produjo variaciones poco importantes respecto a los otros dos grupos de la PAPS, PAPD y PAP_CUÑA
• 5.- La adición de noradrenalina a 0,5 mcg/kg/min al tratamiento previo con dopexamina variaciones poco importantes respecto a los otros dos grupos de la PAPS, PAPD y PAP_CUÑA .
• 6.- El tratamiento con noradrenalina a 1 mcg/kg/min, asociado a la terapia con dopexamina produjo variaciones poco importantes respecto a los otros dos grupos de la PAPS, PAPD y PAP_CUÑA



Tabla 3: PAPS y PAPD

	PAPS t=0	PAPS t=30	PAPS t=60	PAPS t=90	PAPS t=120	PAPD t=0	PAPD t=30	PAPD T=60	PAPD t=90	PAPD t=120
A1	40	43	36	38	39	21	21	20	26	26
A2	13	11	10	9	9	9	8	7	6	6
A3
A4	8	15	8	7	7	5	8	5	4	4
A5	18	19	12	12	11	13	15	9	9	8
A6	40	50	36	36	37	22	32	22	22	22
A7	23	21	21	27		12	12	12	16
Med A	23,67	26,50	20,50	21,50	20,60	13,67	16,00	12,50	13,83	13,20
B1	29	45	40	46	43	17	28	26	30	23
B2	32	23	25	29		14	9	10	6
B3	31	40	50	31	38	20	24	19	18	20
B4	36	34	34	40	40	21	24	22	26	26
B5	20	28	22	24	26	10	20	14	15	16
B6	31	30	33	31	27	14	19	20	19	18
B7	20	18	18	21	21	14	14	14	17	17
B8	17	17	19	15	18	9	10	7	7	8
Med B	27,00	29,38	30,12	29,62	30,43	14,88	18,50	16,62	17,38	18,43
C1	20	27	35	30	28	14	19	16	15	14
C2	16	17	15	14	14	7	8	8	9	9
C3	30	32	35	30	40	15	15	15	18	18
C4	22	24	28	30	30	15	17	20	24	24
C5	28	32	38	34		15	20	17	15
C6	24	21	18	20	21	10	15	13	14	16
C7	34	42	24	28	24	16	25	13	16	15
Med C	24,86	27,86	27,57	26,57	26,17	13,14	17,00	14,57	15,86	16,00
Med Total	25,18	27,91	26,52	26,29	26,28	13,90	17,17	14,76	15,86	16,17


Tabla 4: P_{AP cuña}

	PAPcuña t=0	PAP cuña t=30	PAP cuña t=60	PAP cuña t=90	PAP cuña t=120
A1	12	11	12	13	13
A2	6	5	4	4	4
A3
A4	3	4	3	3	3
A5	7	9	5	5	5
A6	8	12	9	6	9
A7	6	6	5	11
Med A	7,00	7,83	6,33	7,00	6,80
B1	8	12	7	13	13
B2
B3	11	12	13	14	13
B4	9		8	9	9
B5	3	3	3	4	5
B6	8	8	10	11	10
B7	10	11	11	10	11
B8	8	10	8	8	9
Med B	8,14	9,33	8,43	9,71	9,86
C1	7	7	10	14	13
C2	4	4	4	3	4
C3	8	10	9	10	10
C4	3	5	5	6	7
C5	8	6	7	9
C6	5	3	3	5	6
C7	4	5	3	4	4
Med C	5,57	5,71	5,86	7,29	7,33
Med Total	6,90	7,62	6,90	8,05	8,17





Figura 1

DISCUSION

1.- PAPS y PAPD: (Figura 1)

Nuestro modelo experimental, también reproduce el aumento típico de la presión arterial pulmonar, además del resto de los cambios hemodinámicos, metabólicos, bioquímicos y hematológicos encontrados en pacientes sépticos. En este contexto, ocurrió un aumento significativo en la PAPS y en la PAPD, tras la administración del estímulo séptico. Posteriormente, al igual que en la P_{AP cuña}, existió escasa variación dedichas presiones a lo largo del estudio de cada grupo, no encontrándose tampoco diferencias estadísticamente significativas entre los diversos grupos; aunque se constataron algunas diferencias intergrupo clínicamente relevantes, presentaban potencia estadística alta (lo que indicaba que existían mínimas posibilidades de que hubiera asociación estadística entre el tratamiento instaurado en cada grupo y la evolución de las presiones intrapulmonares).

Este hecho, al igual que la P_{AP cuña}, se puede explicar por el mecanismo de acción de las distintas aminas empleadas. Se conoce que la dopamina y la noradrenalina, aumentan la presión pulmonar media y que la dobutamina produce en estos pacientes disminución de la presión arterial pulmonar, por lo que la combinación de estas aminas tiene ventajas sobre la administración de cada una por separado ya que produce efectos deseables, como aumento de la TAM, IC y volumen/latido, sin cambios en la presión arterial pulmonar ni la P_{AP cuña}.

La dopexamina ha mostrado poseer mínimos efectos en las presiones pulmonares y cuando se asocia a la noradrenalina, también parece compensar la elevación de la presión pulmonar que produce la noradrenalina. Lógicamente (debido a la acidosis metabolica presente y a la disminución de la respuesta miocárdica a las catecolaminas secundaria a la alteración del sistema beta-adrenérgico) la acción de las aminas en las últimas fases del shock séptico experimental también pudo estar alterada, influyendo en el resultado de las presiones pulmonares.


2.- P_{AP cuña (Figura 1)}:

La escasa variación de la P_{AP cuña} intergrupo (en el que únicamente destacaba el aumento, con diferencias clínicamente relevante de la P_{AP cuña} del grupo B respecto a los grupo A y C, pero con potencia estadística alta y por lo tanto prácticamente descartaba la asociación entre la P_{AP cuña} y el tratamiento en cada grupo) e intragrupo a lo largo del estudio, se puede explicar porque:

• 1.- El aporte hídrico administrado durante todo el estudio, fue constante y proporcional al peso.
• 2.- El efecto de las distintas aminas empleadas sobre la P_{AP cuña} se compensaron, ya que aunque la dopamina a las dosis empleadas produce aumento de la P_{AP cuña}, la dobutamina a dosis de infusión de 5 mcg/kg/min produce disminución de la misma, por lo que la combinación de dopamina-dobutamina compensa las acciones de cada amina sobre esta variable; la posible elevación de la P_{AP cuña} con la asociación de noradrenalina, en este grupo B, también se compensaría por la acción de la dobutamina. Con la dopexamina tampoco se ha descrito aumento de la P_{AP cuña} y en todo caso también compensaría el ascenso de este parámetro producido por la noradrenalina.
• 3.- El estímulo séptico empleado en esta investigación experimental no causó una variación significativa de la P_{AP cuña}.

En este apartado también es importante recordar que es fundamental, en el tratamiento del shock séptico, el control de la reposición de volumen para maximizar el TO₂mientras exista el fenómeno de dependencia VO₂/TO₂. Para ello, puede utilizarse en las fases iniciales la PVC o la PCP; sin embargo, en fases posteriores y una vez que existe hipoalbuminemia y/o pérdida de la permeabilidad capilar, los valores absolutos de PVC o PCP pueden no reflejar el verdadero estado de hidratación del paciente y la sobrecarga de volumen puede aumentar la trasudación y el edema intesticial empeorando el pronóstico.

CONCLUSIONES

El estímulo séptico experimental incrementó la PAPS y la PAPD y no modificó la P_{AP cuña}.

La P_{AP cuña} no presentó cambios significativos a lo largo de la evolución del Shock Séptico, mientras que la PAPS y la PAPD si los presentaron en las últimas fases de la investigación experimental; éstos fueron secundarios a la progresión del Shock Séptico experimental y no a la diferente terapia recibida en cada grupo (ya que se comportaron de forma independiente al tratamiento administrado).

DIRECCION:
ARTURO ZABALEGUI PEREZ.
SERVICIO DE MEDICINA INTENSIVA.
HOSPITAL GENERAL YAGÜE.
Avda del CID s/n. 09005. BURGOS. ESPAÑA
Tfno y Fax: 947-281844, 947-281845. azp@bio.hgy.es