MICROANGIOPATIA TROMBOTICA, SINDROME UREMICO HEMOLITICO Y PURPURA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA
Piero Ruggenenti M.D.*°, Carlos Chiurchiu M.D.°, Giuseppe Remuzzi M.D.*°
* Division of Nephrology and Dialysis, Ospedali Riuniti di Bergamo
E-mail: gremuzzi@cyberg.it
° "Mario Negri" Institute for Pharmacological Research, Negri Bergamo Laboratories and Clinical Research Center for Rare diseases "Aldo e Cele Daccò"
Bergamo - Italy
| DISCUSSION BOARD |
RESUMEN
DEFINICIONES
El término Microangiopatía Trombótica (MAT) fue propuesto por Symmers en 1952 [1], para referirse a una lesión de la pared vascular (principalmente en arteriolas y capilares) con engrosamiento de la misma, edema y desprendimiento de las celulas endoteliales de la membrana basal, acumulación de material algodonoso en el espacio subendotelial, trombosis plaquetaria intraluminal y obstrucción parcial o completa del lumen vascular [2]. Esta lesión es compartida por otras entidades [2]. La trombocitopenia y la anemia hemolítica estan casi invariablemente presentes en pacientes con MAT y son el reflejo de la disrupción y consumo de plaquetas y hematíes en la microcirculación. La presencia de otros signos clínicos depende de la distribución de las lesiones microvasculares y la consecuente disfunción organica. Han sido descriptas dos entidades patologicamente indistinguibles pero clínicamente diferenciables, según exista un compromiso prevalente del cerebro o de los riñones. Luego del reporte de Gasser en 1955 [3] en donde describió cinco niños con anemia hemolítica, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda, en las ultimás decadas han sido llamados uniformemente como Síndrome Urémico Hemolítico (SUH) a los pacientes con estas características, en tanto como Púrpura Trombótica Trombocitopénica (PTT) por el reporte de Eli Moskowitz en 1923 de una paciente de 16 años con anemia pleiocromica, fiebre, petequias, parálisis y coma [4] a los poseedores de estos hallazgos. El primer síndrome afecta generalmente a niños en tanto que el último predomina en adultos.
La infección causada por la Shigella Disenteriae tipo 1 y diferentes cepas de Escherichia Coli (O157:H7 en cerca el 80-90% de los casos) son las causas más comunes de SUH en niños [5]. Estos microorganismos producen una exotoxina (Shiga-toxina o Stx) que al ser absorvida en el tracto gastrointestinal, inicia una secuencia de eventos que culminan con diarrea sanguinolenta e insuficiencia renal. El pronóstico de los niños con SUH es generalmente bueno y los pacientes se recuperan espontaneamente, generalmente sin secuelas renales [5]. En los adultos, la enfermedad puede ser causada por infecciones bacterianas o virales, puede también manifestarse en el contexto de un trasplante de órganos, embarazo, uso de ciertas drogas , cancer o enfermedades inmunológicas [2]. No obstante, en un número considerable de pacientes no son evidentes los eventos desencadenantes. Los adultos generalmente se presentan con un cuadro clínico grave y el pronóstico es peor que los niños. En el único análisis en adultos, comparativo entre SUH y PTT las anormalidades neurológicas y hematológicas al inicio de la enfermedad fueron indistinguibles [6,7]. Los adultos tienen similar evolución independientemente de la severidad del compromiso renal, en tanto que el pronóstico esta en relación con la respuesta al tratamiento con plasma y la ulterior normalización de los signos del laboratorio y la inducción de remisión de los síntomás clínicos [6,7].
Inicialmente trataremos en manera separada el SUH en niños relacionado con la infeccion por Shigella o E. Coli, de las otras formas presentes en niños y del SUH o PTT del adulto [8]. La razón de esta división obedece a la particular respuesta terapéutica y al pronóstico de la primera entidad. Por razones prácticas en todas las otras formas de SUH y PTT no asociadas con la Stx se utilizará el nombre genérico SUH/PTT [9].
EL ROL DE LA INJURIA ENDOTELIAL: UNA VIEJA IDEA AUN VIGENTE
La mayoría de los expertos consideran a la injuria endotelial como el factor central y probablemente el elemento que sostiene el proceso microangiopático [10]. No obstante no se trata de una idea nueva, en 1942 Mark Altschule de la escuela de medicina de Harvard sugirió que la activación endotelial microvascular era el evento primario que causaba el posterior depósito plaquetario en arteriolas y capilares con el "clearance" secundario de un enorme número de plaquetas de la circulación [11]. En la actualidad los agentes que han sido asociados con la enfermedad, todos son tóxicos para el endotelio microvascular [2]. Además, el plasma de los pacientes con SUH/PTT, induce apoptosis de células endoteliales humanas de la microvasculatura renal y cerebral, no así en los grandes vasos [12].
AGENTES IMPLICADOS EN LA ACTIVACION Y EL DAÑO ENDOTELIAL
SHIGATOXINAS
A pesar de que el término SUH fue recién introducido en 1954 por Gasser [3], una revisión cuidadosa de la vieja literatura revela algunas observaciones trascendentes. En 1927, Adam [13] reportó una epidemia infantil de gastroenteritis producida por un tipo especial de bacteria Coliforme con propiedades fermentativas únicas. Posteriores observaciones, describieron una enfermedad similar, con diarrea y que ocacionalmente se complicaba con púrpura, anuria y anormalidades neurológicas. En la necropsia, estos casos evidenciaban trombosis capilar y arteriolar y oclusión del ovillo glomerular por trombos de fibrina [14]. Fué considerada la E. Coli serotipo O111:B4 el agente causal en más del 90% de esos casos [15]. Otros estudios demostraron la presencia en las heces de esos niños de un agente filtrable, el cual causaba diarrea en terneros y resultaba letal para las ratas [16,17]. Estos hallazgos se interpretaron como indicadores de la presencia de una toxina, posiblemente liberada por los microorganismos que podría inducir necrosis hemorrágica de la mucosa gastrointestinal y una vez absorvida, arrivar a otros órganos a travéz de la circulación sanguínea [18]. Varios años después, Konovalciuck [19], observó que las cepas de E. Coli aisladas de heces humanas provenientes de casos con diarrea, producían una toxina similar a la producida por un tipo de Shigella Disenteriae (tipo 1) llamada Shigatoxina o Stx, la que resultaba citopática para las células Vero (células de riñón de mono africano). Subsequentemente, esta toxina recibió diferentes nombres, tales como Toxina Shiga-Like, SLTx o Verotoxina [20]. En 1978 Koster y colaboradores [21] propusieron que una toxina circulante fuese la causa de la colitis, hemólisis e insuficiencia renal presente en niños con SUH y evidencia de infeccion con Shigella Disenteriae tipo 1. Pocos años después un estudio de caso-control de Riley y colaboradores [22] encontró una fuerte asociación entre colitis hemorrágica e ingestión de hamburguesas contaminadas con E. Coli O157:H7. El aislamiento posterior de la misma cepa de E. Coli, con únicas propiedades fermentativas del sorbitol, en la mitad de 47 niños con diarrea y en ninguno de los sujetos sanos usados como control sugirió una fuerte relación de causa efecto entre la ingestión del alimento contaminado y la colitis hemorrágica [22]. En el mismo periodo, Karmali y colaboradores demostraron actividad de la Stx en filtrados de heces, como asi también un aumento en el título sérico de anticuerpos neutralizantes de la Stx en niños con infección por E. Coli O157:H7 y diarrea esporádica asociada con SUH [23]. De esta manera, casi 60 años después de las observaciones de Adams y colaboradores [23], estos hallazgos suministraron una demostración definitiva del rol directo de una toxina bacteriana (Stx) en la patogénesis del SUH. Al momento, más de 100 serotipos de E. Coli han sido demostradas productoras de Stx, pero solo unas pocas de ellas han sido involucradas en enfermedades humanas [24]. El serotipo O157:H7 es por lejos el patógeno más común en USA y Europa, pero otras cepas especialmente el serotipo O111:H son frecuentemente reportadas en otras áreas del mundo [25]. Es de notar que las cepas de E. Coli O157:H7 aisladas de pacientes con SUH generalmente producen ambas serotoxinas Stx1 y Stx2 [26,27]. En una reciente epidemia de colitis hemorrágica producida por Stx1 ningún paciente desarrollo SUH, lo cual podría sugerir que la Stx2 de la E. Coli es el patógeno principal en la mayoria de los casos de SUH [28].
La E. Coli O157:H7 [29] coloniza el intestino sano del ganado bovino, pero además ha sido aislada de ovejas, cabras, caballos, perros y aves [30,31]. Ha sido encontrada en estiércol, bebederos y otros lugares de las granjas, lo cual explica el alto riesgo de infección para la gente que vive en zonas rurales [32]. El microorganismo es transmitido a los seres humanos a travéz de los alimentos y el agua [33], directamente de persona a persona [34,35] y ocacionalmente a travéz de la exposición ocupacional [36]. La mayoría de las epidemias por alimentos contaminados han sido atribuídas a derivados de productos bovinos, en particular carne y leche fresca, aunque han sido reportados alimentos contaminados de otro origen tales como del cordero [30,37]. Probablemente la carne se contamina al momento de la matanza de los animales y la internalización del microorganismo durante la molienda de la carne puede tornarlo más resistente a la cocción [25]. Los vegetales y las frutas pueden también contaminarse, rábanos [38], lechuga, sidra de manzana, jugo de manzana no pasteurizado y la ingestion de brotes de alfalfa han sido implicados en algunos brotes epidémicos [39].
Han sido reportadas epidemias relacionadas con la ingestión de agua contaminada [40], o el baño en aguas no cloradas [33]. La transmición de persona a persona fue reportadas en hospitales de enfermos crónicos [40]. La secuencia de eventos que unen la infección con E. Coli a las manifestaciones de la enfermedad no son completamente conocidas. Luego de la ingestión oral de alimentos o agua contaminada, la E. Coli O157:H7 alcanza el intestino y se adhiere firmemente a las células epiteliales de la mucosa intestinal. La adhesión a travéz de una proteina externa de membrana de 97 kDa llamada intimina [41], produce una lesión característica de adhesión y esfacelo destinada a prevenir la expulsión del microorganismo [42]. La rotura consecuente del borde en cepillo es suficiente "per se" para ocacionar diarrea sanguinolenta. Sumado a esto, E. Coli O157:H7 (como asi también otros serotipos productores de Stx como E: Coli O111, y las no móbiles O26:H11 o O103:H2) puden producir grandes cantidades de Stx, la cual atravieza las células epiteliales polarizadas gastrointestinales, probablemente a travéz de la vía transcelular [43], para luego arribar la circulación general. La forma de transporte de la toxina desde el intestino hacia los diferentes órganos es aún desconocida, no obstante nunca fue detectada toxina libre en circulación en pacientes con SUH [44]. Un reciente estudio observó in vitro una rápida unión de la Stx a los leucocitos polimorfonucleares (PMNs), no asi a los hematíes, monocitos, plaquetas y lipoproteinas [45]. El receptor de los PMNs para la Stx, tiene 100 veces menor afinidad por la toxina que el receptor de alta afinidad (globotriaosylceramide) presente en las células endoteliales glomerulares. Como consecuencia de ello, al menos in vitro, los PMNs cargados de toxina transfieren el ligando a las celulas epiteliales glomerulares lo cual promueve la muerte celular [45]. Si el proceso demostrado in vitro, ocurriese in vivo podría explicar el rápido clearence plasmático de la toxina y su consecuente liberación en los órganos blanco, donde la toxina ejerce su efecto citopático.
Las shiga-toxinas producidas por Shigella Disenteriae tipo 1 y E. Coli comprenden una familia de multi-subunidades genética y estructuralmente relacionadas. Las shiga-toxinas se clasifican de acuerdo a la similidad antigénica con la Stx. Aquellas cuya actividad citotóxica es neutralizada por antisuero para Stx son llamadas como tipo 1 (Stx-1), en tanto que las Stx sin neutralización cruzada con el antisuero para Stx son clasificadas como tipo 2 (Stx-2). Existen también subtipos de Stx-2 (Stx-2c y Stx-2e) que comparten propiedades de hibridización cruzada de sus genes, pero muestran diferencias significativas en su actividades biológicas, reactividad serológica y unión al receptor [46]. Todos los miembros de la familia de las Stx consisten de pentámeros de 7-8 kd llamados subunidades de unión (subunidades B) asociadas en manera no covalente con subunidades enzimáticas de aproximadamente 35 kd (subunidades A). Las Stx se unen a las células blanco a travéz de un glicolípido neutro Gb3 y la globotetraosylceramida Gb4, y producen una inhibición de la síntesis proteica en las células blanco a travéz de la actividad de una glicosidasa-N específica de las subunidades A que actúan en un sitio adyacente a la adenina-4324 en el componente 28 S rRNA de los ribosomás eucariotes [47]. Las células del epitelio glomerular humano son sensibles a los efectos citotóxicos de la Stx, en particular cuando la exposición al TNFa incrementa en la superficie celular, la expresión de Gb3 ya que el Gb3 media en la unión e internalización de la toxina por endocitosis [48]. La composición de acidos grasos y la longitud de la cadena de fosfolípidos de la Gb3 pueden jugar un rol importante en la distribución intracelular y en los efectos biológicos de la toxina. Por ejemplo, los receptores de la Gb3 contienen ácidos grasos de cadena corta que conducen a la toxina al retículo endoplásmico en lugar del aparato de Golgi y de esta manera incrementan la citotoxicidad de la toxina [49-51]. Las diferencias genéticas en la composición de los ácidos grasos de la Gb3 pueden explicar la diferente suceptibilidad individual a los efectos de la toxina [51]. Los efectos usuales de la Stx son la inhibición de la síntesis proteica y la muerte celular. Las dósis subletales de Stx pueden también alterar la producción de mediadores vasoactivos provenientes del endotelio, tales como endotelina y óxido nitrico, los cuales a su véz pueden contribuír a los cambios microvasculares tales como la colitis hemorrágica y el SUH [52]. Además, las células endoteliales que han sido injuriadas de manera no letal presentan una aumentada suceptibilidad a la injuria por los PMN activados [53].
Las células mesangiales, las células epitaliales de los tubulos renales, los monocitos y las líneas celulares derivadas de los monocitos, son también suceptibles a los efectos tóxicos de la Stx [54]. La Stx-1 produce una inhibición de la síntesis proteica en las células mesangiales humanas, además dicho efecto se ha demostrado potenciado al incubar dichas celulas con IL 1 y TNF a [55]. La Stx produce también apoptosis de las celulas tubulares proximales humanas, este efecto también se ha visto potenciado por IL-1, LPS y TNF a [56]. Varias líneas celulares incluídos los macrófagos [57], monocitos [58,59], líneas celulares derivadas de los monocitos [58,59] y las células tubulares [60] al ser expuestas a dosis subletales de toxina resultan estimuladas para producir grandes cantidades de citoquinas, tales como TNF a, IL-1 e IL-6. Este proceso se acompaña de un incremento en la expresión de mRNA mediado por la translocación nuclear de los activadores nucleares: factor kappa B y activador de la proteina-1 [61]. Algunas de estas citoquinas, tal como la IL-8, estimula la degranulación de los PMNs y la liberación de enzimás oxidantes y proteolíticas como la elastasa [62]. En realidad, en los casos de SUH inducido por Stx, la presencia de leucocitosis y de un aumentado stress oxidativo, sumado a altos niveles de Il-8, TNF a y excreción de elastasa urinaria, todos convergen para indicar que los PMNs activados son importantes en la injuria microvascular [54]. Esta posibilidad es concordante con el hallazgo que muestra un incremento de la adhesión de los PMN a las células endoteliales humanas en presencia de Stx [63].
Estos estudios tomados en conjunto sugieren que el aumento en la regulación de la producción de citoquinas, activación de los PMN y el incremento en la actividad oxidativa, potencian los efectos citopáticos directos de la Stx, todo lo cual sirve para amplificar el daño vascular y alterar el fenotipo normal de tromborresistencia de las células endoteliales [54].
Existe evidencia experimental que demuestra la coincidencia en los sitios de expresión de la Gb3 con los sitios de daño tisular producidos por la Stx [10]. Luego de una provocación con Stx-1 purificada de E. Coli O157:H7, los conejos presentan alteraciones neurológicas y entéricas que se manifiestan con edema endotelial y oclusión de las pequeñas arterias y arteriolas, pero sin signos de compromiso renal [64]. En humanos, el receptor Gb3 se expresa en la membrana de las células epiteliales y endoteliales de la mucosa y submucosa gastrointestinal respectivamente y en las células endoteliales y tubulares renales, particularmente en la corteza renal [65]. Un estudio reciente demostró que la Stx injuria directamente las células del tubulo proximal y que este efecto aumenta ante la presencia de IL-1 y lipopolisacaridos [66]. Es por ello que se ha especulado que la distribución gastrointestinal y renal del receptor Gb3 puede conducir a la injuria tisular causando diarrea sanguinolenta e insuficiencia renal. Es de interés, un estudio reciente en mandriles, los cuales comparten con los humanos una idéntica distribución del receptor Gb3 gastrointestinal y renal [67,68] que demostró, que ante la injección de Stx se produce una injuria directa a las células endoteliales de la microcirculación gastrointestinal y renal y que este evento precede la trombosis microvascular, la trombocitopenia y la hemólisis [68]. En este modelo animal, los cambios estructurales que se asemejan a los hallazgos de necropsias de niños con SUH y compromiso neurologico, fueron también detectados en el sistema nervioso central a pesar de la baja expresión de receptores Gb3 en este órgano [68]. El aumento de la liberación local de mediadores inflamatorios también puede contribuir a la injuria tisular renal. Esta posibilidad esta sostenida por la observación que los cambios neurológicos pueden estar asociadas con aumentos en la concentración de IL-6 en el LCR [69,70]. A pesar de la expresión escasa de receptores Gb3 en el sistema nervioso central, los humanos adultos pueden desarrollar lesiones cerebrales secundarias a Stx producida por la infección de E. Coli [34,71], que podría ser explicada por el efecto facilitador en la liberacion local de mediadores inflamatorios de la Stx [67].
ENDOTOXINAS
Ante una infección por E. Coli, las endotoxinas bacterianas (lipopolisacaridos o LPS) y la Stx se sinergizan en el daño inicial a los organos blanco, incluído el riñón [72]. Los LPS suceptibilizan a las células endoteliales a la apoptosis cuando son expuestas a cantidades picomolares de Stx [48,73]. Además los LPS provenientes de E. Coli productoras de Stx activan a los PMN a liberar TNF a, IL-1, elastasa y radicales libres que son altamente tóxicos para el endotelio microvascular [62,74].
NEURAMINIDASAS BACTERIANAS
Klein y colaboradores [75] encontraron el antígeno de Thomsen-Friedenreich en hematíes y en los glomerulos de un niño de 1 año que murió de SUH secundario a neumonía neumocóccica y sepsis. Estudios posteriores demostraron la presencia de actividad de la neuraminidasa en filtrados de suero libres de microorganismos en tres niños con SUH asociado a infección por streptococo pneumoniae [76], pero no en filtrados de suero de grandes series de niños con infección por streptococo pneumoniae sin evidencia de SUH. Puesto que el antígeno de Thomsen-Friedenreich se encuentra normalmente cubierto por moléculas de ácido siálico, se ha especulado que la neuraminidasa derivada del streptococo pneumoniae, al remover el ácido siálico de las células, expone este antígeno oculto a los anticuerpos circulantes preformados IgM [75-77]. Luego de la unión de la IgM al antígeno de Thomsen-Friedenreich expuesto sobre las plaquetas y la superficie endotelial, se podría causar agregación plaquetaria y daño endotelial [75-77]. La unión de la IgM a los antígenos que se expresan en los hematíes circulantes puede explicar la reacción Coombs positiva que frequentemente se observa en pacientes con SUH inducido por neuraminidasa.
COMPLEJOS INMUNES
En pacientes con SUH/ PTT han sido demostrados tanto en plasma como en suero, anticuerpos dependientes de complemento que son citotóxicos para las células endoteliales, [78-81]. En biopsias renales han sido encontrados complemento y anticuerpos IgG e IgM [82]. Estos hallazgos tomados en conjunto, sugieren un rol patogénico de los complejos inmunes. Esta posibilidad es concordante con la demostración que las células endoteliales expuestas in vitro al suero de pacientes con SUH/PTT en presencia de complemento, desarrollan cambios estructurales con inclusiones citoplasmáticas y degeneraciones nucleares y citoplasmáticas que son sugestivas de apoptosis celular [78,81]. Por último el SUH/PTT es una complicación de ciertas enfermedades inmunes, en particular el Lupus Eritematoso Sistemico [83], existe además un creciente número de reportes en asociación con el síndrome antifosfolípido [84].
DROGAS
Drogas Antineoplásicas: Varios agentes quimioterapéuticos, incluidos la Mitomicina C, el Cisplatino, la Daunorubimicina, el Arabinosido Citosina, la Clorozotocina, la Neocarcinostatina y la Deoxycoformicina han sido implicados en un síndrome de microangiopatía trombótica llamado SUH asociado a quimioterapia [85].
Los pacientes que desarrollan esta condición se encuentran generalmente en buenas condiciones, y el cancer frecuentemente adenocarcinoma, es estable o en remisión. Estos pacientes difieren considerablemente de los enfermos graves que desarrollan una microangiopatía trombótica como complicación de una carcinomatosis avanzada. Sumado a las caracteristicas clásicas de la enfermedad, los pacientes desarrollan frecuentemente edema pulmonar no cardiogénico luego de transfuciones de sangre [86]. Un período de latencia de más de 3 meses luego de la última dósis de quimioterapia precede el desarrollo del sindrome [86]. No existe un consenso sobre el tratamiento óptimo para esta entidad. Fue usado frecuentemente el recambio plasmático, también en estudios no controlados ha sido reportada beneficiosa la inmunoabsorción plasmática con proteína A [87]. No obstante la mortalidad como complicación directa de esta entidad oscila entre el 44 y 88 % [86].
La Mitomicina C (MMC) fué el quimioterápico utilizado en 84 de 85 casos reportados en 1987 de un registro nacional destinado a investigar los casos de SUH asociado a quimioterapia [86]. El SUH asociado a MMC se considera que complica el 4 al 15% de las quimioterapias, siendo el riesgo proporcional a la dósis total acumulada recibida, considerandose rara su aparición con dósis menores a 30 mg/m2 de superficie corporal [86]. La MMC causa microangiopatía trombótica luego de la infusión directa dentro de riñones de rata [88]. Las células endoteliales metabolizan la MMC a un intermediario reactivo que forma puentes cruzados con el DNA y ciertas proteínas [89]. Las células endoteliales expuestas in vitro a concentraciones equivalentes a las terapéuticas de MMC in vivo sobreviven, pero luego muestran una incapacidad para dividirse y reducen su capacidad de producir prostaciclinas al ser estimuladas por trombina [89,90]. El metabolismo variable de la droga puede influenciar la suceptibilidad individual a desarrollar injuria endotelial. En la mayoría de los pacientes con SUH asociado a quimioterapia es posible encontrar complejos inmunes, que al ser testeados los anticuerpos, estos son específicos para antígenos de las células tumorales [87]. Debido a que estos inmunocomplejos presentan una capacidad incrementada para causar agregación plaquetaria in vitro, se ha sugerido que in vivo, pueden favorecer la agregación plaquetaria y la trombosis microvascular.
Cyclosporina A (CsA) y Tacrolimus: La CsA ha sido asociada con microangiopatía trombótica de novo en transplantes renales y no renales, como así también en pacientes con enfermedad de Behcets [91-93]. En pacientes con transplante renal, la microangiopatía trombótica es más frecuente en las primeras semanas, cuando la dósis de CsA es mayor, y debe ser diferenciada del rechazo humoral y celular. En receptores de transplante renal, la CsA incrementa la agregación plaquetaria y la producción de tromboxano A2, como así también, los niveles séricos de CsA se correlacionan con incrementos en los valores séricos de Trombomodulina y factor de Von Willebrand [92]. En sistemás de cultivo de celulas endoteliales de vena umbilical humana, la CsA ejerce un efecto sinérgico con la Dexametasona en reducir la producción de prostaciclina estimulada por la trombina en tanto que incrementan la liberación del inhibidor tipo 1 del activador del plasminógeno [94]. Los receptores de transplante renal y cardíaco tienen niveles reducidos de ácido araquidonico en la superficie de sus hematíes [95]. Esta anormalidad ha sido observada también en pacientes con SUH asociado a Stx y puede reflejar un reducción en la disponibilidad del sustrato para la síntesis de prostaciclina en los pacientes tratados con CsA. Diversos estudios han implicado a la CsA como un factor que modula negativamente la liberación de óxido nítrico de las células endoteliales y estimula la liberación de un potente vasoconstrictor, la endotelina [96]. Una combinación de toxicidad celular endotelial, efectos protrombóticos, antifibrinolíticos y vasoconstrictores pueden predisponer a algunos individuos a desarrollar microangiopatía trombótica bajo tratamiento con ciclosporina.
Desde el reporte inicial de Schmid en 1991 [97], más de 20 casos de SUH/PTT bien documentados han sido relacionados con el uso de Tacrolimus. La enfermedad ha sido reportada entre 1 al 4,7% de los pacientes tratados. El diagnóstico generalmente se hace en el primer año luego del transplante, aunque más tardiamente puede también ocurrir. El tratamiento con CsA y Tacrolimus constituyen un factor de riesgo independiente de muerte asociada a SUH/PTT en pacientes con transplante de medula osea [99].
Agentes antiplaquetarios: La Ticlopidina, un agente antiagregante usado para la claudicación intermitente, prevención del stroke y trombosis de stents cardiacos, ha sido asociada raramente con SUH/PTT (1 en 1600 pacientes tratados con Ticlopidina luego de la colocación de stent cardíaco) [100-104].
El Clopidrogel, un nuevo agente antiplaquetario con amplia aceptación clínica debido a un perfil más favorable que la Ticlopidina [105], ha sido también asociado con la enfermedad y 11 casos han sido reportados recientemente [106]. Diez de estos pacientes, desarrollaron PTT en las dos semanas posteriores al inicio de la droga. La Ticlopidina y el Clopidrogel son relacionados estructuralmente, y ambos actuan bloqueando el sitio de unión de una adenosina bifosfato en las plaquetas, lo cual inhibe la expresión del receptor para las glicoproteinas IIb y IIIa en su configuración de alta afinidad, que une el fibrinogeno y los multímeros largos del factor de von Willebrand. La razón por la cual estas dos drogas causan PTT no es completamente clara, pero resulta de interés que los pacientes con PTT asociada a Ticlopidina o Clopidrogel tienen una actividad deficitaria de la proteasa que cliva el factor de von Willebrand, similar a la observada en casos de PTT idiopática [106,107].
Quinina: La quinina es ampliamente utilizada en la prevención de los calambres nocturnos, pero esta presente también en bebidas tónicas amargas. Ocacionalmente puede causar anemia hemolítica [108], trombocitopenia [109], coagulación intravascular diseminada [110] y SUH [111]. El SUH ocurre típicamente en pacientes presensibilizados por la exposición previa a la quinina ante rápida reingestión del componente. El compromiso renal es severo con insuficiencia renal aguda secundaria a necrosis cortical o microangiopatía trombótica arteriolar [112]. Han sido involucrados en la patogénesis de la enfermedad anticuerpos quinina-dependientes contra hematíes [113], granulocitos [113], y glicoproteinas Ib/IX y IIb/IIIa en la superficie plaquetaria [114]. Anticuerpos droga-dependientes anti-células endoteliales pueden también contribuir a la injuria microvascular [115]. El pronóstico en general es bueno si los pacientes son tratados rápidamente con recambio plasmático [112].
CONSECUENCIAS DE LA INJURIA VASCULAR
PERDIDA DE LA TROMBORESISTENCIA FISIOLOGICA
Todas las propiedades del endotelio vascular normal estan virtualmente alteradas en el SUH/PTT. Las células endoteliales sintetizan muchas sustancias involucradas en la coagulación y fibrinólisis, incluyendo prostaciclinas, óxido nítrico, trombomodulina, inhibidor del activador tisular del plasminógeno y proteina S. Han sido reportadas alteraciones en los niveles de estas sutancias en el SUH/PTT. Particularmente, ha sido demostrada una capacidad reducida para formar PGI2 in vitro [116], y muy probablemente esto tambien ocurre in vivo, como ha sido documentado por la reducción en la excreción urinaria del producto de hidrólisis 6-ceto-PGF1a el cual refleja la síntesis renal de PGI2, como ha sido encontrado en niños con SUH en la etapa aguda de la enfermedad [117]. La relajación de las arterias renales de resistencia dependiente del endotelio, constituye una prueba indirecta de la síntesis alterada de óxido nítrico, que se muestra deteriorada en animales tratados con CsA [118]. Estos animales pueden desarrollar lesiones microvasculares que recuerdan a las del SUH, sumado a la evidencia existente que la síntesis de óxido nítrico esta reducida en el SUH [119]. El segundo mensagero del óxido nítrico, el GMPc, esta significativamente reducido en la orina de los niños con SUH agudo y se normaliza con la recuperación del cuadro. Si las anormalidades citadas reflejan simplemente la injuria a las celulas endoteliales o son de importancia fisiológica no esta aún determinado. La pérdida de prostaciclinas y óxido nítrico y el incremento en el factor de von Willebran podría resultar en una pérdida de la tromboresistencia fisiológica del endotelio normal y la consecuente agregación plaquetaria a los diversos lechos vasculares en todo el organismo, creando un círculo de vasoconstricción con depósito de fibrina y plaquetas y posterior trombosis. En este sentido es de interés notar que la Stx es un instrumento para promoveer la adhesión plaquetaria y trombosis en las células endoteliales en condiciones de alto shear stress [120]. Además, las células del endotelio microvascular son remarcablemente más suceptibles que el endotelio de los grandes vasos a la activación plaquetaria y trombosis inducida por la Stx, lo cual esta en relación con la alta expresión de los receptores para la Stx en la microcirculación [120].
ADHESION LEUCOCITARIA AL ENDOTELIO DAÑADO
Por evidencia clínica y experimental, ha sido documentado que la interacción entre leucocitos y células endoteliales dañadas es importante para el desarrollo de la injuria microvascular en los casos de SUH asociado a Stx [74]. Los neutrófilos de los niños en etapa aguda del SUH se adhieren a las células endoteliales in vitro más firmemente que los neutrófilos normales e inducen una injuria de las células endoteliales mediante la degradación de la fibronectina de las células endoteliales, posiblemente por la liberación de proteasas específicas de los neutrófilos [74]. Existe informacion disponible que la Stx in vitro, promueve una masiva adhesión y transmigración leucocitaria al endotelio mediante el aumento de la regulación de proteínas adhesivas y quimoquinas como IL-8 y MCP-1, a travéz de la activación de mecanismos transcripcionales que involucran el NF-kB [121]. Entre los mediadores inflamatorios que son liberados de los neutrófilos adheridos, los radicales libres de oxígeno han mostrado de ejercer un efecto citotóxico directo sobre el endotelio vascular. La producción excesiva del anión superóxido (O2-) por los neutrófilos de los pacientes con SUH esta a favor de colocar a los radicales de oxígeno como candidatos en la génesis del daño endotelial inducido por los neutrófilos.
CONSUMO DE COMPLEMENTO
Ante una agresión endotelial inicial de cualquier origen, la activación de plaquetas y leucocitos contribuye a promoveer la formación de la convertasa C3bBb, la cual a su vez lleva al clivaje del tercer componente del sistema de complemento (C3) a su forma activa C3b, disponible para reaccionar con cualquier superficie celular o nucleófilo de membrana [123]. A inicios de los 70, fueron descriptos bajos niveles de C3 en SUH asociado con diarrea [124]. También los persistentemente bajos niveles de complemento demostraron ser predictivos de mal pronóstico [124]. La hipocomplementemia se encuentra en diversas formas de SUH [125-128]. Los depósitos granulares de C3 en glomérulos y arteriolas de pacientes con SUH/PTT asociado a diarrea como asi también en formas del adulto, y la presencia de productos de degradación de C3 en el suero de estos pacientes, fueron interpretados como un reflejo del consumo del complemento en la microcirculación [125,129,130]. A diferencia de las formas de SUH asociado con Stx o las formas esporádicas en los cuales el nivel de complemento retorna a la normalidad en la remisión, en los casos recurrentes o familiares el C3 permanece remarcablemente reducido.
ANORMAL PROCESAMIENTO Y LIBERACION DEL FACTOR DE VON WILLEBRAND
En individuos normales el factor de von Willebrand se forma en grandes multímeros (ultra largos) debido a la polimerización de la subunidad nativa con un peso molecular aparente de 225 kDa [131] en las células endoteliales y megacariocitos, siendo luego almacenado como tal en los cuerpos de Weibel-Palade y en los gránulos plaquetarios. Los multímeros ultralargos, generalmente no alcanzan la circulación, ya que son rápidamente reducidos por clivaje en la posicion 842 Tyr -843- Met de la subunidad madura [132] a multímeros pequeños luego de su secreción. Una mayor contribución a la comprensión del procesamiento del factor de von Willebrand ha sido realizada por Furlan y colaboradores [131, y Tsa [133], quienes parcialmente purificaron y caracterizaron una metaloproteasa que cliva fisiológicamente los multímeros ultralargos del factor de von Willebrand. La proteasa de 300 kD, necesita de cationes bivalentes para su activación, se inhibe ante la presencia de agentes quelantes del calcio y se activa solo en condiciones de baja resistencia iónica o alto shear stress [134-136]. Existen estudios in vivo que evidencian que el clivaje proteolítico se produce luego de la secreción de los multímeros en plasma, encontrandose en circulación oligomeros heterogeneos de la subunidad nativa de 225 kD del factor de von Willebrand y fragmentos proteolíticos con una masa molecular de 189- 176- y 140 kDa [132,137,138]. En pacientes con SUH y PTT, a diferencia de sujetos sanos, se detectaron en plasma multímeros ultralargos, similares a los almacenados en las células endoteliales y plaquetas [139-141]. La presencia en estos pacientes de multímeros ultralargos circulantes, los cuales in vitro son capaces de inducir agregación plaquetaria más eficientemente que los multímeros normales [142], fue interpretado como una evidencia de su rol patogénico en la trombosis microvascular [143]. No obstante pruebas directas de ello no han sido jamás provistas. Por el contrario, toda la evidencia disponible es contraria a la posibilidad que estos multímeros ultralargos presentes en la circulacion puedan generar trombosis microvascular. Además los multímeros ultralargos del factor de von Willebrand han sido encontrados en fetos y neonatos, en tanto que desaparecen dentro de los primeros meses de vida, indicando un rol menos eficiente del clivaje fisiológico al nacimiento y que logra su completo desarrollo tardíamente [144]. Además, en pacientes con una rara variante de la enfermedad de von Willebrand llamada "Vicenza", estos multímeros son encontrados constantemente en la circulacion [145,146], sin embargo estos pacientes no experimentan jamás episodios trombóticos por el contrario, la enfermedad se manifiesta con una tendencia al sangrado [145,146].
En pacientes con SUH/PTT que se recuperan de un único episodio agudo, estos multímeros ultralargos fueron encontrados exclusivamente en la fase aguda de la enfermedad, no así en el período de remisión, lo que sugiere una masiva liberación desde los sitios de almacenaje de las celulas endoteliales injuriadas [131], que probablemente sobrepase transitoriamente la capacidad proteolítica del plasma [147]. En contraste a ello, en los casos con tendencia a la recurrencia se encuentran multímeros ultralargos circulantes tanto en la etapa aguda como asi también en las etapas de remisión de la enfermedad lo cual fué interpretado inicialmente como un estado de perturbación endotelial persistente [139]. Esta interpretación ha sido recientemente cuestionada al demostrarse en casos de PTT recurrentes con multímeros ultralargos circulantes, una actividad reducida o casi completamente ausente de la proteasa que cliva los multímeros del factor de von Willebrand hacia las formas moleculares pequeñas [148,149]. En dos grandes estudios de pacientes con diferentes formas de PTT se encontró una deficiencia en la actividad de esta proteasa [133,150]. En las formas familiares de PTT, esta deficiencia probablemente se hereda en manera autosómica recesiva [151]. En concordancia con esta posibilidad, una deficiencia completa en la actividad de la proteasa que cliva el factor de von Willebrand, se encontró en dos hermanos con PTT crónica recurrente, en tanto que sus parientes presentaban la mitad de la actividad de la proteasa [148]. Es de interés que en ambos pacientes con deficiencia constitucional de la proteasa, se logró la remisión de la enfermedad con terapia a base de plasma y ello fué concordante con una completa recuperación de la actividad de la proteasa [151]. Ambos pacientes lograron una remisión duradera aunque la actividad de la proteasa disminuyó a menos del 20% en los 20 días sucesivos a la finalización de la terapia [151].
En casos no familiares la deficiencia de la proteasa parece relacionarse a la presencia de anticuerpos específicos que surgen de manera transitoria y tienden a desaparecer durante la remisión [150]. En un paciente con PTT recurrente a quién se le demostro la presencia de un inhibidor adquirido de la proteasa [149], la esplenectomía realizada un año despues del primer episodio de PTT produjo una desaparición completa de los anticuerpos y una normalizacion en la actividad de la proteasa, número de plaquetas y nivel de hemoglobina [149].
A diferencia de lo observado en PTT, no pudo ser demostrada dicha anormalidad en pacientes con formas familiares o esporadicas de SUH [150], lo cual sugeriría que la presencia o ausencia de actividad de la proteasa sería suficiente para clasificar a los pacientes como poseedores de SUH o PTT [133,143]. No obstante, nueva informacion indica que una baja o nula actividad de la proteasa no es exclusiva de la PTT y que puede encontrarse en en un gran numero de enfermedades asociadas con tendencia a la trombosis tales como: estados inflamatorios, cirrosis, cirugía mayor (Manucci y colaboradores, comunicacion personal Julio 31, 2000) y cancer diseminado [8,152]. Furlan y colaboradores han reportado recientemente dos pacientes con SUH asociado a diarrea los cuales claramente presentaban una deficiencia en la actividad de la proteasa (Furlan y col, Thrombosis and Hemostasis, in press). Otro niño a quién se le diagnostico SUH/PTT a pesar de la presencia de fallo renal sin compromiso neurológico, presentaba nula actividad de la proteasa [153]. Nuestro grupo ha obtenido similares resultados en dos casos de SUH recurrente y nula actividad de la proteasa de von Willebrand (resultados no publicados). Estos datos indican que la diferenciación entre SUH y PTT es más complicada que lo publicado en New England Journal of Medicine [133,150] y su editorial [143].
En tanto que los multímeros ultralargos del factor de von Willebrand se encuentran siempre en pacientes con formas recurrentes de SUH/PTT [124,154], un gran numero de estudios no han sido capaces de encontrar estos multímeros en pacientes con episodios únicos [155,156], o en casos familiares [154], indicando que ellos no pueden ser el único factor responsable de la trombosis microvascular. Un hallazgo constante en la fase aguda de las diferentes formas de SUH/PTT es la presencia de multímeros de bajo peso molecular junto con una disminución de los de alto peso molecular, lo cual refleja un aumento en la actividad proteolítica de fragmentación de la molécula [149,154,155,157]. La fragmentación excesiva del factor de von Willebrand en la fase aguda de la enfermedad es concordante con el hallazgo de una reducción en la cantidad de la subunidad nativa de 225 kD del factor de von Willebrand, que solo ocurre en la fase aguda de la enfermedad, acompañada de un incremento relativo de los fragmentos que solo pueden provenir del clivaje de la subunidad nativa [158]. La subunidad nativa de 225 kD esta disminuída en su cantidad relativa en inmunopurificados del factor de von Willebrand y tambien reducida en el plasma de pacientes con formas familiares o recurrentes, lo cual puede tomarse como evidencia adicional de la fragmentación incrementada del factor de von Willebrand.
EL INCREMENTO DEL "SHEAR STRESS" VASCULAR COMO UN DETERMINANTE DE LA ANORMAL FRAGMENTACION DEL FACTOR DE VON WILLEBRAND
La suceptibilidad a la fragmentación del factor de von Willebrand incrementa en respuesta al aumento del "shear stress" [134], que induce un desplegamiento de la proteína y hace más accesibles los sitios proteolíticos de clivaje a la proteasa plasmática específica. Se especula por lo tanto, que el aumento del "shear stress" en sitios estenosados de la microcirculacion dañada, se produzca una fragmentación anormal del factor de von Willebrand durante la fase aguda del SUH/PTT. La evidencia que el factor de von Willebrand fragmentado presenta una mayor capacidad de unión a los receptores de las plaquetas activadas [159] sugeriría que, el shear stress al inducir fragmentación del factor de von Willebrand, puede contribuir a mantener e incluso ampliar la trombosis microvascular. Esta observación se sostiene por el dato que en formas severas de SUH resistentes a la terapia con plasma, la remoción de los riñones que constituyen el mayor sitio de oclusión del lecho vascular y consecuente aumento del shear stress, se ha asociado con remisión del cuadro clinico y hematológico [155].
PREDISPOSICION GENETICA
ANORMALIDADES CONGENITAS DEL SISTEMA DE COMPLEMENTO
En los últimos 20 años, cerca de 140 casos familiares de SUH y PTT han sido descriptos en 70 familias con predominancia de características típicas de SUH en dos tercios de los pacientes [160]. Han sido reconocidos tanto modos de herencia dominante como recesivo [160-165]. En una minoría de casos han sido descriptos eventos precipitantes como embarazo, enfermedades virales o sepsis [166]. El hecho de que algunos de estos casos responden, al menos transitoriamente, a la infusión o recambio plasmatico sugiere que el defecto genético asociado con el SUH/PTT familiar, fuese la causa de una o más anormalidades en los componentes del plasma que resultan esenciales para la integridad de la microcirculación y/o para los mecanismos de defensa del endotelio ante diversos agentes injuriosos. Desde 1974, tanto en manera esporádica [124,125,167,168] como familiar [126,169-171], han sido reportados en casos de SUH, niveles séricos reducidos del tercer componente del sistema de complemento (C3). El hallazgo que más del 50% de los enfermos con SUH familiar, en comparación con solo el 10 a 20% en las formas no familiares experimentan repetidas recurrencias, es consistente con el hecho que la enfermedad es una anomalía congénita hereditaria [172]. Esta anomalía genética, involucra probablemente al sistema de complemento, como lo sugieren los bajos niveles de C3 los cuales resultaron en una gran serie de pacientes extremadamente bajos en comparación con los controles [171]. Los niveles reducidos de C3 encontrados en los casos reportados y sus familiares, no así en los controles y sus familiares también podría indicar que el defecto se agrupa en las familias. El hecho que bajas concentraciones de C3 esten fuertemente asociadas con la enfermedad, sugieren aún más convincentemente una estrecha asociación (posiblemente causal) entre los bajos niveles de C3 y las manifestaciones de la enfermedad [171]. Por otro lado, los bajos niveles de C3 de las series precedentes no dependen del consumo de complemento en el contexto de un proceso microangiopático subyacente, ya que ningún paciente al momento del estudio presentaba signos de enfermedad aguda y solamente dos presentaban niveles de LDH moderadamente aumentados [171].
Al momento, es bién conocido que los niveles reducidos de C3 acompañan la fase aguda del SUH asociado a diarrea como también al idiopático [124,125,167,168], y esto probablemente refleja un consumo del mismo en la microcirculación. En concordancia, se pueden observar depósitos granulares de C3 en glomérulos y arteriolas en pacientes con SUH [2,129,130,168], como así también se encuentra evidencia de fragmentación de C3 en el suero de pacientes con SUH [124,125,168], lo cual también documenta la activación del sistema del complemento durante la etapa aguda de la enfermedad. La liberación aumentada de productos de clivaje del complemeto (incluidos C3a y C5a) secundarios a una activación descontrolada del sistema de complemento, pueden contribuír al proceso microangiopático al estimular la activación de los neutrófilos [172], la adhesión de los fagocitos al endotelio vascular o la agregación plaquetaria y además por injuriar directamente al endotelio a travéz de la producción del complejo de ataque de membrana C5b-9 [123].
Dos vías del complemento pueden generar enzimas que activan el C3: la clásica conversión generada por la reacción sequencial de C1,C4 y C2 y la vía alterna [173]. La activación de la vía clásica o alterna del complemento, es iniciada posiblemente por complejos inmune circulantes [174], y por hematíes dañados [175] como ha sido bien documentado en episodios agudos de SUH [125,167], y se atenua con la remisión de la enfermedad. Por el contrario, en los casos de SUH/PTT familiar los niveles de C3 se presentan consistente y remarcablemente reducidos comparados con los controles, aún durante la remisión de la enfermedad [171]. Los niveles bajos de C3 fueron también encontrados en sus familiares, los que nunca han sufrido SUH o PTT en el pasado y no tienen signos al presente [171]. Además, tanto en los pacientes como en los familiares, los valores reducidos de C3 no presentan cambios paralelos con los cambios en el nivel de C4. Estos datos definitivamente excluyen la posibilidad que la activación de la vía clásica del complemento sea la responsable de la hipocomplementemia observada en estas series [171]. Se ha sugerido un defecto hereditario en la síntesis de C3 como explicación a la disminución de C3 en el suero [171], pero en la actualidad existen datos mucho más convincentes que los bajos niveles de C3 en el SUH derivan tanto de una falta [128,170], como de una función alterada [176] del factor H, esta es una proteína regulatoria que inhibe la activación del sistema del complemento a travéz de la vía alterna [177].
DEFICIENCIA HEREDITARIA DEL FACTOR H
Fueron encontrados en un paciente con SUH y en su hermano sano niveles de C3 reducidos persistentemente, con valores muy bajos de factor H [128]. Se observó además que los primos tenian la mitad del valor normal de factor H, lo que convincentemente indicaba que el defecto era hereditario. En otra familia fueron también reportados hallazgos similares [170]. La asociación entre la deficiencia hereditaria del factor H y los niveles reducidos de C3 fue investigado en una gran serie de pacientes con historia familiar de SUH/PTT [171]. El análisis mediante inmunodifusión radial y Western-blot de dos individuos afectados de una misma familia identificó valores circulantes de factor H extremadamente bajos en tanto que se mostraron moderadamente bajos en dos individuos sanos de la misma familia. En esos pacientes la actividad del cofactor del factor H medida como la capacidad de degradar C3b se mostró también reducida. En otras familias, la concentración del factor H resultó normal [171], no obstante los valores séricos normales no necesariamente excluyen una anormalidad bioquímica subyacente en el factor H circulante. En este sentido, en otra familia con dos miembros afectados y el padre sano, estos presentaban concentraciones de factor H normal por inmunodifusión radial, en tanto que el Western blot mostró bandas de alto peso molecular que no fueron encontradas en ningún control [171]. Las bandas representan formas diméricas del factor H. No obstante ello, no se encontraron variaciones en los niveles séricos de las proteinas FHL-1 y FHR [177]. En otras series de pacientes con SUH fueron encontrados iguales resultados [178].
El factor H tiene varias actividades biológicas: previene la formación del complejo C3bBb y acelera la disociación de Bb de la C3 convertasa; actúa como un cofactor para el factor I, el cual degrada C3b [177].
La exposición intercurrente de agentes potencialmente tóxicos para el endotelio vascular tales como ciertos virus o bacterias, toxinas, inmunocomplejos y drogas citotóxicas [2], pueden iniciar una trombosis intravascular local la cual promueve la formación de C3bBb y el depósito de complemento dentro de los vasos capilares [175,179,180]. En condiciones normales, el factor H al modular la actividad de C3bBb [177,181,182] puede limitar efectivamente el depósito de complemento y la posterior extensión del proceso. Por el contrario, cuando la biodisponibilitad y/o la actividad del factor H se encuentra congénitamente alterada, la formación de C3bBb y el depósito de complemento puede tornarse incontrolado con la posterior extensión del proceso microangiopático hacia la manifestación completa de la enfermedad.
MUTACIONES GENETICAS RESPONSABLES DE ANORMALIDADES Y/O DEFICIENCIAS DEL FACTOR H
La asociación encontrada en familias entre anormalidades del factor H y bajos niveles de C3 en el contexto de SUH/PTT familiar, pueden depender de un defecto genético del factor H. Un reporte de 3 grandes familias con SUH, documentó que una área en el cromosoma 1q, donde fue mapeado el factor H, se segrega con el SUH. Todos los integrantes de estas tres familias tenían valores séricos normales de factror H, no obstante a todos los individuos afectados y los portadores obligados dentro de la misma familia se les encontró por análisis de mutaciones, un punto de mutación heterocigoto en el factor H [176]. Esta mutación, probablemente altere la estructura y consecuentemente la función de la proteina del factor H sin modificar los niveles circulantes. En otra gran serie de pacientes, fueron encontradas otras cuatro nuevas mutaciones heterocigotas del factor H [183]. Fue también descripta la transmición de forma recesiva en una familia con HUS y valores muy reducidos del factor H [184]. No obstante, dos grupos independientes proveyeron subsecuente información de que la aparente mutación fue un artefacto debido a coamplificación de un gen relacionado al factor H [183,185].
La evidencia que solo el 2 al 7 % de los pacientes expuestos a la Stx de la E. Coli progresan a un SUH evidente, sugiere que una predisposición genética pueda jugar un rol en las formas típicas asociadas con diarrea. Los polimorfismos en el promotor y en las regiones que codifican el gen del factor H han sido descriptas recientemente [186]. Se podría especular que algunos de estos polimorfismos confieren una predisposición genética al SUH inducido por Stx.
Aunque es también claro que en los casos familiares de SUH con un defecto congénito relacionado, la causa del síndrome es probablemente multicausal y los defectos hereditarios del complemento pueden solo representar una predisposición la cual incrementa el riesgo para desarrollar la enfermedad en combinación a otros factores medioambientales intercurrentes o factores adquiridos. Asi por ejemplo, en una familia con hipocomplementemia hereditaria, solo uno de los seis miembros con bajos niveles de C3 desarrolló SUH, aparentemente luego de una enfemedad gripal [171]. Es posible también que los defectos genéticos en otras proteinas reguladoras del sistema de complemento (DAF, CR1, CR2, C4bp) puedan tener un rol en determinar niveles bajos de C3 en casos familiares de SUH y PTT. Se podría sostener esta hipótesis puesto que el mapa genético de estas proteínas, se encuentra en la misma región del cromosoma 1q del factor H [187].
CARACTERISTICAS CLINICAS DE LAS DIFERENTES FORMAS DE MICROANGIOPATIA TROMBOTICA
SUH DE LA NIÑEZ
Esta forma también llamada asociada a diarrea (D+), es principalmente debida a la infección por E. Coli O157:H7 y menos frecuentemente a la O111:no móbil, O26:HII, O103:H2 [5], se caracteriza por un pródromo de diarrea seguido por fallo renal agudo. La incidencia global se estima en 2.1 casos cada 100.000 personas/año con un pico de incidencia en niños pequeños menores de 5 años (6,1/100.000/año) y el menor índice en adultos entre 50 y 59 años (0,5/100.000/ año) [5].
La infección por E. Coli O157 es más común en los meses cálidos del verano. La media de tiempo entre la exposición a la Stx de la E. Coli y la enfermedad es de 3 días (rango de 1 a 8 días) [25]. La enfermedad típicamente comienza con calambres abdominales y diarrea no sanguinolenta. La diarrea puede volverse sanguinolenta en el 70% de los casos generalmente dentro de 1 a 2 días [32,188]. En el 30 al 60 % de los casos se presentan vómitos, con fiebre asociada en el 30 % de los enfermos. El recuento de glóbulos blancos es usualmente elevado y el enema baritado del intestino sugiere la presencia de edema y hemorragia submucosa, especialmente en la región del cólon ascendente y transverso. Las ulceraciones o pseudomembranas son también comunes [36]. La infección por E. Coli O157 se complica con SUH en el 3-7 % de los casos esporádicos [188,189], y en más del 20 % de las formas epidémicas [34,190]. El diagnóstico de SUH se realiza generalmente 6 días despues del comienzo de la diarrea [36]. Luego de la aparición del SUH relacionado a E. Coli, la Stx puede ser eliminada en heces por varias semanas luego de la resolución de los síntomas, particularmente en niños pequeños (menores de 5 años) que en un tercio de los casos pueden portar el microorganismo por más de 20 días [191]. Constituyen factores de riesgo para el desarrollo de SUH luego de la infeccion por E. Coli productora de Stx el uso de agentes antidiarreicos y antibióticos, la diarrea sanguinolenta, la presencia de fiebre, vómitos y leucocitosis, las edades extremas (en particular niños menores de 5 años) como asi también el sexo femenino [25].
El 50 % de los pacientes que desarrollan SUH requieren tratamiento dialítico, el 75% necesitan de transfuciones de glóbulos rojos y el 25 % presentan manifestaciones neurológicas tales como accidente cerebrovascular, convulsiones y coma [25]. El SUH relacionado a la Stx es considerado erroneamente como una enfermedad benigna. En realidad el 3-5 % de los niños mueren en la fase aguda de la enfermedad y un porcentaje similar desarrolla insuficiencia renal crónica terminal [192]. Además las secuelas crónicas también son comunes. En una serie de 88 niños de Fritzpatrick y colaboradores ]193], se reportó en un 39 % de los casos alteraciones de la función renal a largo plazo, encontrándose un filtrado glomerular inferior a 80 ml/min/1,73 m2 en el 18% de los pacientes y microalbuminuria persistente en el 31 %. En varias series la incidencia de insuficiencia renal crónica terminal varia entre el 3 y 18 % [25,194,195]. Algunos pacientes presentan una aparente funcion renal normal luego del episodio agudo, pero al ser evaluados con cargas proteicas evidencian una reserva funcional renal reducida [10]. La duración de la anuria es otro importante predictor de disfunción renal residual, solo 4 de 53 niños (7,5 %) con una anuria inferior a 10 días presentaron un filtrado glomerular inferior a 80 ml/min/1,73 m2 comparados con 15 de 35 (42,8%) en quienes la anuria supero los 16 días [193]. La extensión de la injuria estructural aguda y la pérdida de unidades funcionantes puede resultar en secuelas a largo plazo de la enfermedad. En un seguimiento a 15 años, Gagnadoux y colaboradores [196], encontraron secuelas renales en el 83 % de los niños con segmentos de necrosis cortical y un tercio de ellos tenía insuficiencia renal crónica terminal, en tanto que ninguno la presentaba de aquellos con microangiopatía glomerular pura. Independientemente del daño renal, a largo plazo el 10 al 42 % de los niños tienen algun grado de secuelas renales (tales como proteinuria y/o moderada hipertensión arterial o filtrado glomerular ligeramente reducido) [193,196,200], el 10 al 22% presentan fallo renal crónico [197,200] y el 2 al 9% insuficiencia renal crónica terminal [193,196-198].
Otras secuelas crónicas que pueden encontrarse son: colelitiasis, estenosis colónica, pancreatitis crónica, intolerancia a la glucosa y déficit cognitivo.
El diagnóstico se basa en la detección de la Stx de la E. Coli en heces. La recuperación del microorganismo de las heces se reduce del 90 % en los primeros 6 días de la enfermedad al 33% en heces recolectadas más tardíamente [188], lo cual enfatiza la importancia del screening precoz. Puesto que la E. Coli O157:H7 no fermenta el sorbitol, los cultivos que contienen sorbitol (SMAC) permiten un simple, poco costoso y confiable screening de la infección. Las colonias sospechosas deben ser testeadas para el antigeno O157 con los antisueros disponibles en el comercio o con aglutinación en latex. Los test que identifican la Stx o los genes que codifican sus antigenos pueden ser útiles para la detección de las cepas fermentadoras del sorbitol [25].
SUH ASOCIADO A NEURAMINIDASA
Esta es una enfermedad rara pero potencialmente fatal que puede complicar cuadros de neumonía, o menos frecuentemente meningitis causada por streptococo pneumoniae [75-77]. El cuadro clínico es severo, con distress respiratorio, anuria, compromiso neurológico y coma. Típicamente coexisten las caracteristicas de la microangiopatía tales como esquistocitosis en sangre periférica y las de anemia hemolítica autoinmune (test de Coombs +). La evolución depende de la eficacia del tratamiento de la infección subyacente.
SUH IDIOPATICO O ATIPICO
Se trata de un subgrupo de SUH de causa desconocida, sin relación con las estaciones del año que difiere de el SUH asociado a Stx en sus características clínicas, epidemiológicas, de laboratorio y pronósticas. Tiene generalmente un comienzo insidioso, sin antecedentes de diarrea y puede ser precedido por síndrome nefrótico [115]. Es una enfermedad ocacionalmente familiar, tiene una tendencia a la recaídas y un mal pronóstico al compararse con el SUH asociado a Stx [201]. Las infecciones del tracto respiratorio superior pueden desencadenar la enfermedad en cerca del 30 % de los casos [201]. El cuadro clínico se asemeja a la PTT: un tercio de los pacientes tiene compromiso del sistema nervioso central al inicio de la enfermedad con convulsiones y alteraciones de la conciencia que persisten a pesar de la corrección de la hipertensión y las complicaciones metabólicas de la insuficiencia renal. El pronostico es grave, en 63 pacientes reportados en 3 grandes series, 21 murieron (7 durante la fase aguda), 19 requirieron terapia sustitutiva de la función renal y 22 (dos incluso luego de transplante renal), tuvieron al menos un episodio de recurrencia, solo 20 pacientes se recuperaron completamente [201-203].
SUH/PTT DEL ADULTO
SUH ASOCIADO A SEROTOXINA
Han sido reportados en gente anciana epidemias de SUH/PTT inducido por E.Coli O157 en hogares de ancianos, como asi también casos esporádicos [34,71]. La insuficiencia renal es generalmente severa y las complicaciones neurológicas y cardiovasculares pueden ocurrir aún antes del comienzo de la oligoanuria. La mortalidad sin tratamiento es cercana al 90 % [34,71].
SUH AGUDO IDIOPATICO
Las características clínicas que definen el síndrome son: trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática, anormalidades neurológicas, renales y fiebre. Los síntomas neurológicos generalmente dominan el cuadro clínico y pueden ser fugaces y fluctuantes, probablemente relacionados a la formación continua de trombos y su disperción en la microcirculación cerebral. No obstante ello, desaparecen dentro de las 48 horas de iniciada la terapia [8]. A inicios de los 60 la llamada PTT aguda era casi invariablemente fatal, pero actualmente gracias al diagnóstico precóz, la disponibilidad de cuidados intensivos y la terapia con plasma, la sobrevida puede alcanzar el 90 % [6,7,204]. En la actualidad, al disponer de una terapia eficáz, se prioriza el diagnóstico precóz lo que ha obligado a reducir los estrictos criterios diagnósticos, de los clásicos cinco a los actuales dos [8]. Los adultos que tienen criterios bien definidos de PTT pero con un fallo renal agudo como característica predominante, con o sin presencia de la diarrea como pródromo, han sido clasificados como poseedores de SUH del adulto, y algunos autores la consideran como una enfermedad diferente. No obstante, en un estudio prospectivo en el cual los pacientes fueron categorizados sobre la base del fallo renal, no se encontraron diferencias en la severidad de la trombocitopenia, anemia y frecuencia de signos neurológicos [6,7]. La respuesta al tratamiento con recambio plasmático y la sobrevida fueron también comparables en los pacientes con o sin fallo renal [6,7].
FORMAS DE SUH RECURRENTES Y FRECUENTEMENTE RECURRENTES
Las formas recurrentes de SUH/PTT son reportadas en forma creciente (del 7,5% en los series iniciales [205] a más del 37 % en series recientes [206,207]), probablemente debido al mayor número de pacientes que logran recuperarse en la actualidad de un ataque agudo. Los episodios de recurrencia se separan por un período de 4 semanas o más de aparente resolución y deben distinguirse las formas recurrentes de aquellas agudas, que son verdaderas recaídas del mismo episodio inicial, en el que usualmente el tratamiento ha sido suspendido demasiado precozmente [8]. Es de notar también que las recaídas pueden ocurrir aún luego de lardos períodos libres de síntomas de meses o años, incluso algunas veces es posible que las remisiones sean espontáneas [207].
Una variante extremadamente rara del SUH recurrente, tambien llamada "recurrente crónico" o "recurrente frecuente" se caracteriza por episodios frecuentes de recurrencia, recurriendo luego de períodos libres de síntomas de duracion predecible (en la mayoría de los casos de cerca un mes) [208,209]. En ellos la remisión definitiva es poco común y el pronóstico a largo plazo es malo.
SUH/PTT FAMILIAR
Esta forma tiene un patrón heterogeneo de herencia y se presenta como SUH o como PTT en varios miembros de una misma familia. Es menos frecuente que se presente como SUH en algunos y como PTT en otros integrantes de la misma familia. Hay casos tambien en los cuales en un mismo individuo, la enfermedad tiene presentaciones diferentes, con algunos episodios que se asemejan a SUH y otros a PTT [171]. La disminución de la biodisponibilidad del factor H y las anormalidades en el manejo del factor de von Willebrand pueden tener un rol patogénico muy importante en las formas familiares. En el caso que se planeen embarazos es muy importante el consejo genético. Desafortunadamente no existen marcadores disponibles para identificar el estado heterocigoto o el diagnostico prenatal mediante amniocentesis o biopsia de las vellocidades coriónicas. El pronóstico es generalmente malo, la insuficiencia renal crónica o la muerte son reportadas en el 50 al 100 % de los casos [160].
HALLAZGOS DEL LABORATORIO
Los elementos claves del laboratorio del SUH/PTT, son la presencia de anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia. La trombocitopenia por lo general es severa, con recuentos de plaquetas inferiores a 60.000/mm3 en la mayoría de los casos. El tiempo de sobrevida plaquetaria se encuentra reducido, reflejando el aumento de la disrupción plaquetaria en la circulación. Pueden veerse plaquetas gigantes en los extendidos de sangre periférica, se trata este de un hallazgo constante ante cuadros de activación secundaria de la trombopoyesis [210].
La anemia es generalmente severa, los niveles de hemoglobina en el 99% de los casos son inferiores a 10 mg/dl y menor a 6,5 mg/dl en el 49 % de los casos [166]. Los niveles de LDH estan incrementados, muy frecuentremente los valores son muy altos, reflejando no solo hemólisis sino además isquemia tisular difusa [211]. La hiperbilirubinemia (principalmente no conjugada), reticulocitosis, hemoglobina libre circulante y niveles bajos o indetectables de haptoglobina todos son indicadores específicos de la acelerada disrupción y producción de hematíes. La detección de fragmentos de hematíes (esquistocitos) juntos a un test de Coombs negativo (con la excepción del SUH asociado a neumonía por streptococo pneumoniae) [75,77] son necesarios para confirmar la naturaleza microangiopática de la hemólisis.
La anemia hemolítica es probablemente la consecuencia de la fragmentación mecanica de los hematíes durante su pasaje a travéz de las arteriolas o capilares estenosados. Este proceso puede estar favorecido por la liberación de radicales libres de los neutrófilos que median la peroxidación lipídica de la membrana de los hematíes [212]. Como consecuencia de ello, las membranas se vuelven más rígidas y suceptibles al daño inducido por el shear stress cuando ellos pasan a travez de la microcirculación estenosada. Pueden estar involucrados mecanismos adicionales, los receptores de las GP Ib y GP IIb-IIIa (que pueden unirse a multímeros ultralargos del factor de von Willebrand proveniente de las celulas endoteliales) y a los receptores de la trombospondina pueden estar presente en las superficies de las membranas celulares de los hematíes jóvenes [213]. Las GPIb-IIIa como así también el receptor de la vitronectina están presentes en las membranas de las células endoteliales [213,214]. Esto llevó a Moake y colaboradores [147], a sugerir que durante la fase aguda del SUH/PTT los reticulocitos y los hematíes jóvenes se adhieren a las células endoteliales microvasculares a travéz de los puentes moleculares de los multímeros ultralargos del factor de von Willebrand y trombospondina [213,214]. Los hematíes adheridos pueden luego pueden ser disrupcionados por el anormalmente alto shear stress de la microcirculación estenosada secundaria a las células endoteliales hinchadas.
HALLAZGOS PATOLOGICOS
La lesión histológica específica del SUH/PTT consiste en un engrosamiento de la pared vascular (capilares y arteriolas) con edema y desprendimiento de las células endoteliales de la membrana basal y acumulación de un material algodonoso en el subendotelio. Estos cambios son virtualmente idénticos e indistinguibles a los observados en las lesiones microvasculares de la esclerodermia e hipertensión maligna [2]. En el SUH, los microtrombos estan confinados casi exclusivamente al riñón es por ello que el fallo renal es la característica predominante. En la PTT, el cerebro es el órgano involucrado principalmente y aparentemente los microtrombos se forman y dispersan repetidamente, produciendo síntomas neurológicos intermitentes. Los pacientes pediátricos, principalmente los niños menores de 2 años, con SUH asociado a Stx, es predominante el patrón de injuria glomerular. Los infiltrados leucocitarios y los trombos son frecuentemente observados en la fase temprana de la enfermedad y usualmente se resuelven en 2 o 3 semanas [212]. Tardíamente en las biopsias renales, se encuentran glomerulos rígidos , células endoteliales edematizadas y cierto grado de necrosis. La necrosis cortical dispersa puede veerse en los casos más severos en tanto que las semilunas son infrecuentes. En las formas idiopáticas, familiares o en niños mayores, puede observarse un compromiso arteriolar predominante, con proliferación e hiperplasia intimal, isquemia y colapso glomerular secundario.
En los casos con predominio del compromiso glomerular el pronóstico es bueno, pero en casos con más severo daño vascular o con necrosis cortical aguda, la secuela del episodio agudo de SUH es la esclerosis segmentaria y focal que se ve en niños con hipertensión arterial tardía, proteinuria y deterioro progresivo de la función renal [216].
En adultos es raro el compromiso glomerular puro. En tanto que la afección vascular es el hallazgo predominante, asociado con hipertensión arterial severa, frecuente compromiso neurológico con secuelas y alta mortalidad [217]. Por ejemplo, en 20 pacientes consecutivos, fueron reportados solo 2 casos de compromiso glomerular puro que se recuperaron completamente [218]. Ninguno de los restantes 18 se recuperaron: 10 murieron, 4 progresaron a insuficiencia renal crónica terminal y 4 permanecieron con deterioro de la función renal e hipertensión arterial crónica. Estos datos son concordantes con hallazgos recientes que muestran que el severo engrosamiento intimal de las pequeñas arterias, sumado a la necrosis fibrinoide y a la expansión de la zona lúcida del subendotelio glomerular, constituyen predictores independientes de mala sobrevida renal [219].
GUIAS DE TRATAMIENTO ACORDES A LAS MANIFESTACIONES
DE LA ENFERMEDAD
La indicación y el tratamiento específico destinados a prevenir o limitar la cascada de eventos que terminan en la trombosis intravascular e injuria tisular difieren sustancialmente en los niños con SUH de los adultos con SUH/PTT. Los niños con SUH asociados a la Stx de la E.Coli generalmente se recuperan espontaneamente y no requieren terapia con plasma [220]. Por el contrario, existe un consenso general en los casos de SUH/PTT del adulto, que el recambio o la infusión de plasma deben ser siempre intentados para minimizar el riesgo de muerte o secuelas a largo plazo [8]. La evolución de las formas secundarias, depende principalmente del pronóstico de la condición subyacente [221].
La terapia específica debe ser comenzada tan pronto como el diagnóstico sea establecido con la intención de controlar rápidamente la enfermedad y minimizar el riesgo de secuelas. El recuento de plaquetas y el nivel serico de LDH son los marcadores más sensibles para monitorear la respuesta a la terapia con plasma. El tratamiento debe continuarse hasta la completa remisión de la enfermedad [8,222]. No obstante, no existen parámetros clínicos que puedan predecir de modo preciso la duración del tratamiento. La decisión de suspender o continuar la terapia es empírica. La rápida exacerbación de la actividad de la enfermedad es común luego de la discontinuación del tratamiento, siendo reportada entre el 29 al 82 % de los casos [6,204,223-225], y se manifiesta principalmente por una reducción en el recuento de plaquetas, requiriendo reasunción de la terapia diaria con plasma. Al momento, la discontinuación de la terapia plasmática es la única forma para conocer si la duración del tratamiento ha sido adecuada, esto produce que muchos ciclos de suspención y reasunción del tratamiento sean necesarios para determinar la duración necesaria de la misma. La progresiva reducción en la frecuencia del tratamiento con plasma, de acuerdo con el curso del recuento plaquetario y otros marcadores de actividad de la enfermedad es la conducta práctica adoptada en la mayoría de los casos.
SUH DE LA NIÑEZ
SUH ASOCIADO A LA SEROTOXINA
La mortalidad de esta entidad se ha reducido significativamente en los últimos 40 años de un 40-50% a la actual 3-5 % probablemente como resultado de un mejor manejo de las medidas de soporte, control de la anemia, insuficiencia renal, hipertensión arterial y disbalance del agua y electrolitos [5]. No obstante, no existe ninguna terapia que se haya mostrado eficáz para prevenir o limitar el proceso microangiopático y consecuentemente afectar el curso de la enfermedad. Los agentes antidiarreicos pueden incrementar el riesgo de megacólon tóxico [226]. El uso de antibióticos para tratar la infección por E. Coli O157:H7 han mostrado incrementar el riesgo de SUH 17 veces [227]. La injuria a la membrana bacteriana inducida por el antibiótico podría favorecer la liberación de grandes cantidades de toxina preformada. Sumado a que la terapia antibiótica podría dar a la E. Coli O157:H7 una ventaja selectiva si estos organismos no son eliminados tan rápidamente del intestino como lo es la flora intestinal normal [228,229]. Además, ciertos antibióticos, en particular las quinolonas, trimetoprima y flurazolidone son potentes inductores de la expresión del gen de la Stx-2 y pueden incrementar el nivel de toxina en el intestino [230]. Estas consideraciones no necesariamente se aplican a muchos casos de diarrea sanguinolenta, en particular en Sudamérica e India, que son precipitadas por cepas de E. Coli diversas a la O157:H7 o por otras bacterias tales como la Shigella dysenteriae tipo 1, en las que el uso de un tratamiento antibiótico empírico acorta la duración de la diarrea, disminuye el índice de complicaciones y reduce el riesgo de transmición de la enfermedad [233]. De manera que, en los países en desarrollo donde la Shigella es el agente causal más frecuente de colitis hemorrágica, la terapia antibiótica empírica debe iniciarse tempranamente, aún antes que el patógeno involucrado sea identificado [231].
Se encuentran bajo evaluación nuevos agentes destinados a prevenir la exposición de los organos a la Stx. El más promisorio es una resina, Synsorb-Pk, compuesta de carbohidratos sintéticos unidos a un sílice coloidal que une la Stx [234], otro es la E. Coli modificada por recombinación genética que muestra sobre su superficie un receptor que se asemeja al receptor para la Stx [235] que absorve y neutraliza la Stx con alta eficiencia [236], y por último el STARFISH que es un carbohidrato oligovalente soluble en agua que puede simultaneamente ligar las 5 subunidades B de dos moléculas de toxina [236]. Estas terapéuticas ofrecen nuevas y potentes armas contra la Stx de la E. Coli inductora de colitis hemorragica y SUH. La administración oral de Synsorb o de la E. Coli recombinante podrían limpiar eficientemente de toxina el intestino en tanto que la administración endovenosa de STARFISH podría ayudar a prevenir que la toxina presente en circulación afecte los riñones y la microcirculación. El análisis preliminar de un estudio canadiense que se encuentra en curso encontró que el tratamiento precóz (dentro de los dos primeros días de iniciada la diarrea) con Synsorb PK disminuye el riesgo de SUH del 17 al 7 % [237]. Los anticuerpos que neutralizan la toxina podrian utilizarse como prevención para futuras infecciones por E. Coli [238]. En la actualidad, la infección natural por E. Coli O157 no confiere inmunidad y no existe disponible ninguna vacuna humana. No obstante, las vacunas con toxoide Shiga se han mostrado eficaces en prevenir enfermedades relacionadas en animales [239]. La pasteurización generalizada de la carne a travéz de la irradiación puede ayudar a limitar o prevenir la infección por patógenos como la E. Coli [240]. Aún más importante, las autoridades de salud debieran informar a la población sobre los riesgo del consumo de carne parcialmente cocida o leche y jugos no pasteurizados como asi también de la rápida notificación de los nuevos casos. En realidad cientos de casos podrían prevenirse con investigaciones epidemiológicas oportunas ante epidemias de E. Coli mediante el rápido secuestro del producto implicado.
SUH ASOCIADO A NEURAMINIDASA
En estos casos el rol de la terapia con plasma es controversial. En teoría, el uso de sangre entera o plasma debieran evitarse puesto que contienen IgM y esta podría acelerar el proceso de polyaglutinación y hemólisis de los hematíes y la injuria endotelial [242]. Es por ello que estos pacientes debieran ser tratados solamente con antibióticos y glóbulos rojos lavados [77]. No obstante, en algunos casos la infusión o recambio plasmático ocasionalmente en combinación con esteroides han sido asociados con recuperación de la enfermadad [243].
SUH IDIOPATICO / ATIPICO
En estas formas la terapia con plasma es recomendada a pesar del casi invariable mal resultado, aún con el uso de esta terapéutica.
SUH / PTT DEL ADULTO
SUH ASOCIADO A SEROTOXINA
Ha sido debatido largamente el rol de la terapia con plasma en las formas del adulto de SUH asociadas a infección por E. Coli. No obstante, un análisis comparativo de dos grandes series de pacientes tratados [71] o no [34] con plasma, claramente documentó que la terapia con plasma puede dramaticamente disminuir la mortalidad del SUH asociado a la infección por E. Coli O157:H7.
SUH AGUDO, IDIOPATICO
El tratamiento con manipulación plasmática es la piedra angular en la terapia de esta forma de SUH / PTT. En un estudio, el recambio plasmatico ha sido considerado como superior que la infusión sola de plasma [6]. No obstante los pacientes tratados con recambio plasmático recibieron mayores cantidades de plasma que aquellos solo tratados con la infusión. En realidad, cuando los volumenes son equivalentes ambos, infusión o recambio parecen igual de efectivos [244]. El recambio plasmático debería considerarse como la primera elección cuando se encuentran presente insuficiencia renal o fallo cardíaco lo que limita la cantidad de plasma que puede ser suministrado al paciente. En tanto que la infusión de plasma debiera tenerse como una opción de primera línea en los casos en que no exista disponibilidad inmediata del recambio plasmático. La recuperación, generalmente ocurre dentro de los primeros 7 días, pero cursos más prolongados pueden ser necesarios en un número importante de pacientes [6,8], debido a qua la enfermedad recae cuando el tratamiento es espaciado o suspendido. La fraccion de criosobrenadantes (fracción de plasma en el cual los crioprecipitados que contienen grandes multímeros del factor de von Willebrand, fibrinógeno y fibronectina han sido removidos) a diferencia del plasma fresco congelado, se ha mostrado eficáz en el tratamiento de un pequeño número de pacientes que no habían respondido a los repetidos cambios o infusiones de plasma fresco congelado [245]. El fundamento para este tratamiento se basa en que los criosobrenadantes pueden proveer los mismos factores beneficiosos del plasma entero, pero no contienen aquellos factores (incluídos los grandes multímeros del factor de von Willebrand) que pueden sostener el proceso microangiopático. En base a lo citado, los criosobrenadantes de plasma han sido propuestos como terapia de primera línea para el SUH/PTT del adulto. No obstante, los resultados de pocos estudios randomizados han fallado en demostrar diferencias entre los dos productos [246].
En general un volumen de plasma (40 ml/kg) se recambia por sesión. El tratamiento puede ser intensificado al incrementar el volumen de plasma recambiado: el doble de recambios diarios de un volumen de plasma, es probablemente el tratamiento de elección para los pacientes refractarios, con el objetivo de minimizar el reciclado del plasma infundido [8]. Los valors de LDH sérica y el recuento de plaquetas son los marcadores más confiables de respuesta terapéutica. La terapia con plasma debiera ser continuada hasta que ellos se encuentren persistentemente normalizados. Algunos pacientes con SUH/PTT ocacionalmente no logran una remisión a pesar de la terapia con plasma. Otros se vuelven dependientes del plasma y requieren tratamiento continuo puesto que la enfermedad recae rápidamente luego de suspendido el tratamiento. Estos pacientes, en muchos casos no pueden continuar con este tratamiento por problemas relacionados con el acceso vascular o sensibilización a algunos de los componentes del plasma [8].
En algunos casos dramáticos, la actividad de la enfermedad no se detiene a pesar de la intensificación del recambio plasmático por lo que son necesarios tratamientos alternativos. La esplenectomía ha producido remisión en algunos casos resistentes al plasma, pero en otros se ha mostrado inefectiva incrementando la morbilidad y mortalidad [204].
Recientemente, ha sido propuesta la identificacion de anticuerpos circulantes contra la proteasa que cliva el factor de von Willebrand, como una ayuda para individualizar pacientes que pueden beneficiarse con tratamientos tales como: glucocorticoides o vincristina, eliminación de la IgG mediante inmunoabsorción sobre proteina A o en casos más severos la esplenectomía [247].
Existen datos disponibles sobre el beneficio de la nefrectomía bilateral, en particular en pacientes con severo compromiso renal. En realidad, en cuatro pacientes consecutivos con biopsia probatoria de severo compromiso vascular y riesgo inminente de muerte por la severa trombocitopenia asociada, hipertensión refractaria y signos de encefalopatía hipertensiva, la nefrectomía bilateral produjo una remisión completa y persistente de todos los signos clínicos y hematológicos de actividad de la enfermedad [155]. La razón para este procedimiento se basa en la evidencia que la ablación de los riñones elimina el mayor sitio de fragmentación del factor de von Willebrand, limita la activación de las plaquetas y protege a los pacientes de una diseminación de las lesiones microvasculares [155].
Otros tratamientos han sido también sugeridos para el SUH/PTT del adulto, pero su eficacia no ha sido nunca claramente definida [8]. En la era precedente a la terapia con plasma, varios estudios han remarcado que la sobrevida podría mejorar con aspirina o dipiridamol. Luego, el uso de estas drogas se sugirió como efectivo en reducir el riesgo trombótico asociado con la trombocitosis de rebote lograda por la terapia con plasma o para reducir el índice de recaídas después del retiro de la terapia con plasma [248]. No obstante, el análisis comparativo de dos grandes series de adultos [6,204], demostró que la combinación de terapia con plasma y agentes antiplaquetarios no producía ningun efecto adicional sobre el pronóstico de la enfermedad [249]. Debido al hecho que estos agentes incrementan el riesgo de sangrado asociado a trombocitopenia, su uso no es actualmente recomendado [249]. Las mismas consideraciones se aplican a la prostaciclina, heparina y agentes fibrinolíticos tales como estreptoquinasa e uroquinasa [222,249]. Las transfuciones de plaquetas estan contraindicadas por razones opuestas: ellas pueden alimentar el proceso trombótico y su uso se recomienda solamente para pacientes con sangrado activo o procedimientos invasivos [250].
Ha sido sugerido el uso de corticoides para disminuir el secuestro esplénico y limitar la injuria vascular. No obstante, antes de que la terapia plasmática fuese disponible, los esteroides inducían remisión en menos del 10% de los pacientes, un resultado comparable al de los pacientes no tratados [251].
No esta demostrado que los esteroides mejoren la evolución de los pacientes que reciben infusión o recambio de plasma, e iguales consideraciones se aplican con el uso de inmunoglobulinas u otros agentes inmunosupresores [252].
Finalmente, independientemente de la etiología subyacente, si la apoptosis de las celulas endoteliales esta involucrada en la patogenesis del SUH/PTT idiopatico [253], esto podría abrir nuevas perspectivas de tratamiento. Una familia de proteasas actuan como una vía central común para la muerte apoptotica de diferentes células, incluídas las células endoteliales y podría ser el blanco específico de unas proteasas inhibidoras tales como el ácido aurin tricarboxilico (ATA) [253]. Este es un inhibidor de una proteasa cisteínica que, dada su capacidad para bloquear la interacción entre las células endoteliales y las plaquetas, podría ser de interés en tratamientos experimentales de PTT [253-255].
SUH FAMILIAR Y SUH / PTT LATENTE
La infusión o recambio plasmático son generalmente efectivos para tratar o prevenir los episodios agudos de las formas recurrentes. La vincristina ha sido reportada efectiva para detener los ciclos de recaída en casos aislados, pero su efectividad en las formas crónicas recurrentes no ha sido demostrada [8]. La evidencia preliminar disponible muestra que la esplenectomía electiva en los períodos de remisión hematológica reduce el índice de recaídas y la necesidad de terapia con plasma [256], es por ello que la esplenectomía debería ser considerada para aquellos pacientes con enfermedad discapacitante que requiere frecuentes y prolongados cursos de terapia con plasma [257]. Es de notar que después de la recuperación clínica, pocos pacientes pueden tener una persistente trombocitopenia asintomatica. Estas formas latentes no requieren un tratamiento específico pero necesitan de un monitoreo clínico estricto para identificar pacientes con riesgo futuro de recurrencias [256].
SUH / PTT SECUNDARIO
Como regla general, la evolución de las formas secundarias depende del pronóstico de la condición subyacente. Cuando esta puede ser removida o tratada, el proceso microangiopático también desaparece [249]. Es por ello que los pacientes con SUH / PTT asociado a drogas se recuperan rápidamente luego de la suspención del agente sumado a un corto ciclo de terapia con plasma [102]. Las formas asociadas con el embarazo, cuando se manifiestan en el tercer trimestre, generalmente se recuperan con el parto y la terapia con plasma debe usarse exclusivamente en los casos con riesgo de muerte inminente o en los casos con persistencia de la enfermedad 24 a 48 horas luego del parto [258]. Las formas que surgen en la primera parte de la gestación son por lo general formas agudas y/o idiopáticas de SUH/PTT y el mejor tratamiento es el plasma. Las que surgen en el puerperio, son llamados SUH postparto, en ellas la patogénesis es poco clara y la evolución no es buena con una alta incidencia de secuelas renales a pesar del uso de una terapia agresiva con plasma.
Los casos que recurren luego de un trasplante renal estan casi invariablemente dentro del contexto de formas familiares o recurrentes y por lo general tienen un mal pronóstico [259,260]. Completamente diferente es la evolución de las formas "de novo" luego de un trasplante renal que pueden asociarse al uso de ciclosporina o tacrolimus o a la presencia de rechazo vascular. La remoción de la droga y el efectivo tratamiento para el rechazo, sumado a la terapia con plasma pueden curar la enfermedad [261].
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