Primer Congreso Virtual Iberoamericano de Neurología  Barra de Navegación

COMPLICACIONES MOTORAS Y PSIQUICAS EN EL TRATAMIENTO PROLONGADO CON LEVODOPA EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON COMPLICADA

José Antonio Molina

Departamentos de Neurología Hospital Universitario "12 de Octubre". Madrid.

 

En la era prelevodopa se comprobó, que en la enfermedad de Parkinson, como parte de su evolución natural, podían aparecer fluctuaciones en el estado motor de los pacientes en forma de episodios de congelación, cinesia paradójica y empeoramiento del parkinsonismo por el estrés.

En la era postlevodopa, tras una clara y mantenida mejoría inicial de la enfermedad, se observó la aparición de discinesias y fluctuaciones en el estado motor de los pacientes que ocurrían en aproximadamente el 50% tras 5 años de tratamiento y que llegaba a ser del 80% a los 10 años, con una incidencia anual aproximada de un 10 % de los enfermos parkinsonianos. Se trata pues de un problema muy frecuente que provoca una severa incapacidad y cuyo tratamiento es muy dificil.

 

FLUCTUACIONES MOTORAS

Clasificación clínica

El tratamiento de los pacientes con EP es fácil durante las fases iniciales de la enfermedad, ya que la gran mayoría de ellos presentan un gran mejoría mantenida de su función motora a pesar de que la levodopa se administra de forma intermitente durante tres o cuatro veces al dia. Posteriormente aparecen variaciones en el estado motor (fluctuaciones), inicialmente con relación con la ingesta de levodopa (predecibles) y en otras sin que exista aparente relación (impredecibles).

Existen varias clasificaciones que relacionan las diversas fluctuaciones motoras con el intervalo desde la toma de levodopa y que también contemplan las alteraciones psíquicas, tablas 1,2,3. Estas clasificaciones, aunque aparentemente distintas, son muy semejantes, poseyendo en ocasiones items comunes o teniendo términos equivalentes así el llamado deterioro fin de dosis ("wearing off" de las clasificaciones de Reley y Lang y de Marsden) es equivalente a la respuesta de corta duración a la levodopa de la de Obeso y cols. En esta revisión sólo se tratará de las fluctuaciones motoras de la EP y de las complicaciones psíquicas relacionadas con la ingesta de levodopa.

Respuesta de larga duración

La ingesta inicial de levodopa produce una importante mejoría de los pacientes con enfermedad de Parkinson, que se mantiene sin fluctuaciones durante todo el día, desapareciendo entre 3-10 días después de la interrupción de la levodopa. Debido a esta "fluctuación" del efecto de la levodopa de tan larga duración los pacientes en la práctica se mantienen estables durante todo el dia. Este tipo de respuesta puede aprovecharse para conseguir una mejoría semejante a la obtenida tras la administración habitual de levodopa en varias tomas al día, si la levodopa se administra en una dosis ligeramente superior una vez cada 3 días. Este tipo de respuesta es responsable de aproximadamente 30-50 % de la mejoría obtenida con levodopa en los pacientes con enfermedad de Parkinson. La duración de este tipo de respuesta es inversamente proporcional a la gravedad de la enfermedad, siendo más corta en los pacientes más graves, que son generalmente los de mas larga evolución.

Respuesta de corta duración

La mayoría de los enfermos, tras varios años de repuesta estable durante el dia, comienza a sentir acinesia matutina antes de la toma de la primera dosis de L-dopa, que suele ser el síntoma más precoz de la aparición de este tipo de respuesta. Con el paso del tiempo el efecto de la levodopa dura menos de 3 horas y el enfermo comienza a presentar un sumatorio de respuestas de corta duración, no obteniéndose dicha respuesta hasta que transcurren 30-60 minutos desde la toma del fármaco.

Las fluctuaciones de corta duración, según Nutt y cols. pueden clasificarse como:

Fluctuaciones predecibles, son las llamadas "wearing-off" en las otras clasificaciones. Este tipo de respuesta consiste en oscilaciones en la movilidad de los pacientes con EP que guardan un estrecha relación temporal con las dosis de levodopa. Con frecuencia los períodos de buena movilidad se asocian a discinesias.

Fluctuaciones impredicibles. Este tipo de respuesta equivale a los fenómenos "On-Off" de las otras clasificaciones. Al menos el 15 % de los pacientes desarrollan este tipo de fluctuaciones. Estas no tienen ninguna relación aparente con la dosis de L-dopa, caracterizándose por oscilaciones entre la movilidad y la acinesia, y asociarse frecuentemente a discinesias y a fenómenos como taquicardia, sudoración profusa o distonía dolorosa. La aparente ausencia de relación de este tipo de fluctuaciones con la dosis de L-dopa puede desaparecer si se observa al paciente de forma cuidadosa y se controlan las dosis del fármaco.

Con respecto a la respuesta de corta duración sabemos que : (A) Su duración es proporcional a la dosis, así mayores dosis producen respuestas de duración mas prolongada; (B) La respuesta se hace más corta con el empeoramiento de la enfermedad; (C) La magnitud de la respuesta (diferencia entre las puntuaciones motoras previas y durante respuesta motora a levodopa y apomorfina) son menores al principio del tratatamiento que en el transcurso de la enfermedad (15,17); (D) La latencia de la respuesta es menor en los pacientes con fluctuaciones que en los pacientes que nunca han sido tratados o los que son estables.

Factores de riesgo

La patogenia de las fluctuaciones motoras es desconocida. Existe un debate sobre si se relacionan con la progresión de la enfermedad o con la duración del tratamiento con L-dopa , pero generalmente se acepta que existen una serie de factores de riesgo que las hacen más frecuentes.

La edad de comienzo de la EP parece ser un factor de riesgo claramente aceptado, especialmente si la enfermedad comienza antes de los 40 años.

La severidad de la enfermedad es otro de los factores de riesgo más importantes, apareciendo las fluctuaciones con más frecuencia en los paciente con EP de mayor severidad.

La duración del tratamiento con L-dopa y las dosis máximas de levodopa parecen otros factores de riesgo bien establecidos , pero existen trabajos contradictorios a este respecto que sugieren que la introdución precoz del tratamiento con levodopa es independiente de la aparición de fluctuaciones . Es interesante destacar que parecen existir subgrupos de pacientes en las que su EP cursa de forma especialmente benigna, no presentando fluctuaciones incluso en la segunda década de evolución.

Fisiopatología

La manifestaciones clínicas de la EP aparecen cuando se han perdido entre el 60-80% de las neuronas de la sustancia negra y hay una reducción del 90% de la dopamina estriatal . Estudios con PET han mostrado una disminución de la captación y acúmulo estriatal de fluorodopa, lo que probablemente significa una disminución de la capacidad de las terminaciones nigroestriatales supervivientes para acumular levodopa. Sin embargo en las estadios iniciales de la enfermedad esta capacidad de acúmulo es probablemente suficiente y por eso el tratamiento con dosis intermitentes de levodopa produce un respuesta estable y mantenida.

Con la progresión de la enfermedad la dopamina sintetizada a partir de la levodopa se acumula en el citoplasma de las neuronas no dopaminérgicas liberándose por simple difusión, sin relación con el ritmo de descarga neuronal, por lo que la vida media de la dopamina cerebral se acorta y se hace dependiente de la vida media de la levodopa plasmática, originándose así concentraciones anómalas de dopamina en las áreas más denervadas. Probablemente esta alteración "presináptica" explique el hecho de que tras suspender una infusión de levodopa con la que se había conseguido una respuesta buena repuesta motora, el tiempo de reaparición de la sintomatología parkinsoniana sea menor en los pacientes con fluctuaciones tipo "wearing off" y "on-off", que en los pacientes nunca tratados y estables.

Existen también mecanismos farmacodinámicos postsinápticos implicados en la produción de las fluctuaciones. Así la respuesta a la apomorfina- un agonista D1 y D2, que atraviesa la barrera hematoencefálica con gran facilidad- está acortada en los pacientes con enfermedad más avanzada y con mayor duración del tratamiento con levodopa . La disminución de la dosis de infusión de levodopa necesaria para producir discinesias es menor en pacientes con "wearing off" y "on-off" que en los pacientes nunca tratados y estables, manteniéndose sin embargo la dosis mínima requerida para evocar una respuesta antiparkinsoniana, lo que de nuevo sugiere un papel patogénico de los modificaciones postsinápticas en las fluctuaciones.

La absorción, distribución, eliminación y vida media plasmática de la levodopa son semejantes en los pacientes tratados de novo, estables y con fluctuaciones. Este hecho hace que la contribución de los factores farmacocinéticos periféricos en la fisiopatología de las fluctuaciones motoras sea escasa. Sin embargo, dado que estos factores pueden condicionar su biodisponibilidad dentro del sistema nervioso central, pueden tener importancia en el tratamiento, como veremos posteriormente.

Tratamiento

El tratamiento de las fluctuaciones motoras relacionadas con la ingesta de levodopa es difícil, las medidas encaminadas a potenciar el efecto de la levodopa son útiles para el control de los distintos tipos de fluctuaciones motoras. Dichas medidas están resumidas en la tabla 4. En la tabla 5 se mencionan las estrategias farmacológicas más habituales para cada tipo de fluctuación motora.

La fragmentación de la dosis total diaria repartida en mayor número de tomas es un tratamiento útil, especialmente indicado en pacientes que presentan fluctuaciones de tipo "wearing-off". Sin embargo la aministración de dosis individuales menores no siempre permite conseguir el umbral para obtener una respuesta adecuada, lo que obliga a aumentar la dosis total diaria. Esta fragmentación puede conducir en ocasiones a utilizar dosis individuales inadecuadas para conseguir una repuesta motora satisfactoria para el paciente por lo éste puede tomar otra toma de nuevo ineficaz, siendo este hecho importante en el desarrollo del fenómeno "on-off" o fluctuaciones no predecibles.

La levodopa de acción retardada es otra posible estrategia, pues dada su mayor vida media, permite ofrecer dopamina de modo más uniforme al cerebro. La biodisponibilidad de estos preparados oscila entre el 60% y el 80%, por lo que si se utilizan sustituyendo a la levodopa estándar debe aumentarse la dosis de levodopa en un 20-50%. Varios estudios han demostrado la eficacia tanto del Sinemet CR como del Madopar HBS en la reducción del tiempo "off" de las fluctuaciones motoras de tipo "wearing-off", y en el control de la acinesia nocturna y matutina. El efecto sobre las fluctuaciones de tipo "on-off" erráticas no es tan óptimo y se describen empeoramientos en las pesadillas, alucinaciones, cuadros confusionales y discinesias inducidas por levodopa. En resumen la combinación de levodopa estándar y retardada es útil en muchos pacientes con fluctuaciones simples y puede serlo en algunos con fluctuaciones tipo "on-off".

La solución de levodopa en polvo mezclada con ácido ascórbico que mantiene una concentración estable de levodopa si se mantiene en la nevera, al menos durante un día, es una forma de mejorar la absorción de levodopa. Según varios estudios, y la propia experiencia de los autores, algunos pacientes con fluctuaciones "on-off" erráticas y discinesias severas pueden mejorar su situación funcional disminuyendo su tiempo en "off" y la intensidad de las discinesias. De manera semejante actúa el Madopar "dispersable", otra forma de hacer más soluble a la de levodopa, que parece especialmente útil para los pacientes cuyas fases de inmovilidad ocurren tras la comida del mediodía. De forma ocasional se han utilizado las infusiones enterales de levodopa en pacientes con fluctuaciones motoras resistentes, consiguiendo una importante y prolongada reducción de los períodos "off", pero dicha vía de administración es incómoda para el enfermo por la irritación local causada por la sonda.

Además del posible efecto neuroprotector, algunos inhibidores de la monoaminooxidasa B (IMAO-B) podrían ser teóricamente útiles en el control de las fluctuaciones motoras debido a la disminución de la degradación de dopamina. Algunos estudios han demostrado que el deprenil disminuye el tiempo en "off" de las fluctuaciones tipo "wearing-off" cuando se asocia a levodopa estándar, aunque el efecto es modesto.

Inhibidores de catecol-ortometil-transferasas (COMT). Las COMT constituyen la segunda vía metabólica de la dopamina (con producción de 3-ortometildopa), y sus inhibidores (tolcapone, entacapone, nitecapone) disminuirían también la degradación de ésta, aumentando su biodisponibilidad en aproximadamente un 40%. Tohgi y cols. (70) han descrito que el inhibidor de COMT tolcapone disminuye los niveles del metabolito 3-O-metildopa y aumenta los niveles de L-dopa y de dopamina en plasma y líquido cefalorraquídeo. Varios estudios han demostrado que los inhibidores de la COMT, en especial tolcapone y entacapone, aumentan la duración de la respuesta motora a dosis individuales de levodopa y disminuyen el tiempo en "off" de las fluctuaciones motoras, por lo que parecen útiles para su tratamiento.

Agonistas dopaminérgicos orales. La bromocriptina puede ser eficaz para el tratamiento de las fluctuaciones motoras de la EP, pero sus efectos secundarios como cuadros confusionales y alucinaciones son frecuentes, y con el paso del tiempo se produce una aparente disminución del beneficio.

La pergolida también es eficaz en el control de las fluctuaciones motoras y aunque algunos autores han sugerido que su eficacia para el tratamiento de esta complicación es superior a la de la bromocriptina, otros creen que su eficacia es similar a la de otros agonistas dopaminérgicos. También se ha descrito disminución en mayor o menor grado de la duración de los períodos "off" con otros agonistas dopaminérgicos como lisurida, cabergolina y ropinirol. Los agonistas dopaminérgicos parenterales como la lisurida administrada por vía subcutánea o intravenosa mediante bombas de infusión disminuyeron la duración de los períodos "off", pero originaron numerosos efectos secundarios psiquiátricos, por lo que se suspendió su comercialización.

La apomorfina por vía subcutánea es util para el control rápido de los períodos "off" de fluctuaciones motoras severas , manteniéndose dicha utilidad tras 5 años de tratamiento en muchos pacientes, pero no son infrecuentes los efectos secundarios como nódulos subcutaneos, lo que puede llevar a su abandono.

Otras vías de administración de la apomorfina, como la intranasal, sublingual y rectal pueden ser alternativas útiles y más cómodas que la vía subcutánea. La apomorfina dado que es un potente emético debe coadministrarse de forma sistemática domperidona.

Dieta de redistribución proteica. La redistribución proteica consiste en la administración de la mayor parte de proteínas de la dieta en la cena. Su objetivo sería evitar la competición que ejercen los aminoácidos de cadena larga de la dieta con el paso a través de la barrera hematoencefálica de la levodopa. En España se han diseñado 2 modelos de dieta adaptadas a nuestros hábitos dietéticos. En varios estudios se ha demostrado que si se sigue la dieta de forma estricta es posible obtener una importante disminución del tiempo en "off", incluso en pacientes con fluctuaciones "on-off" erráticas y que parece mantenerse a largo plazo. Sin embargo, es frecuente que se produzcan un aumento concomitante de las discinesias, que puede controlarse disminuyendo la dosis de levodopa, y un empeoramiento de la acinesia nocturna.

Vacaciones farmacológicas ("drug-holidays"). En 1972, Sweet y cols. publicaron un estudio en el que sugerían que la supresión temporal de la levodopa podría mejorar la respuesta a dicho fármaco en algunos pacientes con fluctuaciones motoras severas o efectos secundarios psiquiátricos, posteriormente, Nutt y cols. encontraron que un período breve de vacaciones farmacológicas en este tipo de pacientes mejoraba la respuesta motora a infusiones de levodopa, lo que posiblemente se deba a una "resensibilización" de los receptores dopaminérgicos. Desgraciadamente, el tiempo de mejoría no suele ser superior al año. Además, la supresión brusca de levodopa no es una medida inócua ya que puede producir tromboflebitis, embolismo pulmonar, infecciones respiratorias, hipertermia, cuadros confusionales e incluso síndrome neuroléptico maligno.

Otras medidas. La mejoría de la evacuación gástrica - por ejemplo con cisapride- disminuye la metabolización de la levodopa por dopa-decarboxilasa presente en la mucosa gástrica, lo que aumenta la biodisponibilidad del fármaco y puede mejorar las fluctuaciones. La supresión de los anticolinérgicos (si se usan concomitantemente), alcalinización del jugo gástrico e ingesta de la medicación fuera de las comidas también serían útiles en este sentido . Las dietas ricas en fibra insoluble, al mejorar el estreñimiento, también aumentan la biodisponibilidad de la levodopa. El neuroléptico atípico clozapina puede también mejorar los síntomas parkinsonianos como las fluctuaciones motoras. Actualemente la cirugía, la estimulación cerebral profunda y los transplantes neuronales son otras estrategias posibles y probablemente útiles y disponibles en la actualidad.

 

FLUCTUACIONES PSIQUICAS

Existen 3 circuitos que relacionan los ganglios basales con zonas corticales involucradas en la conducta y funciones cognitivas: (A) Córtex prefrontal dorsolateral- caudado dorsolateral; (B) Córtex lateral orbitofrontal- caudado ventromedial; (C) Córtex cingular anterior - el llamado estriado ventral compuesto por núcleo accumbens, tubérculo olfatorio e islas de Calleja. Estos tres circuitos se proyectan posteriormente al globo pálido y tálamo para volver a conectarse con las zonas de origen. Estudios experimentales en los que se realizaron lesiones y registros neuronales en ganglios basales de animales mostraron alteraciones en tareas que requieren una correcta percepción espacial y discriminación visual.

Las lesiones del circuito prefrontal dorsolateral producen alteraciones en las funciones ejecutivas (planificación, iniciación, monitorización y control de conducta dirigida a metas), programación motora y pérdida de flexibilidad del pensamiento. Las lesiones del circuito lateral orbitofrontal producen alteraciones de la personalidad: desinhibición e irritabilidad y las lesiones del cingular anterior causan apatía y disminución de la iniciativa.

Así no es de extrañar la presencia de alteraciones psíquicas y cognitivas en la EP.

Además de las fluctuaciones motoras la EP es capaz de producir fluctuaciones psíquicas y vegetativas. La enfermedad produce alteraciones neuropsicológicas, demencia, depresión y alteraciones del estado de ánimo.

Depresión. Afecta al 50 % de los pacientes con EP y se asocia a un disminución de ácido 5-hidroxiindol-acético en LCR de estos pacientes con respecto a los parkinsonianos no deprimidos. Las fluctuaciones en el estado de ánimo se relacionan con los períodos "on-off" motores, presentando un mejor estado de ánimo y una menor ansiedad en los períodos "on" con respecto a los "off", pero sorprendentemente los peores momentos para los pacientes son aquéllos en los que presentaban un estado "on" con discinesias. En otro estudio en el que se infundieron levodopa intravenosa y placebo a pacientes con fluctuaciones motoras, se comprobó una exquisita relación entre la dosis infundida y los efectos sobre el estado de ánimo y la ansiedad, con clara mejoría de la depresión y reducción de la ansiedad tras la infusión, aunque curiosamente la mejoría no era uniforme mejorando primero el ánimo y posteriormente la ansiedad.

La depresión se asocia con gran frecuencia a ataques de pánico, que son frecuentes, ocurren en pacientes con levodopaterapia crónica y pueden ser considerados como otra manifestación del período "off".

La fisiopatología de estas alteraciones no es bien conocida, pero se sabe que la serotonina, en cerebro de rata, es capaz de inhibir tónicamente a las células del área tegmental ventral y de la zona compacta de la sustancia negra y que los fármacos serotoninérgicos mejoran las fluctuaciones motoras, produciendo en ocasiones parkinsonismo por lo que una relación entre las alteraciones del estado de ánimo y la EP parece razonable.

Hipomanía. Sucede entre el 1.7-12 % de los pacientes con EP tratdos con levodopa y/o bromocriptina, y puede fluctuar y presentarse en los períodos "on" sin que necesariamente se acompañe de depresión en los períodos "off" de estos pacientes. En ocasiones se presenta asociada a alteraciones sexuales durante el período "on", que desaparecen durante el "off" . El hecho de que la apomorfina produzca también un cuadro de hipersexualismo, sugiere que la dopamina tiene un papel importante en estos trastornos.

Alteraciones cognitivas. Los pacientes parkinsonianos presentan con gran frecuencia alteraciones cognitivas en múltiples pruebas neuropsicológicas, cuyo nexo común parece ser un defecto en la llamada función ejecutiva, la capacidad para planear, organizar, ejecutar y regular una conducta dirigida a un fin. No hay datos firmes sobre si el estado cognitivo de los pacientes sufre fluctuaciones en relación con el tratamiento con levodopa. Así algunos autores encuentran empeoramiento de las pruebas neuropsicológicas en los períodos "off", otros no encuentran fluctuaciones y otros describen resultados mixtos con mejorías en algunas pruebas en el período "on" y de otras en el "off".

Recientemente se ha demostrado que el efecto de la levodopa sobre las alteraciones cognitivas es distinto entre pacientes estables y con fluctuaciones de tipo "wearing-off", siendo la ejecución de algunas pruebas cognitivas peor en este último grupo.

 


Tabla 1. Complicaciones tardías de la levodopaterapia; modificado de Riley y Lang.

A) Relacionadas con el tratamiento farmacológico.

B) Relacionadas con la enfermedad (suelen ser resistentes al tratamiento).

 


Tabla 2. Clasificación de las fluctuaciones de Marsden y cols.

1. Debidas a la propia enfermedad.

2. Debidas al tratamiento.

3. Discinesias en paciente no tratados.

4. Discinesias en pacientes tratados.


Tabla 3. Clasificación de las complicaciones asociadas a la levodoterapia crónica en la enfermedad de Parkinson. Obeso y cols.

1. Motoras.

2. Mentales.


Tabla 4. Modificacines farmacológicas para mejorar el efecto de la levodopa; modificado de Giménez-Roldán.

A) Modificaciones en la forma de administración de levodopa.

B) Inhibición del metabolismo de levodopa o dopamina.

C) Agonistas dopaminérgicos (bromocriptina, pergolida, lisu-rida, ropirinol, apomorfina).

D) Otras medidas.

 


Tabla 5. Medidas farmacológicas por orden de elección para el tratamiento de las fluctuaciones motoras.

A) Deterioro de fin de dosis ("wearing-off).

B) Aumento de latencia y/o pérdida de eficacia de dosis individuales.

C) Fluctuaciones on-off erráticas.

 


Para enviar comentarios sobre esta conferencia pulse en este enlace - FORO DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO - .Si se le solicita un nombre de usuario y una clave de entrada, introduzca las mismas que usa para entrar en el congreso. Para enviar comentarios directamente a los autores utilice la dirección de E-Mail de correspondencia si se indica al inicio de esta conferencia.


PAGINA PRINCIPAL  |  CURSOS DE FORMACION |  POSTERS ELECTRONICOS
 
CONFERENCIAS INVITADAS  |  COMUNICACIONES  |  CHARLA INTERACTIVA