POSIBILIDADES Y PERSPECTIVAS DE LA APLICACION DE LA RADIOTERAPIA EN  EL TRATAMIENTO DE LOS TUMORES DEL   SISTEMA  NERVIOSO  CENTRAL.

 

INSTITUTO  NACIONAL  DE  ONCOLOGIA  Y  RADIOBIOLOGIA

 

 

 

Dr. Jose Alert Silva,

Esp.2do.Grado en Oncologia, Investigador Auxiliar.

Dpto. Radioterapia, Instituto Nacional de Oncologia y Radiobiologia ( INOR ), La Habana,Cuba.

 

Email:   jalert@infomed.sld.cu 

 

INTRODUCCION.

 

Los tumores del Sistema Nervioso Central (SNC) constituyen un grupo de neoplasias de diversas histologías, con sobrevidas que van desde pocos meses, como en el glioblastoma multiforme, hasta porcientos relativamente altos de curación, como en algunos grupos de meduloblastomas. El tratamiento consiste básicamente en la mayor excéresis del tumor, seguida generalmente de la Radioterapia ( RT ), para la cual existen modelos de irradiación ( ver: Consenso Nacional de Radioterapia, INOR, 1997. ); a estos tratamientos han sido incorporados diversos esquemas de quimioterapia y/o otros medicamentos, pero con resultados contradictorios y generalmente no satisfactorios.

En los últimos anos el tratamiento radiante ha experimentado un notable desarrollo al incorporársele nuevas tecnologías, que permiten la posibilidad de incrementar las dosis aplicadas al tumor ( escalada de dosis ), disminuir la toxicidad producida por las radiaciones y definir mejor los volúmenes a tratar.

 

DESARROLLO.

Las posibilidades y perspectivas de la RT aplicada a tumores del SNC están enmarcadas en varias líneas de desarrollo e investigación. Así tenemos:

 

A)     La combinación de la RT con la Quimioterapia ( QMT ) con el objetivo de alargar la sobrevida e incrementar el control de los tumores:

La combinación de RT-QMT ha sido manejada con el concepto establecido de la dificultad de la mayoría de los citostáticos en atravesar la barrera hemato-encefálica (que protege al cerebro impidiendo la penetración de la mayoría de los agentes, pero que impide llegar a los quimioterápicos) y por tanto, conseguir altas concentraciones del producto en el SNC. Sin embargo, numerosas observaciones han puesto en duda este concepto; aunque en el cerebro normal la mayoría de los quimioterápicos son excluidos por la barrera cerebro-sangre, la ruptura de esta barrera es un fenómeno común a pacientes con tumores de SNC y algunos estudios han demostrado una muy clara respuesta a algunos citostáticos en una variedad de estos  tumores; el linfoma primario del cerebro es claramente quimiosensible, y otros, como el astrocitoma anaplásico o el meduloblastoma, moderadamente sensibles; aun un tumor tan altamente agresivo como el glioblastoma multiforme ha mostrado respuesta en algunos trabajos. También hay

 

 

 Observaciones de que esta barrera puede abrirse hasta cierto punto tras recibir el cerebro una dosis de irradiación en un rango de 20 a 40 Gy.

 En las ultimas 2 décadas las combinaciones de citostáticos basadas en las nitrosoureas han  permanecido como las reglas por las que se han regido nuevas combinaciones de citostáticos.

 En el glioblastoma multiforme han sido probados nuevos agentes quimioterápicos asociados a la RT, tales como la tirapezamina, el topotecan, el paclitaxel, la talidomida y el interferon Beta, pero

sin mostrar resultados claramente eficaces. Una extensión de esta estrategia de trabajo son los esquemas poliquimioterápicos  aplicados conjuntamente con la RT; en esta línea esta la incorporación de inhibidores de la angiogénesis, y así, hay en desarrollo trabajos de investigación que incorporan temozolamida junto con talidomida y ácido cis-retinoico, y otros con inhibidores de proteinoquinasa C ( tales como el tamoxifeno en altas dosis, y el tamoxifeno con Lugol ), inhibidores de la ciclooxigenasa-2, inhibidores de la angiogénesis ( esqualamina ) e inhibidores de la farnesiltransferasa.

En los astrocitomas anaplásico el empleo de la quimioterapia sustentada en un esquema Procarbazina, CCNU y Vincristina ( PCV ) y RT parcial al cerebro se ha convertido en un patrón.  Pero recientes estudios del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), en  EE.UU. basados en un análisis de bases de datos no han encontrado beneficios categóricos con este régimen. La incorporación reciente de la temozolidina al astrocitoma en recurrencia han conducido al desarrollo de estudios para establecer si este agente, solo o conjuntamente con la biscloroetilnitrosurea ( BCNU ) puede ayudar a prolongar la sobrevida.

En el oligodendroglioma anaplásico, la quimioterapia con PCV ha producido respuesta en tumores primarios o en recurrencia, sin embargo, estos hallazgos en sido realizados en estudios pequeños y generalmente no controlados, por lo que se discute la validez de estos resultados; se plantea también el empleo de la temozolamida previa al uso de la RT en estos tumores.

En los gliomas de bajo grado de malignidad, debido a las posibilidades encontradas en el empleo del la QMT en los gliomas de alto grado, se comienzan estudios de incorporación de QMT-RT a gliomas de bajo grado, con estudios aleatorizados entre grupos que o no la QMT asociada a la RT.

En los linfomas primarios del SNC, a pesar de la relativa rareza de esta entidad, el empleo de la combinación de la RT holocraneal y la quimioterapia ha sido convertido en el patrón de tratamiento de esta entidad; se llevan a cabo trabajos para definir el grado de irradiación al SNC ( todo cráneo, “boost” en áreas del tumor), régimen de QMT a emplear ( monoquimioterapia, poliquimioterapia ), etc.

 Así mismo, se hará necesario definir la secuencia QMT-RT: neoadyuvante, concurrente, secuencial, numero de ciclos, intervalos, etc.

Debido a la limitada permeabilidad a la quimioterapia y a la infrecuente presencia de metástasis a distancia de estos tumores, el concepto de QMT local o regional resulta muy atrayente, así se han realizado instilaciones de diversos agentes en la cavidad dejada tras la excéresis del tumor, o implante de reservorios de Ommaya para permitir el suministro de diversos quimioterápicos, y se debe continuar trabajando en esta línea.

 

B)      Los radiosensibilizadores incorporados al tratamiento radiante, para mejorar la evolución de los pacientes con tumores del SNC.

 

 

A pesar de la falta de resultados claramente definitorios en trabajos pasados, el interés en el empleo de radiosensibilizadores se mantiene: análisis reciente de la base de datos del RTOG indica que pacientes  con glioblastoma multiforme y tratados con RT y bromodesoxyuridina ( BudR) pueden haber alcanzado una sobrevida mas prolongada. Desde el punto de vista clínico los tumores cerebrales son un modelo ideal para el empleo de radiosensibilizadores: un compartimento ( la neoplasia ) en rápida proliferación rodeado de otro ( parénquima normal ) de crecimiento muy lento o prácticamente nulo, lo que lleva a una potencial diferencia en la concentración de un sensibilizador incorporado al tumor, comparándolo con la concentración en el parénquima normal. Los tejidos hipóxicos son más resistentes a los efectos de la irradiación que aquellos bien oxigenados; los sensibilizadores de las células hipóxicas incrementan la respuesta de los tejidos a la RT mimetizando los efectos del oxigeno, lo que induce a la formación y estabilización de radicales altamente tóxicos; en el momento actual están en evaluación agentes que incrementan él oxigeno que llega a la célula o sensibiliza los tejidos hipóxicos a la RT, y que incluyen la tirapazamina, que es un bioreductor, el texafirin gadolinium, que es un sensibilizante de células hipotecas con propiedades de biolocalización a través de la Resonancia Magnética, el RSR 13, que es un modulador hipóxico, el mediador motexafin-gadolinium, la hemoglobina bovina modificada por la unión de polímeros de polietilenglicol y el cromobiomodulador melatonina, y otros.

Algunos datos preliminares sugieren que la tomozolamida asociada a la RT puede tener efecto radiosensibilizador.

 

C)     Los inhibidores de la angiogénesis para mejorar la respuesta a la RT en los tumores cerebrales.

 

Los gliomas malignos presentan una de las mas elevadas angiogénesis entre todas las neoplasias, y por lo tanto resultan un blanco apropiado a los inhibidores de la misma; además, hay trabajos experimentales señalando que la inhibición de la angiogénesis puede llevar a la radiosensibilización, brindando una base teórica para la combinación de estos productos con la RT, con el objetivo de incrementar la eficacia terapéutica de esta ultima. Trabajos realizados y otros en desarrollo incluyen la talidomida y otros productos que modulan la matriz extracelular y el compartimento angiogénico, así como combinaciones de la temozolamina y la talidomida, la temozololomida y el ácido cis-retinoico, la esqualamina y el Vioxx.

 

D)     La escalada o incremento de las dosis aplicadas con la RT pueden mejorar el futuro de los pacientes con tumores cerebrales.

 

El desarrollo de nuevas tecnologías en la RT permiten mejorar la forma de llevar o aplicar una dosis apropiada y adecuada al tumor, y llevan a estudios para incrementar el control local de los tumores del SNC, que se caracterizan en su mayoría por no presentar metástasis a distancia, y por tanto son un modelo apropiado para la aplicación de escalada de dosis: teóricamente, el incremento o escalada de dosis permitiría incrementar la destrucción de las células tumorales, siendo el principal freno el posible daño producido a los tejidos sanos que rodean al tumor estas dosis, sin embargo, la radiocirugía, la RT conformacional en tercera dimensión ( 3D) y la RT de

 

 

 intensidad modulada, entre otros, permiten alcanzar estas altas dosis respetando o llevando un mínimo de dosis a los tejidos sanos circundantes.

El empleo de la Radiocirugía ha llevado a identificar los niveles en los que las dosis pueden ser adecuadas, llevando a estudios controlados combinándola con la RT externa establecida, y especialmente empleándola como refuerzo o “boost “ del tratamiento.

Asimismo, el empleo de la Braquiterapia intersticial con diversos agente, o la instilación de isótopos en la cavidad dejada por la excéresis del tumor, empleando I 125 o P 32 entre otros, se mantienen como una de las posibilidades de investigación.

 La RT conformacional en 3D ( CRT-3D )  permite incrementar las dosis controlando que los tejidos vecinos reciban un mínimo aceptable, combinando múltiples campos de irradiación sobre el volumen a irradiar.

 La RT de intensidad modulada(IMRT ) se basa en el empleo de rayos de intensidad no uniforme incidiendo en el paciente, es un tipo mas avanzado de CRT-3D y representa uno de los más importantes avances técnicos de la RT desde la aparición de los aceleradores lineales con fines médicos. Es importante apreciar que la IMRT es mas que el empleo de campos de irradiación de intensidad no uniforme; en la RT clásica se requiere de modificadores del rayo, tales como filtros y compensadores para modificar formas, en la IMRT la fluencia no uniforme del rayo de irradiación es un componente esencial y el problema central de la planeación es determinar la fluencia modulada del rayo que resulte en una distribución de dosis que se adapte a lo deseado.

En realidad la CRT-3D y la IMRT no es solo un avance en la tecnología: es un cambio radical en el modo de enfrentar el tratamiento radiante, no solo para el médico radioterapeuta, sino también en la planificación para los físicos médicos; por ejemplo, requiere el uso de las capacidades de planificación en 3D, como es definir el volumen blanco y el volumen a tratar y los órganos en riesgo de recibir irradiación señalandolos en corte por corte realizados en un equipo de tomografía Axial o de Resonancia Magnética para luego reconstruir los volúmenes, en oposición a dibujar o señalar los blancos en un simulador como ocurre en la RT clásica, y requiere que el radioterapeuta defina perfectamente  los volúmenes a irradiar.

El futuro de esta escalada de dosis estará además en estrecha relación con los avances en la imagenología, para definir correctamente el volumen tumoral y el volumen de irradiación.

 La IMRT tiene el potencial de conseguir un mayor grado de confirmación en el blanco y preservar los tejidos sanos de recibir dosis, especialmente para volúmenes y órganos en riesgo con

 formas complejas e incluso regiones cóncavas.

 El empleo de histogramas que correlacionan dosis con el volumen para los volúmenes críticos de tejidos sanos es vital para el control de la irradiación recibida, tanto en la CRT-3D como en su forma IMRT, y para permitir la escalada de dosis, que es uno de los objetivos de estas tecnologías.

Todo esto requiere respuestas a preguntas fundamentales, por ejemplo: las consecuencias radiobiológicas de las alteraciones tiempo-dosis en el fraccionamiento  no están aun completamente comprendidas y requieren de nuevos estudios.

Además, debido a que en la CRT-3D y en la IMRT se requiere mayor habilidad para “negociar “ la heterogenicidad de la dosis en el blanco y en relación con la de los órganos críticos, los principios establecidos en las técnicas de RT clásica son desafiados o alterados; ejemplo: múltiples campos  con entradas por diferentes sitios, con pesos e intensidades distintas.

 

 

Otro campo de investigación es el constituido por los cambios en el ritmo o fraccionamiento de las dosis de RT: hiperfraccionada, acelerada, combinaciones de ambas, etc. que permitiría apoyar la escalada de dosis.

Es importante señalar que esta escalada de dosis permitirá tratar con dosis mayores tanto los tumores primarios del SNC como metástasis cerebrales, únicas o múltiples, así como posibilidades de reirradiaciones en persistencias o recidivas tumorales.

 

E)      Consecuencias del tratamiento radiante aplicado a tumores del SNC.

 

Otro campo importante de trabajo en relación con la aplicación de RT a tumores cerebrales esta constituido por la repercusiones a corto, mediano y largo plazo que ocasiona esta irradiación; existen en la literatura medica numerosas comunicaciones acerca de las complicaciones producidas por la irradiación, y al alcanzarse tiempos de sobrevida mas prolongados, con mayores periodos de control del tumor, cobran mas fuerzas los estudios de calidad de vida del paciente. Una de las líneas de trabajo más prometedoras son los estudios de las alteraciones en la esfera cognoscitivas. En el caso de los tumores del SNC de la infancia, las repercusiones serán mayores ya que las posibilidades de complicaciones se incrementan en relación inversa a la edad en que hayan sido irradiados.

 

 

BIBLIOGRAFIA.

 

1.               Mehta M, Yung W, Bullard D, Barger G, Chvcair A, Gillin M, Grossman S, Guha A, et al. Brain Tumor Committee. Int J Radiat oncol Biol Phys 2001; 51(suppl 2 ): 11-18.

2.               Consenso Nacional de Radioterapia, INOR, La Habana, 1997.

3.               Michalski J, Purdy J,Gaspar L, Souhami L, Ballow M, Bradley J, Chao C, Crane Ch et al. Imaged-guided Radiation Therapy Committee. Int J Radiat OncolBiol Phys 2001;51( suppl 2 ): 60-65.

4.               Intensity Modulated Radiation Therapy Collaborative Wuorking Group. Intensity-modulated Radiotherapy: current status and issues of interest. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;880-914.

5.               Quin D, Guangfei O, Mo H, Song Y, Kang G, Hu Y, Gu X. Improved efficacy of chemotherapy for glioblastoma by radiation-induced opening of blood-brain barrier: clinical results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51:959-962.

6.               Lissoni P, Meregalli S, Nosetto L, Barni S, Ardizzoia A. Incresed sdurvival time in brain glioblastoma by a radioneuroendocrine strategy with radiotherapy plus melatonin compared to radiotherapy alone. Oncology 1996;53:43-46.

7.               Khoo V, Oldman M, Adams E. Comparison of intensity-modulated tomotherapy with stereotactically guided conformal radiothwerapy for brain tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 199;45:415-425.

8.               Verhey L J. Comparison of three-dimensional conformal radiation therapy and intensity-modulated radiation therapy systems. Semin Radiat Oncol 1999;9:78-98.

9.               Sneep PK, Suh JH, Goetsch SJ, Sanghavi SN, Chappell R, Buatti JM, Regine WF, Weltman E et al. A multi-institutional review of radiosurgery alone vs radiosurgery with whole brain Radiotherapy as the initial management of brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53:519-526.

10.           Bhatmegar A, Heron D, Kondziolka d, Lunsford L, Flickinger J. Analysis of repeat stereotactic radiosurgery for progressive primary and metastatic CNS tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002: 53:527-537.

11.           Merrchant T, Kiehna E, Sanford R, Mulhern R, Thompson S, Wilson M, Lustig R, Kun L. Craneopharyngioma: the ST.Jude Children’s Research Hospital experience 1984-2001. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53:533-542.

12.           Videtic G, Gaspar L, Zamorano L, Stitt L, Fontanesi J, Levin K. Implant volume as a prognostic variable in brachytherapy decision-making for malignant gliomas stratified by the RTOG Recursive Partitioning Analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51:963-971.

13.           Dempsey J, Williams J, Stubbs J, Patrick T, Williamson J. Dosimetric properties of a novel brachytherapy balloon applicator for the treatmen of malignant barain-tumor resection cavity margins. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;42:421-429.

14.           Hayabuchi N, Shibamoto Y, Onizuka Y and JASTRO CNS Lymphoma Study Group Members. Primary Central Nervous System lymphoma in Japan: a nationwide survey. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;44:265-272

15.           Habrand J-L, Ganry O, Couanet D, Rouxel V, Levy-Piedbois Ch, Pierre-Kahn A, Kalifa Ch. The role of radiation therapy in the management of craniopharyngioma: a 25-year experience and review of the literature. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;44:255-263.