DISCRIMINACIÓN DE FACTORES GENÉTICOS EN EL DÉFICIT DE ATENCIÓN (DDA)

Francisco Lopera², Luis Guillermo Palacio¹, Ivan Jiménez¹, Patricia Villegas¹, Isabel Cristina Puerta¹, David Pineda², Marta Jiménez¹, Mauricio Arcos-Burgos^1,2,3.

¹ Instituto Neurológico de Antioquia
² Universidad de Antioquia, Programa de Neurociencias.
³ Universidad de Antioquia, Departamento de Biología,Grupo de genética de poblaciones y de epidemiología genética

Correspondencia y reimpresos a:
Dr Mauricio Arcos-Burgos MD. MS. PhD.
Instituto Neurológico de Antioquia
Calle 55 Perú # 46-36
Teléfono: 57-4-2315333-5133024
Fax: 57-4-5133016

 

Palabras Clave: Déficit de Atención e hiperactividad, Genética del Comportamiento, Genética Humana, Análisis de Segregación Compleja, Genes Mayores, Modelo Multifactorial, Antioquia, Colombia.

 

Resumen:

Con la finalidad de discriminar y cuantificar los componentes genético y ambiental en el desarrollo del trastorno por Déficit de Atención con o sin Hiperactividad (DDA), se realizó un análisis de segregación compleja de un grupo de familias (n=53) pesquisadas a partir de probandos afectados residentes en Medellín, Colombia. Los modelos de efecto de cohorte (no herencia), multifactorial, gen mayor recesivo, no componente de gen mayor y no transmisión de gen mayor fueron rechazados. Por el contrario, los modelos de gen mayor dominante y codominante y el de no componente multifactorial no pudieron ser rechazados. Así pués, el modelo que ajusta mejor los datos es el de gen mayor (dominante/codominante). Este gen mayor explica más del 99.99% de la varianza del fenotipo DDA (estimación de heredabilidad en el modelo mixto general de 0.007%), lo que permite asumir un bajo aporte del componente ambiental a la varianza total en la etiología del DDA; tiene una frecuencia del 3% en la población general, tiene características de dominancia/codominancia (aspecto que no se pudo discriminar), y una penetrancia del 30%. Se discuten las precauciones que hay que tener con los resultados de este análisis teniendo en cuenta las dificultades de diagnóstico en los padres y la complejidad del fenotipo.

 

Genetic And Enviromental Factor Discrimination In Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD)

Summary: In order to elucidate the genetic and enviromental components involved in the susceptibility to develop Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), a complex segregation analysis on nuclear families (n=53) ascertained from affected probands belonging to the Antioquian State, Colombia, was performed. Models of cohort effect (non inheritance), multifactorial, recessive major gene, non major gene component and non transmission of major gene were rejected. Contrarily, dominant and codominant major gene models and non multifactorial component could not be rejected. Thus, the better model fitting the data was that of the major gene (Dominant/Codominant). This major gene explains more than 99.993% of the ADHD phenotypic variance (Value of heritability in the Mixed Model equal to 0.007%), which permit to assume a low aport of the enviromental component to the phenotype ADHD. Gene frequency of the major gene was three percent (0.03) in the general population of Antioquia and its penetrance was closed to 30%. Some cautions and aspects related to the bias of the interview and diagnosis of the parents are discussed.

Keywords: Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), Genetics, Complex segregation analysis, Major gene, Antioquia, Colombia.

 

Introducción

El Trastorno por déficit de atención e hiperactividad (DDA), se caracteriza por dificultad para prestar y mantener la atención, exceso de actividad motriz e impulsividad (1). El DDA se considera uno de los desórdenes del comportamiento más comunes de la infancia. Se estima que su prevalencia oscila entre 3% y 5% en los niños de edad escolar (2). En términos generales, el trastorno se inicia antes de los 7 años de edad y con frecuencia persiste hasta la edad adulta cuando se manifiesta por dificultades en las relaciones interpersonales, laborales, sociales y por su alta co-morbilidad con personalidad disocial, farmacodependencia y alcoholismo entre otros trastornos de la conducta (3).

El factor genético ha sido claramente implicado en el desarrollo de DDA. Las estimaciones de heredabilidad oscilan entre 55% y 92%. La concordancia entre gemelos monozigóticos es del 51%, mientras que entre gemelos dizigóticos es del 33%(4). En un reciente estudio donde se analizaron 900 pares de gemelos, nuevamente se demostró que el trastorno de DDA es altamente heredable y está asociado a influencias ambientales específicas (5). Cuando se evalúan niños seleccionados a partir de padres con diagnóstico de DDA de inicio infantil, se demuestra que el 57% de estos niños cumple con criterios para DDA y de éstos, un 75% ha estado en tratamiento (6).

A pesar de las claras evidencias de la transmisión familiar del trastorno, e incluso de la asociación del trastorno a marcadores genéticos como el receptor de Dopamina D4 (7), la discriminación entre el componente familiar y el componente ambiental y la determinación del modelo hereditario que subyace a esta transmisión familiar, no ha podido ser dilucidada con precisión.

En este artículo se presenta un análisis de segregación compleja de un grupo de familias pesquisadas a partir de probandos afectados con DDA, con el que se pretende discriminar y cuantificar los componentes genético y ambiental. Planteamos la hipótesis de que existen genes mayores involucrados en la etiología de DDA, los cuales son predominantes sobre el componente ambiental. La discriminación de estos genes mayores e identificación de su patrón de segregación mendeliana permitiría realizar estudios de mapeo genético encaminados a localizarlos cromósomicamente.

Materiales y Métodos

Descripción de la población

La muestra fué tomada en la ciudad de Medellín, departamento de Antioquia, Colombia. La mayoría de la población que habita el departamento de Antioquia, (6.000.000 de habitantes) pertenece a la autodenominada comunidad Paisa (8,9). Los análisis de la estructura genética de la población mediante el uso de marcadores clásicos y de DNA han mostrado una gran homogeneidad y ningún efecto de subdivisión poblacional (9). Los estudios antropológicos e históricos describen la comunidad como la más claramente definida en Colombia (9,10). Los Paisas son predominantemente católicos, endogámicos y conservadores de su cultura. Su estructura familiar es matriarcal y su descendencia es caracterizada por hermandades de tamaño considerable. Hasta la generación originada en los años 50 el promedio de hijos fue de 8, oscilando entre 5 - 20 y algunas veces más. Su origen etno-histórico se atribuye a una mezcla de los pueblos Español, Vasco y Judío (Sefardíes o Marranos que colonizaron España por cerca de 800 años). Por otra parte, la mezcla con poblaciones Negroides y Amerindias es escasa (10)

Muestreo

Mediante una estrategia de muestreo fijo se seleccionaron aleatoriamente, a partir de la consulta neurológica, niños probandos con diagnóstico de DDA. A partir de ellos se reconstruyó su árbol genealógico considerando al menos la pesquisa de los familiares en primer grado de coancestría (padres y hermanos). Cuando fue posible se extendió la genealogía hasta relacionados biológicos de segundo y tercer grado sobre los que se tuviera un claro conocimiento de la historia médica.

Criterios clínicos para establecer el diagnóstico de los probandos

Los casos índice se definieron como niños que cumplían los criterios del DSM III o del DSM IV.

Los que fueron evaluados con el DSM III fueron clasificados como niños con Déficit de atención e hiperactividad. Algunos casos índice fueron evaluados inicialmente con el DSM III y posteriormente en una re-evaluación con el DSM IV: en estos casos se clasificó el niño según el DSM IV con base en los siguientes criterios:

CRITERIO A:

I. INATENCION (presenta al menos 6 de los siguientes 9 síntomas durante un mínimo de 6 meses):

1. Es incapaz de reconocer detalles o comete frecuentes errores por descuido en las tareas escolares.

2. Le cuesta mantener la atención en las tareas o en los juegos.

3. Con frecuencia parece no escuchar lo que se le dice.

4. Tiene dificultad en seguir instrucciones a pesar de haberlas comprendido, razón por la cual no termina sus trabajos (sin que pueda ser explicado por trastorno oposicionista de la conducta).

5. Tiene dificultad para organizar sus tareas o actividades (niño desordenado, desorganizado).

6. Tiende a evitar toda actividad que demande un esfuerzo cognoscitivo.

7. A menudo extravía los útiles o juguetes.

8. Se distrae con facilidad frente a estímulos irrelevantes (sin importancia).

9. Olvida fácilmente las cosas que debe hacer rutinariamente (niño olvidadizo).

II. HIPERACTIVIDAD-IMPULSIVIDAD. (presenta al menos 6 de los siguientes 9 síntomas durante un mínimo de 6 meses).

1. Realiza movimientos permanentes de las manos y los pies.

2. Se levanta frecuentemente del puesto sin permiso.

3. Corre, salta o trepa en situaciones inadecuadas.

4. Tiene dificultad para relajarse y quedarse quieto.

5. Parece como si tuviera un motor por dentro.

6. Habla excesivamente.

7. Responde verbal o físicamente antes de que le terminen de formular las preguntas.

8. Se le dificulta esperar su turno.

9. Interrumpe las conversaciones o las actividades de otros.

CRITERIO B: Los síntomas se inician antes de los 7 años de edad.

CRITERIO C: Los síntomas están presentes en más de un lugar, especialmente fuera de la casa.

CRITERIO D: Los síntomas deben interferir con las actividades académicas y sociales.

CRITERIO E: Los síntomas no se explican por otras enfermedades generales, neurológicas, psicológicas o psiquiátricas.

Los niños que cumplían mínimo 6 síntomas del criterio A y los criterios B,C,D y E fueron clasificados como niños con DDA de predominio Inatento. Los niños que presentaban mínimo 6 síntomas del critero B y cumplían los número de criterios cumplidos se registró a través de un listado de preguntas que se le hacían al tutor o a los padres del niño afectado, con el fin de definir si algún otro miembro de la familia hubiese cumplido esos mismos criterios en forma similar a como se respondieron para el niño caso índice. La pregunta que se les formulaba a los padres era la siguiente: Quién de ustedes dos o alguien más en su familia, si se le hubieran hecho estas mismas preguntas que acaban de responder sobre su hijo, en la época escolar, hubiesen respondido en forma similar a como respondieron las del hijo? En algunos casos se solicitó a los padres que respondieran el listado de preguntas situándose imaginarimente en su propia época escolar.

Para evaluar la severidad del trastorno se les pidió a los padres o tutor responder el listado de los criterios A y B de manera cuantitativa en una escala de 0-3 en la que 0= nunca ha presentado el síntoma, 1= lo presenta algunas veces, 2= lo presenta muchas veces y 3= lo presenta casi siempre. De esta manera el mayor grado de severidad corresponde al puntaje de 27/27.

Análisis de segregación compleja

Se realizó una corrección de pesquisa debido a que algunas familias fueron seleccionadas a partir de afectados múltiples (Pesquisa múltiple incompleta). Consecuentemente, la probabilidad de pesquisa (p ) fue establecida separadamente del análisis de segregación de acuerdo con la ecuación å a(a-1)/ å a(r-1), donde a es el número de probandos y r el número total de afectados (11). El análisis de segregación compleja fue llevado a cabo de acuerdo con el modelo unificado de Lalouel et al.(12) implementado en el programa computacional POINTER (13). El modelo divide la variación total de la susceptibilidad subyacente a DDA en tres componentes independientes: un componente de locus mayor simple con dos alelos, un fondo poligénico y un componente medio ambiental aleatorio. Los parámetros del modelo son: q la frecuencia del alelo de alto riesgo A; t, las desviaciones típicas de desplazamiento en locus mayor simple entre los dos homozigotos; d, el grado de dominancia del locus mayor simple: cuando d = 0 corresponde a un gen recesivo, cuando d = 1 corresponde a un gen dominante, cuando 0 < d < 1 corresponde a algún grado de aditividad, si d = 0.5 el gen es codominante; H, la heredabilidad poligénica en la descendencia; Z, la razón de heredabilidad intergeneracional (adulto a niño); y t1, t2, t3, las probabilidades de que los genotipos AA, Aa, aa transmitan el alelo A, respectivamente, o probabilidades de Elston. Por ejemplo, si el locus mayor simple tiene herencia Mendeliana, entonces t1 = 1, t2 = 0.5, y t3 = 0; si las ts son iguales no hay transmisión de un efecto mayor.

Dado que el DDA es un trastorno dependiente de la edad, se definieron clases de susceptibilidad de acuerdo con la edad de aparición del trastorno. Esta aproximación utiliza a los familiares en primer grado de los probandos, quienes han tenido el mismo riesgo genético de adquirir la enfermedad. Los probandos fueron descartados de acuerdo con el método descrito por Morton (14) para pesquisa múltiple incompleta. Además, de acuerdo con las tablas de vida para la población Antioqueña, las clases de susceptibilidad fueron corregidas por la probabilidad de morir (nqx), para un individuo a una edad exacta x, antes de alcanzar el intervalo de edad x+n. Esta última corrección se estableció teniendo en cuenta el sexo. Además, se definió una proporción de susceptibilidad individual dependiente de la prevalencia diferencial del DDA de acuerdo con el sexo.

Resultados

A partir de 53 casos índice afectados de DDA se logró reconstruir un total de 53 componentes nucleares. El número total de probandos fue de 53 y el total de familiares afectados fue de 107, lo que representa de acuerdo con la ecuación de Simpson una probabilidad de pesquisa de 0.49. La distribución de las hermandades para los 53 componentes nucleares se presenta en la Tabla 1. Como puede observarse la moda en el grupo de familias nucleares sin criterio de POINTER está en 3 hijos, con un rango de 1 a 7 hijos. Existe una clara distorsión sexual en la distribución de los afectados: 75,5% son hombres (40 sujetos) y 24,5% son mujeres (13 sujetos), lo que da una relación de 3 a 1. Así pués, se establecieron clases de susceptibilidad de acuerdo al sexo de los individuos analizados. Estas clases de susceptibilidad dependientes del sexo fueron a sus vez corregidas por la distribución acumulativa de la edad de inicio.

Por criterio diagnóstico de inclusión todos los niños tenían una edad de inicio previa a los 7 años, pero la edad de la primera evaluación fue en promedio de 106 meses (8.8 años) con un rango entre 37-252. La escolaridad promedio del grupo fue de 2,5 años. 29 niños eran diestros, dos zurdos para la escritura y del resto no se obtuvo dato. El grado promedio de hiperactividad y de trastorno atencional calificado sobre un máximo de 27 fue de 13.2/27 en hiperactividad y 16.6/27 en trastorno de atención en un grupo de 22 niños que fueron calificados con el DSM IV cuantitativo. La distribución del tipo de DDA fue: DDA Combinado, 20 niños; DDA Inatento, 13; DDA Hiperactivo 1; y DDA No Especificado 19. En varios casos se pudo determinar la presencia de otros signos, síntomas o diagnósticos asociados como: dificultades de aprendizaje (12), retardos en el desarrollo del lenguaje (4), dificultades específicas en la lecto-escritura (3), depresión (2), dispraxia (1), discalculia (1) y trastornos del sueño (1).

De acuerdo con las edades de inicio, categorizamos 8 clases de susceptibilidad usando la distribución de frecuencias acumulativas para hombres y mujeres. En la Tabla 1 se muestran las categorías establecidas en intervalos de 50 meses cada una. Como puede observarse, el 80% de los pacientes son diagnosticados en los 150 primeros meses de su vida (aproximadamente a los 12 años). Pensamos que existe un sesgo de codificación de la edad puesto que en algunos casos el trastorno ha iniciado varios años antes de que el niño sea evaluado y en la gran mayoría de los casos secundarios (familiares pesquisados a partir del probando), la descripción exacta de la edad de inicio no se conoce muy bien.

Se analizaron 9 hipótesis mediante segregación compleja. En la Tabla 2 se presentan los estimadores que se obtuvieron mediante máxima verosimilitud usando diferentes restricciones de algunos parámetros (entre paréntesis). Los valores de -2ln(L)+C para cada hipótesis fueron comparados entre sí mediante una prueba de razones de verosimilitud, la cual se distribuye como una c ² con n grados de libertad, donde n es igual a la diferencia de parámetros iterados entre las 2 hipótesis.

El modelo de no transmisión hereditaria o modelo de efecto de cohorte (modelo 1) fue rechazado cuando se comparó con los modelos de transmisión multifactorial y de gen mayor con d no restringido (modelos 2 y 6)(c ²1df=156.69, p<0.0001; c ²3df=185.62, p<0.0001, respectivamente). El modelo multifactorial (modelo 2) fue rechazado cuando se comparó con el modelo de locus mayor con d irrestricto (modelo 6)(c ²2df=28.93, p<0.0001). El modelo de no existencia de componente de locus mayor en el modelo mixto (modelo 2 versus modelo 8) fue rechazado ( c ²4df=37.13, p<0.0001), lo que plantea la existencia de un componente de gen mayor. Dentro de los modelos de gen mayor (modelos 3,4,5) solo el modelo de gen mayor con herencia recesiva pudo ser rechazado cuando los tres modelos fueron comparados contra el modelo de gen mayor con d no restringida( c ²1df=51.63, p<0.0001). Puede observarse que los valores de verosimilitud de los modelos dominante y codominante (modelos 3 y 4) fueron muy similares con los obtenidos para el modelo general de locus mayor (modelo 6). El modelo de no transmisión de componente poligénico (modelo 6 versus modelo 7)( c ²1df=-0.08, p>.05) no pudo ser rechazado lo que plantea no existencia de componente multifactorial. Es evidente que la verosimilitud del modelo general de locus mayor (modelo 6) es casi idéntica al modelo general (modelo 7), no obstante cuando se itera el parámetro t2 (modelo 8), se observa que la verosimilitud es significativamente menor que la del modelo 7 ( c ²1df=8.28, p<0.005), lo cual plantea la existencia de epistasis sobre el locus mayor, teniendo en cuenta que el valor de t2 es significativamente menor de 0.5. El modelo de no transmisión de efecto mayor (t1=t2=t3) (modelo 9) fue rechazado (c ²2df=189.5, p<0.0001) lo que corrobora la existencia de locus mayor. Así pues, la contrastación de los diferentes modelos mediante el análisis de segregación compleja plantea que el mejor modelo es el modelo de locus mayor sin componente ambiental. De acuerdo con el modelo más general la frecuencia del alelo de susceptibilidad para desarrollar DDA es de 0.03 (modelo 8). Al compararse, los modelos de gen mayor, sólo se pudo rechazar el modelo recesivo. La dominancia del gen es de 0.3 y probablemente está sometido a efectos epistáticos o a variaciones en la expresividad, teniendo en cuenta que cuando t2 fue iterado en el modelo general, su maximización en el valor de 0.26, fue significativamente menor del modelo que predetermina a t2 en 0.5.

Tabla 1. Distribución Acumulada de frecuencias de edad.

Tabla 2

Discusión

En resúmen, los resultados del análisis de segregación compleja realizados sobre estas familias nucleares seleccionadas a partir de individuos afectados de DDA muestran claramente que existe un gen mayor que explica más del 99.99% de la varianza del fenotipo DDA (estimación de heredabilidad en el modelo mixto general, modelo 8, de 0.007%). Este gen, de acuerdo con la contrastación de los modelos de gen mayor (modelos 3-6), es de características dominantes o codominantes (aspecto que no se pudo discriminar), y tiene una penetrancia del 30% como se observa en la maximización del parámetro d en el modelo general (modelo 8). La frecuencia del gen en la población es del 3%, lo que nos permite establecer por medio del teorema de Hardy-Weinberg que la población afectada es: p²+2pq= (0.03)² + 2(0.03)(0.97) = 0.0591, es decir, una estimación cercana al 6% de la población general. Por último es probable que este gen este sometido a efectos epistáticos o interacciones genéticas con otros genes teniendo en cuenta que los valores de t2 son significativamente menores de 0.5 en el modelo más general.

Es necesario tener precaución con la interpretación de los resultados. Existen dos problemas fundamentales cuando se intentan definir las causas etiológicas del DDA. El primer problema tiene que ver con heterogeneidad fenotípica del sindrome "per se", el cual cuenta con múltiples subtipos, que pueden ser descritos como un espectro de alteraciones de la atención. Este problema se torna más grave cuando se le asocia una heterogeneidad de instrumentos diagnósticos que introducen nuevas formas diagnósticas y por ende nuevos fenotipos. Debe hacerse la advertencia que no estamos considerando una serie de trastornos de la conducta y del afecto que se asocian significativamente al DDA como por ejemplo, el trastorno por falta de recompensa, la susceptibilidad al abuso de substancias, entre otras. Si nosotros incluímos esta serie de cuadros el problema sería intratable.

El segundo problema está directamente relacionado con la evaluación de las familias. El inconveniente surge cuando se realiza el interrogatorio de los padres con la finalidad de determinar su estatus de normalidad o afección y la identificación de otros familiares afectados. En este momento el individuo entrevistado debe trasladarse a su etapa infantil y por ende muchos sesgos pueden resultar cuando se le interroga. En muchas ocasiones este sesgo resulta de omitir información por vergüenza, o por el contrario, admitir la existencia del problema con la finalidad de encontrar una respuesta al trastorno que aqueja al niño. Este problema, de todas maneras resulta difícil de solucionar y por lo tanto deberá tenerse siempre en cuenta cuando se realicen estudios de este tipo. Sobre este aspecto hay varios artículos donde se demuestra que a pesar de los problemas de identificación de DDA en adultos, la confiabilidad y validez del diagnóstico es grande (15,16,17). Estos estudios han demostrado que cuando se asocian a los estudios familiares, análisis de respuestas a tratamientos específicos y estudios de anormalidades en la estructura y función cerebral la consistencia y convergencia clínica que apoya el diagnóstico realizado mediante una evaluación clínica estructurada de los padres es fuerte.

Finalmente, pensamos que estos resultados avalan la búsqueda de un gen mayor o genes mayores por diferentes métodos de mapeo genético.

Agradecimientos: A las familias que colaboraron pacientemente respondiendo las entrevistas. Este trabajo fue financiado parcialmente por el proyecto CODI 9758 de la Universidad de Antioquia, Colombia

Referencias

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12. Lalouel JM, Rao DC, Morton NE, Elston RC. A unified model for complex segregation analysis. Am J Hum Genet 1983; 35:816-26
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16. Faraone SV, Biederman J, Mennin D, Russell R. Bipolar and antisocial disorders among relatives of ADHD children: parsing familial subtypes of illness. Am J Med Genet 1998; 81 (1): 108-16
17. Faraone SV, Biederman J, Mick E. Symptom reports by adults with attention deficit hyperactivity disorder: are they influenced by attention deficit hyperactivity disorder in their children? J Nerv Ment Dis 1997; 185 (9): 583-4

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