Primer Congreso Virtual Iberoamericano de Neurología  Barra de Navegación

NEUROSIFILIS

C Tabernero y F Rodriguez.
Sección de neurología. Hospital General de Segovia.

 

INTRODUCCION

Sobre el origen de la epidemia de sífilis en la Europa de finales del siglo XV existen diversas teorías. El hecho es que se describe coincidiendo con el asedio de las tropas francesas de Carlos VIII a la ciudad de Nápoles. Estas, al retirarse expulsadas por el Gran Capitán Gonzalo Fernández de Córdoba en 1495 difundirían la enfermedad por Italia, Francia, Alemania e Inglaterra. Se piensa en una enfermedad preexistente en Europa que por alguna razón alcanza proporciones epidémicas o bien en que los primeros españoles que regresan de América y, unidos a las tropas del Gran Capitán, difunden una enfermedad traída del Nuevo Continente. Como quiera que sea hay en esa época un estallido de la enfermedad que adquiere proporciones de problema de salud pública.

Se denomina entonces Morbus Galicus, Mal Francés o Mal Napolitano. El nombre de sífilis se debe al del pastor Syphilus que en el poema de Hieronymus Fracastori "Syphilus sive Morbus Gallicus" (1530) es condenado por en dios Apolo a sufrir la enfermedad por acusarle de la ruina de sus rebaños y cosechas. El seudónimo lúes (del latín enfermedad) procede del término "lúes venereum" usado en aquella época para estas enfermedades en conjunto.

El conocimiento de las manifestaciones neurológicas de la enfermedad se lo debemos a los grandes clinicopatólogos del siglo XIX (J. M. Charcot, A. Alzheimer, W. H: Erb, M. H. Romberg y otros).

Hasta la introducción del Salvarsan por Erlich y Hata y el desarrollo de otros arsenicales no hay medicación demostradamente eficaz para la enfermedad (y entonces a costa de importantes efectos tóxicos). Antes de los arsenicales el mercurio, iodo o malarioterapia eran las bases del tratamiento. Son las medidas de salud pública y posteriormente la penicilina las que contienen la enfermedad a mediados del presente siglo.

 

EPIDEMIOLOGÍA

En los países industrializados la incidencia de la sífilis fue descendiendo al acabar el siglo XIX para experimentar un ascenso tras la primera guerra mundial, un posterior descenso tras la disponibilidad de antibióticos y un nuevo ascenso en los años 60 (1).

La evolución de la sífilis en España se ha caracterizado por un continuo descenso en el número de casos declarados desde 1984. En 1996, vuelve a sufrir una importante disminución (19%) en el número de casos declarados respecto al año anterior, pasando de 1.010 en 1995 a 814 en 1996, lo que supone una tasa de incidencia de 2,07 por 100.000 habitantes. En el año 1997 de nuevo desciende el número de casos notificados a 774 (2). En el gráfico se compara la evolución de las incidencia de sífilis y enfermedad gonocócica en España entre 1982 y 1996 .

Figura 1. ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL. ESPAÑA Tasas de incidencia por 100.000 habitantes. 1982-1996. Fuente: EDO. Centro Nacional de Epidemiología (CNE).

Las cifras se refieren a las publicadas en los boletines informativos del Instituto Nacional de Epidemiología que están infraestimadas en una cuantía desconocida. En nuestro centro de trabajo hemos realizado un estudio epidemiológico sobre la infección luética (3) presentado en la XLVIII reunión anual de la S. E. N. El método de detección de casos fue la revisión de todas las confirmaciones de serología luética efectuadas en el Servicio de Microbiología del Hospital General de Segovia y posterior revisión de historias clínicas para determinar casos incidentes. Se determinó para el periodo 1992-1996 una tasa media de incidencia anual de 9.82 casos por 100.000 habitantes(para ese periodo esa tasa media para la provincia de Segovia según los casos declarados al CNE fué de 1.77, es decir 5 veces menor). Para ese mismo periodo la estimación de incidencia de casos de neurosífilis fue de 0.5/ 100.000 habitantes por año.

Si nos referimos a los datos referentes a países en desarrollo los datos son mucho más elevadas como se refleja en las Figuras 2 y 3 .

Figura 2. Estimación de casos anuales de sífilis para población mundial según datos de la OMS. Año 1995.

 

Figura 3 Sereoprevalencia de sífilis en mujeres embarazadas para países Americanos y caribeños año 1995.

 

De estos datos se pueden hacer diversas reflexiones. En primer lugar está claro que en nuestro país se trata de una enfermedad infrecuente pero que en los países en desarrollo es de un problema de salud de primer orden. Si revisamos la figura 1 sin mucha imaginación deberemos esperar, teniendo en cuenta la latencia tras la primoinfección, presenciar un discreto aumento de casos de neurosífilis en España para los años 1992 y al menos hasta 1999. Por este motivo está justificado el solicitar la serología luética rutinariamente en el estudio de demencias, enfermedad cerebrovascular no cardioembólica, síndromes de cordones posteriores de la médula espinal, meningitis de líquido claro y anomalías pupilares sugerentes. El bajo coste de estas pruebas es asumible ante una patología tratable, a pesar dela baja incidencia

 

FISIOPATOLOGIA

El Treponema pallidum, subespecie pallidum es un organismo espiral móvil no cultivable. Pertenece a la familia Spirochaetaceae, genero Treponema. las subespecies carateum, pertenue y endemicum son las responsables de enfermedades cutáneas serológicamente indistinguibles pero clínicamente diferentes. Dentro de esta familia Borrelia y Leptospira. son otras espiroquetas patógenas.

El treponema accede al huésped a través de lesiones cutáneas o mucosas desarrollando en unas 3 semanas un chancro y linfadenopatía local. Esta es la lesión primaria que desaparece entre 2-6 semanas. Tras curar el chancro, entre las 6-12 semanas se produce una espiroquetemia con linfadenopatías y rash cutáneo generalizados: esto es el estadio secundario que resuelve espontáneamente en 4 semanas y puede recurrir en dos años en el 25% de casos; en esta fase el treponema invade el tejido nervioso hasta en el 50 % de casos no tratados. Después se entra en el estadio latente durante el que pueden ocurrir recurrencias del secundarismo y unos pocos enfermos sufrirán la fase tardía o terciaria que se comporta como una endarteritis obliterante dando lugar a lesiones cardiovasculares y neurales.. En algunos casos se establece una infección latente asintomática durante años antes de aparecer los síntomas neurológicos. Esta conducta es uno de los aspectos peor comprendidos de esta enfermedad.

Algunos autores hablan de un cambio en las manifestaciones de la neurosífilis debido al uso incidental de antibióticos dando lugar a más precocidad en las formas meníngeas y meningovasculares y a más casos tardíos con serologías reagínicas negativas (4) .Este uso generalizado de antibióticos también ha reducido la incidencia de enfermedad terciaria. Si embargo las formas clinicas son las mismas que las descritas hace casi 100 años lo cual no es sorprendente dado lo proteiforme de la enfermedad en todas sus manifestaciones incluidas las neurológicas.

 

ANATOMÍA PATOLOGICA

Las lesiones fundamentales son la endarteritis y la reacción meníngea . Las distintas formas clínicas comparten la misma base anatomopatológica afectándose de forma más predominante unas u otras estructuras.

El engrosamiento meníngeo es común a todas las formas y en sus formas floridas semejante a las meningitis crónicas (tuberculosis, criptococosis). La meningitis de la base puede atrapar a los nervios craneales y fascículo óptico. A veces puede ocurrir una hidrocefalia por alteración de la circulación del LCR.

En la lesión vascular de grandes arterias se produce la llamada arteritis de Heubner con proliferación subintimal fibrótica que estrecha la luz y reacción inflamatoria parietal predominantemente en la adventicia. Se describe también arteritis de pequeño calibre o de Alzheimer-Nissl en la que se observa una proliferación estenosante de la íntima sin reacción inflamatoria.

En el parénquima cerebral se observa pérdida neuronal con desestructuración de las capas corticales sobre todo frontal y de polos temporales. Hay reacción astroglial y microglial. La arteritis da lugar a lesiones isquémicas adicionales, infiltrados perivasculares y de los espacios de Virchow-Robin.

En la tabes la degeneración de cordones posteriores se debe a la lesión de la parte medial de la raíz sensorial que es donde asienta la reacción inflamatoria apareciendo muy raramente treponemas en la médula de casos de tabes. Además existe la correspondiente reacción inflamatoria meníngea.

 

FORMAS CLINICOPATOLOGICAS

De acuerdo con Merritt y cols (5) las diferentes formas clinicopatológicas de la neurosífilis se pueden clasificar:

  1. Neurosífilis asintomática (latente)
  2. Neurosífilis meníngea y meningovascular y goma
    1. precoz
    2. tardío
  3. Neurosífilis vascular
  4. Neurosífilis parética (parálisis general progresiva, demencia paralítica)
  5. Neurosífilis tabética
  6. Ocular (atrofia y neuritis óptica aguda)
  7. Lesión sifilítica del VIII par
  8. Meningomielitis sifilítica (amiotrofia sifilítica, paraplejía espástica de Erb)

Debemos tener presente que estas formas clínicas frecuentemente serán mixtas en su presentación como lo son en su sustrato neuropatológico. Intentar describir detalladamente las distintas formas clínicas de la enfermedad esta fuera del alcance de esta ponencia y sería además pretencioso. La descripción clínica detallada esta sobradamente descrita en los libros clásicos a los que remito al interesado (6,7,8,9).

Difícil de diagnosticar. En caso de incertidumbre sobre la duración desde la primoinfección o de la adecuación del tratamiento se debe realizar el estudio de LCR para determinar si hay afectación asintomática del sistema nervioso central. En el secundarismo se ha detectado invasión de las espiroquetas en el 50 % de casos.

Se trata de una forma poco frecuente. Ocurre precozmente en el curso de la infección y puede asociar lesiones cutáneas del secundarismo. El análisis del LCR demuestra un líquido claro con predominio de reacción mononuclear. Puede curar sin tratamiento.

El goma con más frecuencia aparece en médula espinal. Su comportamiento es el de una masa dando clínica por compresión. Dado lo infrecuente en nuestros días suele llegarse al diagnóstico en la cirugía.

Es la manifestación más frecuente. Generalmente síndromes vasculares en el territorio de la arteria cerebral media pero se puede afectar cualquier territorio. La clínica es superponible a la de otras formas de enfermedad cerebrovascular. LA edad de los pacientes es un poco más joven ( 50 a).

En tiempos pasados una de las causas más frecuentes de demencia. Puede ocurrir con grandes latencias desde la primoinfección. Se suelen describir una fase prodrómica y una de estado. Los síntomas psíquicos pueden predominar al inicio pero son de naturaleza orgánica. En su evolución aparecen típicamente temblores en cara y extremidades y posteriormente torpeza motora, incontinencia de esfínteres y deterioro progresivo hasta el encamamiento del enfermo.

Suele haber un largo intervalo de latencia desde la primoinfección. El cuadro clínico consiste en dolores lancinantes sobre todo de las extremidades inferiores, ataxia de la marcha, vejiga neurógena y crisis viscerales. Es frecuente la afectación óptica por neuritis luética.

En la exploración con frecuencia se encuentra una pupila de Argyll-Robertson. La pérdida de sensibilidad cordonal posterior suele empezar como abolición de la palestesia en sacro hasta afectar a ambas extremidades inferiores. La percepción del dolor profundo (presión sobre testículo, tendón de Aquiles) se pierde. La marcha es talonante y con aumento de la base, es decir, tabética y en el test de Romberg se objetiva oscilaciones y caída al cerrar los ojos. Suele haber arreflexia ascendente, hipotonía, trastornos tróficos y severas lesiones articulares o articulaciones de Charcot.

Son variadas las manifestaciones oculares de la sífilis. La queratitis intersicial ocurre con la sífilis congénita. De forma posterior puede producir corioretinitis, uveitis y luxación del cristalino.

Son características las anomalías pupilares y la típica es la pupila de Argyll-Robertson aunque no es exclusiva de la sífilis y además se pueden ver otros defectos como pupilas tónicas, anisocoria o sinequias posteriores del iris.

La neuritis óptica luética puede asociarse a meningitis y tiene buena respuesta al tratamiento. LA atrofia óptica sifilítica es el correlato de una meningitis crónica optoquiasmática, frecuentemente se asocia a la tabes ( o a manifestaciones leves de la misma) y conduce a la ceguera en los casos no tratados pudiendo detenerse o progresar a pesar del tratamiento.

Se debe a la meningitis basal y por ello se asocia a la tabes con frecuencia. Puede combinar daño vestibular con la afectación auditiva. En un tiempo causa frecuente del síndrome de Menière. En la afectación auditiva predomina la pérdida de discriminación frente a la tonal pura.

Fuera de la tabes no hay un síndrome espinal característico siendo los mecanismos del daño el vascular, meningomielitis aguda y gomas o cambios tipo paquimeningitis hipertrófica.

La paraplejía espástica de Erb se debe a una meningomielitis. La paquimeningitis hipertrófica suele asentar a nivel cervical y produce dolor radicular y lesión de primera motoneurona en miembros superiores y vías largas en extremidades inferiores.

 

PRUEBAS SEROLOGICAS

El apoyo diagnóstico de un caso de neurosífilis se realiza mediante las pruebas serológicas. En España y Europa probablemente la mayoría de casos diagnosticados no lo son a consecuencia del uso confirmatorio de estas pruebas sino a su uso como prueba de estudio en una demencia o un accidente cerebrovascular.

El patrón de referencia para la confirmación de la enfermedad es la inoculación en testículo de conejo, capaz de detectar hasta 10 treponemas en inoculado. Actualmente las técnicas de PCR cuidadosamente realizadas pueden obtener resultados similares. Sin embargo su uso se limita a la investigación por la complejidad de las técnicas.

El uso de las pruebas reagínicas en la actualidad se limita al estudio de poblaciones, al seguimiento de la respuesta al tratamiento y al diagnóstico de neurosífilis pues, a pesar de su baja sensibilidad, el hallazgo de una seropositividad en LCR es casi diagnóstico. Las pruebas treponémicas se usan para confirmar el diagnóstico de sífilis, sin embargo, dada su sensibilidad, la positividad aislada en LCR no es indicativa de neurosífilis y puede traducir simplemente paso de anticuerpos desde sangre. Para diagnosticar neurosífilis soslayando ese paso de anticuerpos al LCR se han diseñado los índices de pruebas treponémicas (10) en LCR que estiman la producción intratecal:

Cuando este índice es mayor que 3 indica producción intratecal de inmunoglobulinas y neurosífilis aunque no discrimina entre infección activa o latente. La presencia de anticuerpos IgM específicos contra treponema también es un indicador de neurosífilis . Alternativos a este índice están el cociente de albúmina para calcular integridad de la barrera hematoencefálica y el índice de TPHA (11) para calcular también producción intratecal:

Los índices de albúmina superiores a 3-8 indican alteración de permeabilidad de la barrera, el índice de TPHA > de 100 indica neurosífilis.

Los problemas que generalmente pueden plantearse al neurólogo son la determinación de enfermedad latente del SNC en un paciente con serología plasmática positiva pero sin síntomas y en segundo lugar determinar el diagnóstico de neurosífilis en un cuadro clínico compatible.

En el caso del hallazgo de una serología positiva aislada se debe determinar si hay evidencia de primoinfección y de si fue correctamente tratada. Caso de haber pasado menos de un año y constatar un descenso o estabilización del título de pruebas treponémicas bastará con seguir el caso. Sin embargo si desconocemos estos datos será preciso un estudio de LCR que incluya los parámetros citobioquímicos básicos, VDRL y, si este es negativo, cociente de albúmina y índice de TPHA, y el índice del título de pruebas treponémicas.

En el caso de un paciente con síntomas compatibles se realizarán los mismos estudios en el LCR. De todas las formas clínicas la tabes con más frecuencia puede dar un LCR acelular y con proteinorraquia normal y estos parámetros estarán muy alterados en la meningitis. El VDRL será mas frecuentemente positivo el la parálisis general progresiva. Existen diversos criterios diagnósticos de neurosífilis (12, 13 y 14) y probablemente para el ejercicio clínico sensato sean más operativos los de considerarla en todo paciente con serología treponémica positiva y cuadro clínico compatible o LCR con reacción celular, pruebas reagínicas positivas o elevación del índice TPHA o índice de IgG antitreponémicas en LCR. Dada la baja incidencia actual es obligado excluir otros diagnósticos alternativos o coincidentes como una infección por VIH. La conversión de un LCR normal en inflamatorio tras la primera semana de tratamiento apoyará el diagnóstico.

 

TRATAMIENTO

La penicilina a altas dosis sigue siendo la elección en la neurosífilis. No existe una pauta cuya eficacia haya sido precisamente determinada en ensayos clínicos y se conoce la posibilidad de fracaso del tratamiento. Se parte del objetivo teórico de alcanzar niveles de penicilina en el LCR treponemicidas (es decir por encima de 0.03 m gr/ml) aunque estos niveles son una extrapolación a partir de la sensibilidad in vitro del germen y no una constatación directa sobre el escenario real. Todo caso dado que la OMS (15) no la incluye en sus recomendaciones y que hay casos de fracasos terapéuticos con la penicilina benzatina creo (16) que debe ser desestimada de las alternativas terapéuticas a pesar que alguna organización sanitaria la incluya (17).

Se recomiendan por la mayoría de autores y autoridades las siguientes pautas

  1. Penicilina G IV en dosis de 12-24 millones de unidades diarias repartidas en 6 dosis durante 14 días.
  2. Penicilina procaina 2.4 millones de unidades diarias y probenecid 500 mg diarios 4 veces al día manteniendo ambos durante 14 días.

La reacción de Harix-Herxheimer (cefalea, mialgias, ecalofrios) que aparece al inicio del tratamiento se maneja con esteroides y antihistamíncos recomendando algunos autores el pretratamiento profiláctico durante los primeras 48 horas de infusión de penicilina.

La pauta de penicilina benzatina 2.4 millones de unidades intramusculares semanales durante tres semanas es una alternativa en circunstancias que impidan el manejo óptimo anteriormente descrito como puede ocurrir por limitaciones económicas o por pacientes de difícil cumplimiento terapéutico.

Igualmente importante se considera el seguimiento del paciente. Se recomiendan, además de la valoración de la respuesta clínica, estudios de LCR a la semana, dos semanas, 6 meses y 1º, 2º y 3º años de iniciar el tratamiento. La celularidad se puede elevar al inicio del tratamiento pero debe descender en la segunda semana y desaparecer a los seis meses. Al año las cifras de proteínas se normalizan y las pruebas reagínicas se negativizan o al menos no aumentan los títulos. Cualquier alteración de estos parámetros o la aparición de nuevos síntomas deben hacer sospechar recurrencia e iniciar un nuevo tratamiento.

La formas meníngeas deben resolver en su totalidad. Para las vasculares la recuperación del evento isquémico es similar a la de otras formas de enfermedad cerebrovascular pero la recurrencia probablemente sea inferior. En la tabes y en la neuropatía óptica se conoce la progresión en ausencia de actividad de la enfermedad, probablemente debido a la naturaleza fibrótica de la lesión subyacente.

 

BIBLIOGRAFIA

  1. WHO: Statistical Information System: http://www.who.ch/whosis/whosis.htm
  2. Comentario epidemiológico de las enfermedades de declaración obligatoria y sistema de información microbiológica. España. Año 1996.Área de Vigilancia Epidemiológica. Centro Nacional de Epidemiología. Instituto de Salud Carlos III.Bol. Epidemiol. Semanal 1997, vol. 5, n.° 1
  3. F. Rodriguez, P Carrero, C. Tabernero, C. Cabezas, D. Sevillano, M. Ferrero, P. Guerrero, J. Duarte. Neurosífilis en la provincia de Segovia. Neurología 11 (10): 440, 1996.
  4. Burke JM, Schaberg DR: Neurosyphilis in the antibiotic era. Neurology 35: 1368, 1985
  5. Merritt HH, Adams RD, Solomon HC: Neurosyphilis. New York, Oxford University Press, 1946
  6. Osler Sir G. Tratado de patología interna para medicos y estudiantes. Enfermedades del sistema nervioso. Barcelona, Manuel Martín editor.Barcelona 1915.
  7. Gowers WR. A manual of Disesases of the Nervous System. Philadelphia. Blakiston, 1888
  8. Duchenne de BouloigneGBA. De l´ataxie locomotrice progressive; recherches sur une maldie caracteriseé specilement par les troubles généraux de la coordination de mouvements. Arch Gen Med(Paris) 1858; 16: 283-296.
  9. Bayle ALJ. Recherches sur la maladie mentale.Université de Paris, 1822.
  10. Müller F: Specific immunoglobulin M and G antibodies in the rapid diagnosis of human treponemal infections. Diagn Immunol 4:1, 1986
  11. Martínez A., de Oña M. Neurosífilis.Bacteriología. En Infecciones bacterianas crónicas del sistema nervioso. Blazquez Mens B. Ed.Editorial MCR. Bacelona 1987. pp 13-16.
  12. Hooshmand H, Escobar MR, Kopf SW: Neurosyphilis. A study of 241 patients. JAMA 219:726, 1972
  13. Simon RP: Neurosyphilis. Arch Neurol 42:606, 1985
  14. Nordebro AM y Sorensen PS. The incidence of neurosyphilis in Grater Copenhagen, 1974 trough 1978. Acta Neurol Scand. 63: 237-246. 1981.
  15. Willcox RR: Treatment of syphilis. Bull WHO 59:655,1981
  16. Rein MF: Editorial: Treatment of neurosyphilis. JAMA 246:2613, 1981
  17. Treatment recommendations-Sexually transmitted diseases. MMWR 34:96S, 1985

 


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