Primer Congreso Virtual Iberoamericano de Neurología  Barra de Navegación

COMUNICACION NUMERO 21


 

TITULO

Mutación P533R como causa de mucopolisacaridosis familiar tipo I.

 

AUTORES

Rodríguez Criado G*, Rufo Campos M**, Carbonero MJ***, Gómez Terreros I.***

*Unidad Dismorfología, **Sección de Neuropediatría ***Servicio de Lactantes H.I.U.V. Rocío, Sevilla.

Dirección de correo electrónico: mrufoc@meditex.es

 


TITULO |  AUTORES |  RESUMEN |  INTRODUCCION
PRESENTACION DEL CASO | ICONOGRAFIA |  DISCUSION Y CONCLUSIONES
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RESUMEN

La mucopolisacaridosis tipo I es una enfermedad autosómica recesiva causada por la mutación del gen IDUA. Esta mutación origina una deficiencia en alfa-L-Iduronidasa, la cual es necesaria para la degradación del heparán sulfato y del dermatán sulfato, y de ahí que estos glucosaminoglucanos se depositen en los lisososmas. Presentamos tres pacientes mauritanos, hijos de padres sanos consanguíneos en tercer grado, con un cuadro clínico muy similar, caracterizado por un comienzo de los síntomas al año de vida. Posteriormente desarrollaron facies toscas, opacidad corneal, tumefacción articular, hernia inguinal gigante, marcado retraso pondoestatural, discreto retraso mental, hepatomegalia y disóstosis con anomalías de la estática y de la marcha.

El caso index, un niño de 8 años, es homocigoto para la mutación P533R, la cual es excepcional en España y en la población caucásica y parece ser más frecuente en el Magreb. Se objetivó mediante cultivo de fibroblastos un déficit intenso de alfa-L-iduronidasa. La excreción urinaria de glucoaminoglucanos estaba muy aumentada. Sus padres son, como se suponía, heterocigotos obligados para la misma mutación.

INTRODUCCION

La mucopolisacaridosis tipo I (MPS I) es una enfermedad lisosomal, autosómica recesiva originada por mutaciones en el gen IDUA que provocan déficit considerable de la enzima alfa-L-Iduronidasa o de su actividad. Esta enzima es la glicosilasa encargada de hidrolizar el ácido idurónico terminal del Dermatán sulfato y del Heparán sulfato previamente desulfatados. Cuando falla este mecanismo hidrolítico se acumulan los substratos en los tejidos y líquidos orgánicos y se excretan en demasía por la orina.

Todas las MPS que acumulan heparán sulfato cursan con retraso mental, pero en el cerebro de estos pacientes se acumulan también gangliósidos y glicoesfingolípidos, en los llamados cuerpos cebra, GM2, GM3 y GD3, posiblemente por la inhibición de su degradación por la presencia de gran cantidad de glucosaminoglicanos (GAG) lisosomiales.

Se reconocen tres formas clínicas de MPS I que presentan los siguientes síntomas comunes: facies toscas, rigidez articular, opacidad corneal y excreción elevada de GAG por orina. La forma más grave de MPS I es el síndrome de Hurler o MPS I-H , con retraso mental, talla corta, disóstosis múltiples, comienzo precoz y supervivencia por debajo de los diez años. La forma más leve es el síndrome de Scheie o MPS I-S que comienza a manifestarse a los 5 años y presenta talla, coeficiente intelectual y longevidad normales. La MPS I-H/S es una forma intermedia. (1)

No se ha encontrado correlación entre el déficit enzimático y las diferentes formas clínicas. La gravedad de la enfermedad viene dada, más bien por el tipo de mutación. Se han definido 46 mutaciones en el gen IDUA (2) el cual se localiza en 4p16.3 (3). En Europa (4) la mutación W402X (o sea una mutación absurda que cambia guanina por citosina en posición 402, lo que se traduce por la sustitución del triptófano de la posición 402 por un codón de parada) y la Q70X (sustituye citosina por adenina en la posición 70, lo que origina sustitución de glutamina por un codón de parada) representan más del 75% de los alelos MPS I y los individuos homozigotos que la poseen presentan la típica, forma grave, MPS I-H. La mutación P533R representa el 3% de los alelos MPS I en la población europea (2). Existen individuos que poseen un compuesto genético, esto es que son heterozigotos para diferentes alelos de MPS I y que según el compuesto genético padecerán una u otra forma clínica.

El tratamiento propuesto para las formas graves es el transplante de médula ósea (5). Las mejores condiciones se dan cuando el transplante se hace antes de los dos años y siendo el donante un hermano HLA idéntico (6). Los resultados son muy variables, pero en general mejoran la visceromegalia, rasgos toscos, anomalías cardiacas y oculares y auditivas (6,7,8,9), son dudosos los resultados sobre el desarrollo mental (10,11) y no se mejoran las lesiones óseas (12).

En el plano expiremental, preclínico, está el uso de enzyma alfa-L-Iduronidasa recombinante (13,14), y el empleo de la terapia génica mediante un vector retroviral (15,16).

El diagnóstico prenatal es posible mediante el estudio de las células del líquido amniótico.

 

PRESENTACION DEL CASO

Se trata de una familia mauritana, árabe, según nos comunican, pero de tez muy oscura. Los padres son consanguíneos en cuarto grado (figura 1), tienen 3 hijos afectos, un chico y dos chicas, y un hijo sano.

Paciente 1.- Nació en 1988, a las 40 semanas de gestación que transcurrieron aparentemente sin incidencias. Parto eutócico. Pesó al nacer 1.500g y midió 44cm. Parece ser que tuvo diarreas frecuentes hasta los cuatro años de edad. A los dos meses le observan hernia umbilical, a los seis meses rasgos toscos y a los 12 meses cierta opacidad corneal. Las adquisiciones motoras y del lenguaje se realizaron a su tiempo, según nos informan.

A los 9 años la exploración es la siguiente: Peso 17,500 g (<P3, es el P50 a los 4 años según las tablas de Hernández y cols. 1988), talla 104 cm (<<P3, es el P25 a los 4años y nueve meses según las tablas de Hernández y cols. 1988), perímetro cefálico 54 cm (P97), diámetro AP del cráneo 23 cm, biparietal 14 cm (dolicocefalia). Relación peso / talla en el P50. Facies toscas (figura 2), labios gruesos, lengua grande, frente amplia y algo abombada. Hendiduras palpebrales grandes, proptosis, opacidad corneal difusa y bilateral (figura 3). Cifosis dorsal con posición en flexión de las rodillas y caderas y cuando se encuentra en bipedestación (figura 4). Las manos presentan cierta rigidez articular en flexión que impide la extensión de los dedos (figura 5). Sindactilia membranosa de los dedos 2º y 3º de los pies. Hernia umbilical gigante (figura 6). Hígado a 6cm del reborde costal, bazo a 3cm. Presenta un moderado retraso intelectual que es difícil de cuantificar por dificultades idiomáticas.

Bioquímica sanguínea y hepática normales.

Proteínas nutricionales bajas. Moderada anemia microcítica e hipocroma.

TORCH y VIH y marcadores de hepatitis C y delta negativos. Antg HBs positivo, anticuerpos anti HBs positivos, anticuerpos anti HE positivos.

La ecografía abdominal confirmó la hepatoesplenomegalia y puso de manifiesto la existencia de un sistema renal excretor doble con hidronefrosis en el lado izquierdo.

Uretrocistografía miccional: reflujo vesicoureteral izquierdo. Uréter del hemiriñón superior izquierdo entra ectópicamente en la vejiga.

Estudio cardiológico incluyendo Eco 2D: estenosis mitral ligera, cardiomegalia moderada.

Potenciales evocados auditivos: latencias alargadas bilateralmente, fundamentalmente a expensa de la interlatencia III-V, lo que sugiere afectación a nivel de tronco.

Mapa óseo: Costillas anchas y cortas, estrechadas en sus uniones vertebrales; clavículas cortas y anchas ; vértebras finales dorsales y primeras lumbares ovoideas y la primera lumbar con lengüeta anterior ; irregularidades metáfisis tibiales, cuellos femorales varizados y gruesos con epífisis proximales irregulares y aumento de tamaño de las palas ilíacas; dolicocefalia, díploe engrosado, silla turca en jota, esclerosis de la base del cráneo y falta de aireación mastoidea .

Resonancia magnética cerebral: Atrofia cortico-subcortical con desmielinización periventricular .

Test de Berry positivo. Determinación de GAG en orina: 39,21 mg/mmol creatinina (controles 2,97 +/- 1,66), los cuales se tratan de heparán sulfato, dermatán sulfato y condroitines. La determinación de alfa-L-iduronidasa en fibroblastos fue 0,79 (controles 82,9). La hexosaminidasa total y la beta glucoronidasa fueron normales (11.531 y 543 respectivamente, frente a 8.043 y 376 de los controles). El análisis de genética molecular mostró un genotipo P533R / P533R, o sea homozigoto para la mutación P533R localizada en el exón 11.

Biopsia hepática: Con el microscopio óptico se observó microesteatosis. Con el microscopio electrónico se apreció marcado depósito lipídico.

Se le redujo paulatinamente la enorme hernia mediante contención con fajas especiales y cuando parecía que el abdomen podría contener todo el volumen que ocupaba el gran saco se le intervino la hernia umbilical gigante sin complicaciones y se le trató la anemia ferropénica. Tenemos noticias que, un año después, el niño se encuentra clínicamente similar al alta.

Paciente 2. - Es una chica que nació en 1991. Parece ser que el embarazo y el parto transcurrieron sin incidentes, y que el peso y la talla fueron normales al nacer. La evolución, en cuanto al desarrollo psicomotor y los rasgos dismórficos, fue similar a la del hermano.

A los siete años pesa 15,5 kg. (<<P3, es el P25 a los 4 años con las tablas de Hernández y cols. 1988), mide 91 cm. (<<P3, es el P25 a los 3 años con las tablas de Hernández y cols. 1988) , perímetro cefálico 49,3 cm. (P10). Facies toscas, labios gruesos, lengua grande, hendiduras palpebrales hacia arriba , manos en garra con imposibilidad de la extensión de los dedos y discreto engrosamiento articular. Rodillas engrosadas. Enorme hernia umbilical ulcerada . Cierto grado de flexión de las rodillas y caderas en bipedestación. Soplo sistólico 1/6 en precordio. Palidez de mucosas. El abdomen es difícil de palpar por la gran hernia. Moderado retraso intelectual, difícil de cuantificar por cuestiones idiomáticas.

Fueron normales o se informaron como normales las siguientes pruebas: bioquímica sanguínea y hepática, estudio de coagulación, Mantoux, parásitos en heces, hepatitis B y C, VIH, potenciales evocados auditivos y visuales, estudio cardiológico, ecografía renal.

Hemoglobina 6,3 g %, hematocrito 22 %, VCM 57, HCM 16, Ferritina 3, capacidad de fijación del Fe 394, Indice de saturación 6 %, Fe 24 gammas, reticulocitos 2,3 %. Proteínas nutricionales muy bajas, relación albúmina/ globulinas 1,03. Consulta oftalmológica: opacidad corneal perilímbica. ENG: discretos signos de desmielinización.

Las radiografías óseas mostraron: costillas anchas y cortas y delgadas en la unión posterior. Clavículas anchas en la parte medial y cortas. Vértebras ovaladas (D11-D12) y L4 con una lengüeta inferior. Silla turca en jota, dolicocefalia. Osteoporosis, huesos largos mal modelados (cúbitos). Metacarpianos cortos con extremidades proximales agudas y seudoepífisis. Palas ilíacas anchas, coxa valga, metáfisis femorales y techos acetabulares irregulares.

La resonancia magnética cerebral mostró atrofia cortical y desmielinización

Test de Berry positivo. Glucosaminoglicanos en orina 26,1 mg/mmol de creatinina (controles 2,3-6,2 mg). Determinación de alfa-L Iduronidasa en fibroblastos pendiente de resultado.

El análisis de genética molecular mostró un genotipo P533R / P533R, o sea homozigoto para la mutación P533R.

Se le trató con un compuesto de hierro por vía oral, se la sometió a una dieta adecuada y se está intentando reducir paulatinamente la hernia con contención mediante una faja, para que en cuanto tolere la reducción completa se la intervenga quirúrgicamente.

Paciente 3. – Una chica que nació en 1990, y según nos cuentan, tras un embarazo y parto sin incidencias. Peso y talla al nacer normales. La evolución en los primeros años fue similar a la de su hermana. Falleció a los ocho años por una sepsis secundaria a infección de las úlceras de la hernia umbilical gigante. No pudo ser estudiada y por lo tanto no se hicieron determinaciones de los GAGs en orina ni de la alfa-L Iduronidasa en fibroblastos ni se hizo estudio de genética molecular.

 

ICONOGRAFIA

Figura - 1
Figura - 1

Arbol genealógico familiar

 

Figura - 2
Figura - 2

Facies de uno de los pacientes, en la que se observan los rasgos dismórficos toscos, labios gruesos y frente amplia. Proptosis

 

Figura - 3
Figura - 3

Detalle de la opacidad difusa y bilateral

 

Figura - 4
Figura - 4

Sujeto en bipedestacion con rodillas y caderas flexionadas

 

Figura - 5
Figura - 5

Manos en garra de uno de los pacientes

 

Figura - 6
Figura - 6

Hernia umbilical gigante de uno de los hermanos

 

DISCUSION Y CONCLUSIONES

DISCUSION.-

Nuestros tres casos deben incluirse, desde el punto de vista del fenotipo, entre las MPS tipo I H/S, pues si bien presentan algunos signos del tipo IH como la talla corta, pero no tan corta, y la disóstosis múltiple, no muestran un retraso mental importante como ocurre en la enfermedad de Hurler. Los hallazgos exploratorios y de las pruebas complementarias son similares a los descritos ampliamente en la literatura, salvo la voluminosa hernia umbilical que presentan los tres hermanos.

Hasta donde nosotros sabemos no se han publicado casos familiares con hernias umbilicales tan grandes.

Las anomalías cerebrales halladas mediante resonancia magnética cerebral no son específicas de la MPS IH/S y son similares a las descritas anteriormente (17).

Sordera de patogenia mixta es común en los enfermos con MPS IH/S. Sin embargo nuestro paciente 2 parece que no la padecía, al contrario que su hermano. Quizás sea debido a que es tres años más joven y aún no ha desarrollado el deficit auditivo. También es posible que estemos ante una forma clínica mas leve y de ahí la ausencia de sordera y la mínima opacidad corneal. Variabilidad intrafamiliar se ha descrito ( 18), pero nuestros tres casos parecen ser bastante uniformes clínicamente.

Los pacientes 1 y 2 presentaron anemia ferropénica, la paciente 2 de grado severo, pero creemos que esta es secundaria a déficit nutricional y que no es atribuible a la mucopolisacaridosis. La existencia de las llamadas proteinas nutricionales muy disminuidas apoyan este criterio.

Los individuos homozigotos para la mutación P533R se describen con un fenotipo IH muy severo (19), pero también se han referidos casos con un fenotipo IH/S pero sin publicar (2). No conocemos ningún caso descrito en la literatura con MPS I que presente un fenotipo IH/S y un genotipo P533R/P533R.

CONCLUSIONES.-

Se presentan tres hermanos hijos de padres consanguíneos, mauritanos, con una MPS tipo IH/S con sendas hernias umbilicales gigantes y con un genotipo P533R/P533R, lo cual, hasta donde nosotros hemos podido averiguar, es la primera vez que se publica.

Agradecimientos: Las determinaciones enzimáticas y de genética molecular fueron hechas en el Institut de Bioquímica Clínica de Barcelona. Agradecemos al Dr. Gayoso y a la Dra García Valdecasas su ayuda en el estudio bioquímico y asesoramiento de los pacientes. A la fundación Al Fahyat por enviarnos a los pacientes y proporcionarnos sus antecedentes clínicos.

BIBLIOGRAFIA

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