Actividad Neuronal en el Núcleo Subtalámico en Enfermos de Parkinson
Dr. Carlos Magariños Ascone
Dpto. Investigación, Neurología Experimental (Unidad Asociada al CSIC)
Hospital Ramón y Cajal, Madrid 28034.E-mail: carlos.magarinos@hrc.es
El núcleo subtalámico (STN) es un núcleo de dimensiones muy pequeñas situado en el cerebro medio entre la zona incerta (dorsalmente) y el pedúnculo cerebral (ventralmente). Forma parte del sistema motor extrapiramidal y se le atribuye un papel fundamental en la enfermedad de Parkinson. Cuando se le administra a monos MPTP (1-metil-4-fenil 1,2,3,6-tetrahidropiridina), una droga neurotóxica que destruye selectivamente las células dopaminérgicas de la sustancia negra pars compacta, se obtiene un modelo experimental de la enfermedad de Parkinson con las características propias de dicha enfermedad: acinesia, rigidez y temblor. Estas anomalías motoras desaparecen totalmente cuando se lesiona el STN con ácido ibotécnico ( Bergman, Witchaman, DeLong; Science, 1990) demostrando las posibilidades funcionales de éste núcleo. Trabajos posteriores desarrollados por el grupo del Dr. Bioulac en monos unilateralmente lesionados con MPTP demostraron una gran mejoría de los síntomas motores cuando se estimulaba a alta frecuencia en el STN (Benazzouz y col.; Eur. J. Neuroscience, 1993). Este hecho dio lugar a múltiples investigaciones abriendo las puertas de importantes avances clínicos como lo demuestran los implantes de electrodos en el STN para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson llevados a cabo por el grupo del Dr. Benabid en Francia (Limousin y col,; Lancet, 1995). La estimulación por telemetría ha demostrado notables mejorías en estos pacientes permitiéndoles llevar una calidad de vida impensable hasta ése momento dado lo avanzado de la enfermedad y la falta de efectividad del tratamiento convencional farmacéutico.
El fundamento de estos estudios está basado en el conocimiento del circuito anatómico de los ganglios basales obtenido gracias al esfuerzo realizado por múltiples investigadores, en especial por el grupo de Alexander y DeLong (TINS, 1990). En este modelo funcional destacan dos vías relevantes originadas en grupos de neuronas estriatales diferentes: la directa, cuya actividad facilita los movimientos iniciados en la corteza, y la indirecta, que se encarga de suprimir o inhibir aquellos movimientos no deseados. La disminución masiva de dopamina en el estriado por destrucción de las aferencias dopaminérgicas provenientes de la sustancia negra pars compacta, ya sea en la enfermedad de Parkinson o por exposición al MPTP, determina un desequilibrio entre aquellos dos grupos de neuronas estriatales, determinando una serie de alteraciones en el normal funcionamiento de importantes núcleos motores como son el Globo Pálido y el STN. De esta forma, según el esquema funcional de Delong y por sus más recientes estudios, el STN se situaría en una posición clave en los ganglios basales ya que el gran aumento de la actividad de sus neuronas jugaría un papel esencial en la alteración de los síntomas motores en la enfermedad de Parkinson. Estas observaciones se han visto confirmadas en los trabajos que estamos realizando en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson por un amplio grupo de profesionales integrado por los Drs. A. Córdoba, R. Figueiras y A. Martínez del Servicio de Neurocirugía; el Servicio de Neurología Experimental, Dpto Investigación, (ambos grupos del Hospital Ramón y Cajal); y por los Drs F. Marín, J. Molina y J. Jiménez Jiménez de la Clínica del Rosario (Madrid).
El tratamiento de Parkinson por estimulación eléctrica del STN es una técnica reciente que ofrece la oportunidad de registrar la actividad neuronal en este núcleo, y así determinar sus características electrofisiológicas. Esta valiosa información puede servir como guía en futuras intervenciones quirúrgicas, al no existir hasta ahora ninguna descripción detallada del funcionamiento de éstas células en el hombre.
La actividad celular en el STN se determina por medio del registro eléctrico neuronal extracelular, técnica que se está aplicando recientemente con éxito en la labor asistencial y clínica. Para ello, una vez elegido el núcleo y obtenidas las coordenadas estereotáxicas, con el auxilio de la ventriculografía y resonancia magnética, el registro electrofisiológico define con exactitud, por la forma y el patrón de descarga neuronal, el blanco quirúrgico, y de esta manera se puede diferenciar claramente de los demás núcleos colindantes.
Los resultados que se presentan se han obtenido en 12 pacientes enfermos de Parkinson con acinesia y rigidez como principales síntomas, y con diversas intensidades de temblor. Fueron intervenidos siete hombres y cinco mujeres con edades comprendidas entre los 45 y 76 años (media 66.4) y una duración de la enfermedad entre 6 y 15 años. Para el registro se utilizaron electrodos de tungsteno con una impedancia de 1 meghom, que se introdujeron protegidos dentro de una cánula de acero de 1 mm y se bajaron hasta el blanco quirúrgico por medio un micromanipulador hidráulico.
La señal electrofisiológica obtenida se amplificó y filtró (DAM 80, WPI; Cyberamp 380), se mostró en la pantalla de un ordenador y se guardó para su posterior análisis utilizando el programa Spike 2 (CED). Al mismo tiempo se registró el EMG de varios músculos mediante electrodos superficiales y el temblor por medio de un acelerómetro (Grass SPA1).
Se comenzó a registrar la actividad eléctrica 2-3 mm por encima del STN. La ubicación espacial de éste núcleo se basa en distintos criterios experimentales:
- en la actividad de células que descargan a baja frecuencia ubicadas en la zona incerta, inmediatamente por encima del STN
- en un aumento de la actividad eléctrica basal cuando se penetra el STN
- en la alta frecuencia de las células del STN
- en la particular descarga neuronal de las células de la sustancia negra pars reticulata luego de haber atravesado el STN.
Tipos de Descarga
Se registró la actividad eléctrica de 190 neuronas en los 12 pacientes tratados. Estas células tienen tres distintos tipos de patrones de descarga, tal como puede observarse en la Figura 1. De ellas, el 45% (n=86) descargan de forma tónica, es decir, con potenciales de acción distanciados regularmente uno de otro en el tiempo, a alta frecuencia (>60 Hz; eventos o espigas que hay en un segundo). Esto se observa en A1. Con estos eventos se realizan procesamientos estadísticos que sirven para determinar la forma de la descarga de una célula, tal como se puede observar en A2, que es un histograma de autocorrelación: el perfil horizontal nos indica que está disparando con intervalos muy regulares entre un potencial de acción y otro.
Un 43% de las neuronas registradas (n=82) descargaron de forma fásica , tal como se ve en B1. Es decir, la neurona dispara en ráfagas, con trenes que contienen de 5 a 20 espigas, mezclados con descargas individuales. También descargan a alta frecuencia (>60Hz). En B2, se ilustra el patrón de descarga por medio de un histograma que muestra ondas de diversos tipos y tamaños. Es un perfil diferente del observado en A1 para las células tónicas.
Por último, un 12% de las neuronas del STN (n=22) descargan de una forma totalmente rítmica como se observa en C1, consistente en trenes cortos conteniendo de 2 a 5 espigas. La frecuencia de éstas células es baja, pues varía entre 10 y 20 Hz. En C2, el histograma de autocorrelacion indica que las espigas forman trenes con una frecuencia de 5 Hz, igual a la frecuencia del temblor del paciente. Esta forma y patrón de descarga han sido homogéneos en todos los pacientes que se han operado, y aunque la distinción entre un tipo y otro es relativamente fácil de realizar una vez que se tiene el tiempo suficiente para ello, en quirófano es más difícil de determinar. Para esto, es de mayor ayuda el sonido que emite el registro de cada célula: al mismo tiempo que se está registrando la señal se pasa a un altavoz, y cada tipo de célula emite un tono característico que la particulariza.
En la Figura 2 (A) se detalla un trayecto del electrodo de registro. Este esquema está simplificado del atlas de Schaltebrand y Wahren (1977) y se muestran algunos de los elementos que sirven para determinar la bondad de la posición estereotáxica del trayecto elegido. En particular, en la parte superior al STN, se distingue la zona incerta y alrededores, en donde se encuentran neuronas aisladas que descargan tal como se ilustra en B1. Una vez atravesado totalmente el STN, se encuentra la sustancia negra cuyas células presentan la particularidad reseñada en B2. En la zona incerta y alrededores, las células descargan a baja frecuencia (<15 Hz) y presentan un potencial de acción de larga duración (>2 milisegundos, ver el recuadro; normalmente el potencial de acción varía de 1.1 a 1.6 milisegundos), en algunos casos con una muesca en una de sus ramas (flecha). Se distinguen en el altavoz ya que dan un típico tono, más grave que el de las células normales. Si bien las diferencias en la duración del potencial de acción de una neurona pueden parecer irrelevantes, pero son importantes para la identificación de la célula puesto que determinan el modo, delimitan la frecuencia de la descarga y su forma. Normalmente, una vez que se atraviesa el STN la actividad eléctrica basal disminuye considerablemente, y unas pocos cientos de micras por debajo se comienza a registrar actividad eléctrica correspondiente a la sustancia negra.
Así, en B2, se distingue la descarga de una célula de la sustancia negra pars reticulata. Estas neuronas disparan a alta frecuencia con espigas a intervalos muy regulares.
Una vez establecidas las características electrofisiológicas y definidos los tipos de células del STN, queda por determinar el lugar preferente para implantar el electrodo definitivo de estimulación. Para ello, se debe buscar en quirófano la respuesta apropiada al temblor , a los movimientos voluntarios, a los pasivos y a la presión muscular o de grupos de músculos. De ello dependerá la bondad de la respuesta del paciente cuando se estimule crónicamente.
Respuesta al Temblor
Sorprendentemente, una gran proporción de neuronas del STN responden al temblor, es decir que se descargan al mismo ritmo que el temblor como se puede observar en la Figura 3. En la parte superior de A1 se muestra el trazado correspondiente al acelerómetro colocado en el brazo superior del paciente, mientras que debajo se muestra la descarga de la neurona. Es una célula descargando a alta frecuencia (FM=frecuencia media), en trenes cortos integrados por 10-20 espigas, cuya frecuencia es correlativa con el temblor. En B1 se muestra otra célula diferente. En esta ocasión se ha registrado también el EMG del biceps del paciente (trazado medio), contralateral al registro eléctrico neuronal. El acelerómetro se ha colocado en la mano del mismo lado que el EMG. Se distingue una clara correlación temporal entre el temblor y la neurona.
En A2, el histograma de intervalos correspondiente a la neurona observada en A1. Este estadístico nos da más información acerca de la forma de descarga de la célula. El pico más alto nos indica el intervalo preferente entre cada una de las espigas (12 milisegundos) y el más alejado y pequeño, la distancia preferente existente entre cada uno de los trenes. En B2, el histograma de autocorrelación correspondiente a la misma célula nos indica que está descargando rítmicamente. Esto se observa por los picos y valles que conforman los trenes a una frecuencia de 5 Hz y que se corresponde perfectamente con la observada por el acelerómetro y el EMG.
En la Figura 4 se distingue otra célula del STN que también responde al temblor. En A, se registra la actividad espontánea. El paciente presenta temblor de brazos y piernas aunque tiene períodos cortos en los que deja de temblar. En unos de esos períodos se registra la actividad que se muestra en A, y que se corresponde con una célula tipo fásica que descarga a alta frecuencia. En B, el paciente comienza a temblar tal como se observa por el acelerómetro colocado en uno de los brazos, a una frecuencia de 5-6 Hz. La neurona disminuye significativamente su frecuencia media y cambia el patrón de descarga por una ritmicidad temporalmente correlativa con el temblor del paciente: descarga en trenes cortos formado por 3-10 espigas. En C, se muestra la misma neurona para indicar el efecto causado por un aumento en la intensidad del temblor, lo que se observa en el acelerómetro. La célula aumenta la frecuencia de descarga a 120 Hz aunque mantiene el patrón de descarga; la ritmicidad sigue siendo correlativa con el temblor aunque los trenes ahora son más largos y contienen una mayor cantidad de espigas.
Respuesta a los Movimientos
Una de las características más frecuentes que hemos encontrado en el STN es la alta proporción de neuronas que responden a varios tipos de movimientos. En la Figura 5 se observa la respuesta de dos células diferentes a los movimientos voluntarios (A) y pasivos (B).
En A1, el registro espontáneo (trazado inferior), junto con el EMG del biceps contralateral (trazado superior). Es una célula de tipo tónico. En A2, el paciente realiza tres movimientos voluntarios del mismo brazo tal como se puede observar por el EMG. La neurona cambia completamente su patrón de descarga a la forma fásica, correlativo con el EMG, y se nota que el disparo neuronal antecede a la descarga muscular. En B, se ilustra la respuesta de otra célula a los movimientos pasivos de la muñeca contralateral al registro. En B1, se señalan cuatro movimientos pasivos correlacionados con los aumentos y disminuciones en la frecuencia de la descarga. Obsérvese como cambia la forma de descarga con respecto al nivel basal anterior y posterior a dichos movimientos. En B2, se muestra el histograma de autocorrelación correspondiente a los movimientos pasivos realizados. Existe una marcada ritmicidad correspondiente a los movimientos impuestos al paciente.
Respuesta al Temblor y a los Movimientos
Se han observado reiteradas veces células del STN que tienen una relación temporal positiva con diferentes tipos de movimientos y en muchos casos, inclusive con el temblor. Esto se ilustra en las Figuras 6 y 7.
En A de la Figura 6, el paciente tiembla durante varios segundos y posteriormente cesa de temblar. Se registra la neurona (trazado inferior) y, al mismo tiempo, en el lado contralateral, el EMG de los gemelos (trazado superior). Se observa que la célula está descargando en ráfagas correlativas con el temblor, y que cuando éste cesa, cambia el modo y la frecuencia de la neurona aumenta considerablemente en lo que se podría considerar como condición espontánea. En B, se realizan movimientos pasivos de flexión (F) y extensión (E) del brazo contralateral. La misma célula responde con descargas individuales a alta frecuencia seguidas por largas pausas mostrando una correlación temporal con dicho movimiento. La frecuencia disminuye significativamente con respecto a su condición espontánea (comparar con NO TIEMBLA en A). Sobre la misma célula existe convergencia motora pues también responde positivamente con el movimiento pasivo de la pierna (C). El acelerómetro se colocó sobre la misma pierna; los cambios en el trazado reflejan la dificultad, por la rigidez, para provocar el movimiento. La neurona descarga fásicamente en relación con el movimiento provocado. Obsérvese que al final del último movimiento (marcado por la flecha) decae la frecuencia.
En la Figura 7 se muestra la respuesta de otra neurona al temblor, a los cambios en el temblor y a los movimientos voluntarios y pasivos. El paciente tiembla en su totalidad, en ambos brazos y piernas, y la neurona descarga rítmicamente con trenes cortos a la misma frecuencia del temblor. Cada tren contiene de 2 a 5 espigas y su frecuencia (5 Hz) coincide con el temblor. El paciente mantiene este tipo de temblor hasta el lugar indicado por la flecha invertida en A2 (desde la flecha en A1 y durante el trazado punteado). En este momento, en quirófano, dos personas le sostienen ambos brazos, evitando que le tiemblen, pero continúa el temblor en las piernas. Se observa el cambio en el disparo de la neurona que si bien descarga en trenes, éstos cambian su estructura completamente: son más largos y la frecuencia de los trenes es menor (trazado negro superior que dice Temblor Piernas). Posteriormente, otras dos personas le sostienen con firmeza las piernas de tal forma que el paciente no tiembla en absoluto (le continúan sosteniendo los brazos). Esta situación se mantiene durante varios segundos ( A2 ; No Tiembla) en la cual la desaparición artificial del temblor se refleja en la disminución casi total de la descarga de la célula. Evidentemente, es muy difícil evitar durante largo tiempo que una persona deje de temblar en estas condiciones, pero se puede lograr durante algunos minutos. Durante todo este tiempo la célula no logró reanudar su forma original de descarga con la ritmicidad observada en A1. Este hecho se ha observado en varias otras células del STN dando una clara indicación del importante papel que están jugando los receptores musculares en la generación de la descarga neuronal, al menos en determinadas condiciones. En B se muestra el efecto sobre la misma célula del movimiento voluntario (B1) y pasivo (B2); ambos movimientos señalados por el trazado superior en negro. Se observa que un corto lapso de tiempo antes de realizar el movimiento voluntario, la célula cesa por completo de disparar, para continuar descargando en correlación con el movimiento. El paciente realiza un primer movimiento muy enérgico (F=flexión; E=extensión) seguido por un fuerte incremento en la descarga de la neurona. La misma célula también responde a los movimientos pasivos (B2). En la parte izquierda del trazado neuronal se nota el efecto del temblor: está descargando en trenes, que se interrumpen previo al movimiento pasivo. Es posible que la razón por la que deja de descargar en éste caso sea diferente al caso del movimiento voluntario. En esta oportunidad, se le ha sujetado el brazo y lo ha elevado de la posición de reposo en que se encontraba, con lo que ha dejado de temblar.
Todas estas respuestas son elementos de criterio para definir el lugar adecuado para implantar el electrodo de estimulación definitivo, puesto que en algunos casos es necesario realizar más de un trayecto, y ante tal eventualidad la cantidad y calidad de la respuesta son indispensables.
En la parte superior de la Figura 8, se muestra la posición (lateralidad) de los electrodos de estimulación que se han implantado (Medtronic Nº 3389, 4 polos) en los 12 pacientes tratados. En la parte inferior se muestran la media y el total de neuronas registradas. Es de observar que en los trayectos elegidos ha habido una media muy alta de neuronas que responden a algún tipo de estímulo, ya sea al temblor, a los movimientos voluntarios y/o pasivos, o a la respuesta de los receptores musculares profundos. En los dos histogramas inferiores se amplía la información mostrada en la parte superior de la figura. La mayoría de los electrodos de estimulación han sido implantados en espejo (simétricamente), o sea en las mismas coordenadas laterales en ambos hemisferios. En el histograma Electrodos asimétricos se indica, por ejemplo, que en el paciente 1 se implantó un electrodo en un hemisferio en lateralidad 12 y en el otro hemisferio en lateralidad 14. Y así el resto de los pacientes.
Resumen Final
El STN es un núcleo de destacada importancia en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, dada la notable mejoría experimentada por los pacientes. Está formado por tres tipos de neuronas, bien diferenciadas por el patrón y la forma de la descarga, y son capaces de responder a varios tipos de movimientos, lo que es indicativo de la funcionalidad del STN. Es interesante recalcar, contrariamente a lo que se creía, que muchas de ellas responden al temblor, y que éste desaparece totalmente con la estimulación eléctrica. No deja de ser una interrogante el que unas pocas células estimuladas provoquen una mejoría de tal calibre frente a síntomas tan disímiles como los encontrados en la enfermedad de Parkinson. Además, si el mismo electrodo de estimulación se colocara a tan solo un milímetro de la diana elegida (estando aún dentro del STN) los resultados de la estimulación eléctrica, y por consiguiente la mejoría de los síntomas, variarían notablemente.
Finalmente, cabe señalar que el registro neuronal extracelular cumple una función importante en la determinación del blanco en el STN, puesto que resulta esencial para lograr un abordaje quirúrgico adecuado en la enfermedad de Parkinson.
Alexander GE, Crutcher MD. Functional architecture of basal ganglia circuits: neural substrates of parallel processing. Trends Neurosci. 1990; 13; 266-71.
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Bergman H, Wichmann T, DeLong MR. Reversal of experimental parkinsonism by lesion of the subthalamic nucleus. Science 1990; 249; 1436-38.
DeLong MR. Primate models of movement disorders of basal ganglia origin. Trends Neurosci. 1990; 13; 281-285.
Limousin P, Pollak P, Benazzouz A, Hoffmann D, Le Bas JF, Broussolle E, Perret JE, Benabid AL. Effect on parkinsonian signs and symptoms of bilateral subthalamic nucleus stimulation. Lancet 1995; 345; 91-95.
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