CIRUGIA DEL NUCLEO SUBTALAMICO EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

G. Linazasoro, J Guridi, MC Rodríguez, A Gorospe, E Ramos, M Ruibal, JA Obeso.

Centro de Neurología y Neurocirugía funcional. Clínica Quirón. San Sebastián. País Vasco. España.

En los últimos años ha tenido lugar una revitalización del tratamiento quirúrgico de la enfermedad de Parkinson (EP), debido en parte al fracaso de los tratamientos farmacológicos convencionales (1). El objetivo de la cirugía funcional es mejorar los síntomas y signos de la enfermedad revirtiendo la hiperactividad de la vía subtálamo-pálido interno (NST-GPi).

Esta actividad excesiva y anómala de las neuronas del NST y del GPi ha sido consistentemente demostrada en los modelos animales de parkinsonismo y es considerada como el marcador neurofisiológico de la enfermedad (2). En consecuencia, el núcleo subtalámico (NST) es una de las principales dianas quirúrgicas en la EP.

BREVE REPASO HISTORICO.

Diversas observaciones realizadas en las primeras décadas de este siglo, otorgaron al NST un papel destacado en el control del movimiento y permitieron establecer una de las correlaciones clínico-patológicas más unánimemente aceptadas por la comunidad neurológica: la lesión del NST se asocia con discinesias de naturaleza coreica o bálica. Se sugirió que al menos un 20% del núcleo debía de estar destruido para que se desarrollara un hemibalismo (3). En posteriores estudios, se ha demostrado que lesiones más pequeñas, restringidas al 4% del núcleo, son suficientes para inducir discinesias (4). Esta observación ha sido el principal motivo de la prevención existente para actuar quirúrgicamente sobre el NST. Sin embargo, a principios de los 80 se constató que el NST está críticamente implicado en el origen de los síntomas y signos parkinsonianos y que, por lo tanto, su inactivación podría conducir a una mejoría del complejo sintomático. Varios grupos de trabajo, contemplaron la necesidad de lesionar el NST en modelos animales de parkinsonismo. La experiencia en el primate con parkinsonismo inducido por MPTP indicó que pueden realizarse extensas lesiones en el NST sin que las discinesias constituyan un serio problema (ver más adelante) (5-7). Este hecho, junto a la posibilidad que ofrece el microregistro neurofisiológico intraoperatorio de realizar lesiones muy restringidas y controladas en volumen, así como la posibilidad de utilizar procedimientos reversibles como la estimulación cerebral profunda, han propiciado que el NST sea considerado como diana quirúrgica.

RELACIONES ANATOMOFUNCIONALES DEL NST (revisado en 8,9).

El NST es una estructura pequeña, densamente poblada y muy vascularizada. Sus principales elementos son neuronas de proyección con largos axones y dendritas espinosas. No se sabe con precisión si existen interneuronas en el NST. El NST proyecta a ambos segmentos del globo pálido (GPe y GPi), a la sustancia negra, pars compacta (SNpc) y pars reticulata (SNpr), estriado, córtex cerebral, sustancia innominata, núcleo pedúnculopontino y formación reticular mesencefálica y pontina. Por su densidad, las principales eferencias van dirigidas al GPe, GPi y SNpr. Desde hace pocos años se conoce que el neurotransmisor utilizado por las neuronas subtalámicas es el ácido glutámico, un neurotransmisor excitatorio (10). El NST recibe aferencias masivas desde el córtex cerebral y desde el GPe. La naturaleza de estas aferencias es opuesta: glutamatérgica y excitatoria en el caso de la vía córtico-subtalámica y gabaérgica e inhibitoria en el caso de la vía GPe-NST. También recibe aferencias desde el complejo centromediano-parafascicular del tálamo (excitatoria, probablemente glutamatérgica), SNpc (dopamina), núcleo dorsal de

l rafe (serotonina) y núcleo pedúnculopontino (glutámico y/o acetilcolina). Se desconoce la importancia relativa de cada una de estas vías aferentes, así como sus complejas interacciones a nivel del núcleo.

Estas relaciones anatómicas explican que el NST participe en importantes aspectos de la conducta motora. Según los actuales conceptos organizativos de los ganglios basales, el NST forma parte de la vía indirecta (estriado-GPe-NST-GPi/SNpr). Ahora bien, es probable que su participación sea más amplia puesto que, tal y como sucede a lo largo de todos los núcleos que componen los ganglios basales, se ha comprobado mediante técnicas anatómicas que el NST puede ser dividido en tres territorios según sus relaciones. Así, se han identificado un territorio sensitivomotor, asociativo, límbico y oculomotor. El territorio sensitivomotor ocupa los 2/3 dorsolaterales del núcleo, proyecta al GPe y al putamen y recibe aferencias desde las áreas motoras y premotoras de la corteza cerebral y del GPe. El territorio límbico ocupa el extremo ventromedial del núcleo y proyecta a la porción ventral del pálido. La porción ventrolateral del núcleo proyecta al caudado y al GPi/SNpr y es considerada como la parte asociativa del núcleo. Esta organización topográfica demuestra que existe una discontinuidad en la vía indirecta y cuestiona la validez de los conceptos actuales (11). La disposición del territorio sensitivomotor ha sido también demostrada con técnicas neurofisiológicas. Cuando se registra la actividad neuronal a nivel del NST

de primates normales se observa que más de un 50% de las neuronas que se aíslan responden a la movilización pasiva o activa de diferentes partes del hemicuerpo contralateral por lo que pueden ser consideradas como neuronas sensitivomotoras (12). La inmensa mayoría de estas neuronas están localizadas en la porción dorsal y rostral del NST. Al registrar a nivel de la porción más caudal y ventral dejan de obtenerse este tipo de respuestas. Nuestro grupo ha analizado recientemente las características neurofisiológicas del NST de pacientes sometidos a cirugía. Se han aislado y estudiado 212 unidades neuronales, la mayoría de ellas localizadas en los 2/3 dorsolaterales del NST, corroborando los hallazgos previos (13).

Además de esta distribución topográfica, en el territorio sensitivomotor del NST se ha descrito la existencia de una organización somatotópica compleja. Mediante técnicas electrofisiológicas, el grupo de DeLong encontró en monos normales que

las neuronas relacionadas con movimientos del brazo estaban localizadas en la regón más dorsal y lateral mientras que las neuronas situadas en porciones más mediales se relacionaban con movimientos de la pierna (12). Utilizando técnicas anatómicas (tinción retrógrada y anterógrada con virus marcados), Nambu y cols (14) identificaron una organización somatotópica más compleja, dependiente del área cortical desde el que llegan las aferencias al NST. Así, el córtex motor primario proyecta a la mitad lateral del núcleo y el área motora suplementaria a la mitad medial. Ambas proyecciones se limitan a la porción dorsolateral del NST y siguen una organización somatotópica pero con una disposición en espejo. Esta organización somatotópica permite comprender porqué en ocasiones el balismo afecta más al brazo o a la pierna y que la cara sea respetada casi siempre.

NEUROFISIOLOGIA DEL NST: IMPORTANCIA EN LA EP (revisado en 12,15-18).

En condiciones normales las neuronas del NST descargan de modo tónico con frecuencias moderadas (25 Hz). Como se acaba de mencionar, más del 50% de las neuronas subtalámicas responden a los movimientos activos y pasivos de diferentes partes del cuerpo. A pesar de que existen muchas evidencias de que el NST desempeña un papel crucial en la realización de los movimientos, lo cierto es que la estimulación del núcleo no origina respuestas motoras. Sin embargo, es incuestionable que los síntomas parkinsonianos, fundamentalmente la bradicinesia, son la consecuencia directa de una actividad excesiva y anómala de las neuronas del NST que es transmitida al complejo GPi/SNr, condicionando una hipoactividad del complejo nuclear ventrolateral talámico y de áreas corticales premotoras y prefrontales relacionadas con la planificación, preparación y ejecución del movimiento (2). De este modo, la hiperactividad del NST puede ser considerada como el marcador neurofisiológico de cualquier proceso que curse con parkinsonismo. Quizá, la confirmación más clara de este hecho es la marcada eficacia antiparkinsoniana observada en monos parkinsonianos y en pacientes con EP tras la inactivación del NST, bien por una lesión (5-7,19,20), bien por la implantación de electrodos de estimulación profunda (21-23) (véase más adelante).

Sin embargo, los cambios cuantitativos en la frecuencia de descarga no son muy intensos (alrededor de un 20-30 % en todos los núcleos). La actividad eléctrica de un núcleo es un índice directo de su actividad funcional, pero no el único y se han observado discrepancias según la metodología que se utilice. Así, cuando se estudia la actividad funcional del GPe mediante la determinación de su actividad metabólica con técnicas inmunocitoquímicas, tales como la cuantificación de la expresión del mRNA de la decarboxilasa del ácido glutámico (GAD), enzima encargada de la síntesis de GABA, y de la subunidad I de la citocromo oxidasa (COImRNA), se ha constatado la existencia de una hiperactividad a nivel del NST y GPi, pero no se observado la existencia de una disminución de la actividad a nivel del GPe (24,25). La explicación más plausible de esta discrepancia es que puede existir una cierta disociación entre los estudios metabólicos y la actividad electrofisiológica, de tal manera que no sean directamente correlacionables. De hecho, la actividad electrofisiológica no se determina sólo con la frecuencia de descarga; deben tenerse en cuenta otros parámetros más relacionados con el patrón de descarga neuronal. Así, en estos animales se ha hallado un notable incremento en el número de neuronas oscilatorias, neuronas que descargan en salvas y en la frecuencia de sincronización neuronal (16-18).

En el NST y en el GPi del mono parkinsoniano se ha demostrado un incremento próximo al 10% en el porcentaje de neuronas que descargan en salvas y entre un 15-25% de neuronas con actividad oscilatoria. En pacientes con EP, nuestro grupo ha estudiado las características neurofisiológicas del NST (212 neuronas aisladas). En el NST se ha observado que la frecuencia media de descarga neuronal es de 35 Hz, con un rango muy amplio de entre 10 y 120 Hz. El 61% de las neuronas descargan en salvas, un 23% de forma tónica y un 16% según un patrón oscilatorio (13). Por otra parte, y aunque se desconoce lo que sucede en el humano normal, se ha comprobado que, tal y como predice el modelo del primate MPTP (16-18), la proporción de neuronas con "driving" es superior a la descrita en situaciones normales (30 % en nuestra experiencia), apoyando la idea de que los campos receptivos de las neuronas del NST aumenta en la situación de parkinsonismo y se hace menos específico. En otras palabras, los síntomas parkinsonianos son la expresión de los cambios en la frecuencia y en los patrones de descarga de las neuronas del eje subtálamo-palidal.

Un aspecto no suficientemente claro es el origen de la hiperactividad del NST (26). El modelo predice que se debe a la reducción de la actividad de las neuronas del GPe. Sin embargo, según los estudios recién mencionados (24,25), la liberación de GABA en los terminales de la vía GPe-NST no está disminuida sino normal por lo que el origen de la hiperactividad neuronal en el NST no puede ser la hipoactividad de esta vía. Esta idea viene corroborada por los recientes hallazgos de Hassani y cols. quienes han encontrado que tras lesionar el GPe, la frecuencia de descarga de las neuronas del NST se incrementa sólo en un 19.5%. Por contra, tras lesionar la vía nigroestriada con 6-OH dopamina, la frecuencia de descarga de las neuronas subtalámicas se incrementa hasta un 105.7% (27). Es posible que el origen de la hiperactividad del NST sea la deficiencia de dopamina, liberada en el NST desde los terminales de la vía SNpc-NST para estimular en última instancia los receptores dopaminérgicos D1 y D2 presentes en las neuronas subtalámicas. También puede interpretarse que la indemnidad del GPe es crucial para que se incremente hasta niveles extremos la actividad neuronal del NST.

La caracterización neurofisiológica del NST (y de otros núcleos de los ganglios basales) ha permitido modificar los conceptos sobre la base fisiopatológica del temblor parkinsoniano. Clásicamente se ha considerado que el origen del temblor parkinsoniano radica en una disfunción de las vías de conexión cerebelo-talámicas y que el papel de los ganglios basales es secundario (28). De hecho, las neuronas talámicas tienen la capacidad de generar una actividad oscilatoria, se recoge mucha actividad síncrona con el temblor durante la cirugía talámica y la lesión, y más recientemente la implantación de electrodos de estimulación, en el Vim es capaz de eliminar o mejorar mucho el temblor parkinsoniano. En el primate MPTP se han identificado mediante técnicas neurofisiológicas neuronas oscilatorias, que descargan en sincronía con el temblor, tanto en el GPi como en el NST (16-18). Además, la lesión o la implantación de un electrodo de estimulación en el NST de monos MPTP con temblor de reposo produce una inmediato cese del temblor (5-7). Estos hallazgos apoyan la idea de que los ganglios basales, especialmente el NST y el GPi, desempeñan un papel más importante de lo supuesto en la fisiopatología del temblor parkinsoniano. De acuerdo con esta idea, se han identificado neuronas oscilatorias, síncronas con el temblor a nivel del GPi (29-31) y NST (13,32) de pacientes con EP sometidos a tratamiento quirúrgico. Así mismo, la intervención sobre el GPi y el NST (32,33) e incluso la microestimulación del NST con el microelectrodo de registro durante la cirugía, tiene un marcado y persisten

te efecto antitremórico. Además, la eficacia es mayor cuando se incluyen estas neuronas tremóricas en el área de lesión o estimulación. El mecanismo invocado hasta ahora es que esta actividad oscilatoria de las neuronas del NST y GPi es transmitida al tálamo mediante la inducción de cambios en la excitabilidad de las neuronas talámicas que pasan a descargar de modo oscilatorio y síncrono con el temblor. Sin embargo, la eficacia clínica contra el temblor de reposo observada tras la cirugía subtalámica y palidal sugieren que dicha transmisión no es imprescindible.

LA EXPERIENCIA EN MONOS PARKINSONIANOS POR MPTP.

La demostración más convincente de que los síntomas y signos característicos del estado parkinsoniano tienen su origen en la hiperactividad del eje subtálamo-palidal viene dada por los resultados obtenidos inactivando el NST en monos parkinsonianos. Bergman y cols (5) obtuvieron una marcada y persistente mejoría en el hemicuerpo contralateral tras inyectar ácido iboténico en el NST de 2 monos parkinsonizados con MPTP. El ácido iboténico es una neurotoxina que destruye los cuerpos neuronales, respetando las fibras en paso, por lo que el efecto antiparkinsoniano puede atribuirse a la destrucción de las neuronas subtalámicas. El temblor, la rigidez y la bradicinesia mejoraron significativamente. La postura y la expresión facial también mejoraron. Ambos animales presentaron hemicorea que revirtió en 24 horas en uno de ellos. Aziz y cols (6) describieron un grado similar de mejoría en 6 monos MPTP tras lesión termolítica del NST. La lesión fue bilateral en 2 animales y unilateral en cuatro. Cuatro monos (tres de ellos tratados unilateralmente) experimentaron una mejoría bilateral. Dos monos desarrollaron un hemibalismo, permanente en uno, y un tercer animal desarrolló un hemicorea. Guridi y cols (7) realizaron lesiones unilaterales con ácido kaínico en 8 monos MPTP obteniendo resultados similares. Cuatro animales experimentaron un hemicorea y uno un hemibalismo. En todos los casos las discinesias fueron persistentes aunque mostraron una tendencia a la mejoría y no interferían con la realización de los movimientos voluntarios. Los animales preferían utilizar la extremidad con discinesias. En estos casos, el ácido kaínico destruyó un 80-90% del NST. Bennazzouz y cols (34) obtuvieron una respuesta similar a la descrita tras implantar electrodos de estimulación cerebral crónica en el NST de dos monos parkinsonianos. Estos autores no observaron discinesias.

En consecuencia, la inactivación del NST produce una marcada mejoría de todos los síntomas y signos parkinsonianos, más intensa en el hemicuerpo contralateral. Las discinesias de naturaleza coreica o bálica son la complicación más frecuente. Sin embargo, no constituyen un problema práctico importante y es posible que están en relación con el amplio volumen del NST que es destruído con esta metodología.

APLICACION CLINICA: RESULTADOS E INDICACIONES DE LA CIRUGIA SUBTALAMICA EN LA EP.

Con estos hallazgos experimentales in mente, el NST ha pasado a ser considerado como una posible diana quirúrgica. Sin embargo, el temor a la inducción de corea o balismo de carácter persistente ha restringido las posibilidades terapeúticas a la implantación de electrodos de estimulación por su carácter reversible. La ECP tiene una serie de inconvenientes prácticos (tabla 1) que no deben de ser olvidados. Esta razón, unida al hecho de que con la utilización del microregistro neurofisiológico intraoperatorio pueden realizarse pequeñas lesiones circunscritas al territorio sensitivomotor del NST, ha propiciado que algunos grupos contemplen la posibilidad de realizar subtalamotomías (19,20).

RESULTADOS.

Estimulación subtalámica. Los resultados publicados son muy llamativos (21-23,32): los pacientes experimentan una mejoría importante de la acinesia (50%), la marcha y postura (58%), la expresión facial, la voz, el temblor (86%) y la rigidez (60%). La subescala motora de la UPDRS en "off" mejora un 56% y adicionalmente se observa una mejoría de un 30% en la misma escala durante el periodo "on". La escala de actividades de la vida diaria mejora un 45%. El tiempo diario en situación "on" sin discinesias se incrementa un 30%. Todos ellos eran pacientes con una EP muy avanzada, y por lo tanto con síntomas bilaterales, en los que se realizó una intervención bilateral. En ningún caso se ha producido balismo ni corea persistentes, el principal temor de una inactivación del NST, aunque se ha descrito la aparición de discinesias transitorias (21,35). La dosis de la medicación antiparkinsoniana pudo reducirse un 40%. Por esta razón, el efecto global sobre las discinesias inducidas por levodopa es muy beneficioso (21,36). En nuestra experiencia con 17 pacientes con una afectación importante por la EP (21), la estimulación bilateral del NST produjo una disminución de un 60% en la escala UPDRS en "off". Síntomas tan poco sensibles a la levodopa y a otras técnicas quirúrgicas, tales como el "freezing", llegaron a desaparecer en los 10 casos que lo sufrían. En un caso se observaron discinesias coreicas transitorias que desaparecieron al ajustar los parámetros de estimulación. La levodopa pudo reducirse hasta en un 45% de las dosis previas. La eficacia sobre los síntomas y signos parkinsonianos fue similar a la recién expuesta. Las discinesias inducidas por levodopa desaparecieron en 8 pacientes y se redujeron notablemente en el resto. Merece la pena destacar la observación clínica de que las discinesias no reaparecen tras la estimulación, incluso cuando se utilizan dosis de levodopa que antes de la cirugía eran capaces de provocar discinesias intensas (observación no publicada). Es probable que el carácter crónico y continuado de la estimulación modifique los mecanismos neurales responsables del origen fisiopatológico de las discinesias. Se está estudiando si la estimulación subtalámica bilateral induce efectos adversos neuropsicológicos. Los datos actualmente disponibles están limitados a pocos pacientes, pero no parecen producirse alteraciones neuropsicológicas significativas (Limousin, comunicación personal y experiencia personal).

Subtalamotomía. En colaboración con el grupo de La Habana, nuestro grupo ha practicado 10 subtalamotomías (19). Los pacientes han experimentado una marcada mejoría de todos los síntomas parkinsonianos, sobre todo en el hemicuerpo contralateral a la cirugía. La expresión facial, postura y marcha de la mayoría de los pacientes también ha mejorado. El beneficio clínico ha sido persistente, en algunos casos durante más de 2 años. Sólo un paciente ha desarrollado un hemicorea en una pierna, persistente pero tendente a la mejoría. En este caso, la subtalamotomía se había complicado con un pequeño infarto a nivel del NST, probable responsable de la discinesia. Gill y Heywood han publicado recientemente sus resultados con 2 pacientes con EP complicada que fueron sometidos a una subtalamotomía bilateral (20). La UPDRS en "off " mejoró significativamente en ambos casos (50 y 64 vs 16 y 16, respectivamente). Ambos pacientes fueron dados de alta sin levodopa ni agonistas dopaminérgicos.

INDICACIONES (revisado en 37).

A medida que se dispone de más información sobre los resultados obtenidos con cada tipo de cirugía, se produce una adaptación de las actuales indicaciones. Si se tiene presente que el objetivo principal de la cirugía respecto a la situación motora debe ser mejorar la intensidad de la EP, el NST es la diana de elección en una inmensa mayoría de los casos. Esta aseveración se basa en datos experimentales y en la experiencia adquirida en los últimos años con pacientes tratados con estimulación bilateral del NST. El NST se encuentra hiperactivo en la EP y está conectado con áreas premotoras corticales y con los núcleos troncoencefálicos, por lo que al actuar sobre él mejoran todos los síntomas cardinales de la enfermedad (véase más adelante). En consecuencia, el NST podría ser considerado como de elección en pacientes con EP, complicaciones motoras rebeldes al tratamiento y con marcada afectación axial (postura y marcha). La presencia de discinesias no contraindica la elección del NST como diana porque la dosis de levodopa se puede disminuir en cerca de un 40% tras la cirugía, si bien parece razonable no ofertar esta cirugía a pacientes con discinesias muy intensas e inducidas por dosis muy bajas (50-100 mg) de levodopa. A pesar de que existe una experiencia muy positiva con la subtalamotomía, en la actualidad esta opción debe reservarse para aquellos casos en los que la estimulación no sea prácticamente accesible.

MECANISMO DE ACCION DE LA CIRUGIA DEL NST.

Los ganglios basales pueden influir en el control motor por dos mecanismos diferentes. Por un lado, mediante sus proyecciones ascendentes vía tálamo modulan la actividad de áreas corticales premotoras y prefrontales relacionadas con diferentes aspectos del movimiento. Por otro lado, existen proyecciones, muchas de ellas recíprocas, entre el GPi, SNr, NST y los centros motores troncoencefálicos, entre los que destaca el núcleo pedúnculopontino (8,9). Es probable que las proyecciones corticales estén más relacionadas con el control motor de las extremidades y las troncoencefálicas tengan más que ver con aspectos del movimiento tales como la postura y la marcha. Ambos aspectos de la conducta motora normal están muy alterados en la EP. Por su posición anatómica y el carácter de sus conexiones, el NST desempeña un papel preponderante en la fisiopatología del parkinsonismo. Mientras el GPi proyecta principalmente en la corteza premotora y prefrontal (aunque existen proyecciones desde el GPi hasta las regiones moto

ras troncoencefálicas, éstas no son muy densas (38)), el NST influye en la actividad cortical (vía NST-GPi-tálamo-corteza) y en la troncoencefálica (vía NST-SNr-troncoencéfalo y vía directa y recíproca NST-troncoencéfalo). El concepto de que el NST ejerce su acción modificando la actividad del GPe y del complejo GPi/SNpr está sustentado por hallazgos neurofisiológicos e inmunocitoquímicos. Así, Ryan y Sanders hallaron que la lesión del NST produjo una reducción de la frecuencia de descarga y una modificación en el patrón de descarga de las neuronas del complejo palidal y de la SNpr de la rata (39). Nuestro grupo encontró que la expresión del RNAm de la GAD (Glutámico deshidrogenasa, enzima encargada de la síntesis de GABA e índice de la actividad gabaérgica) se redujo significativamente a nivel del GPi (34%) y de la SNpr (42%) tras la subtalamotomía en monos MPTP (7). Sin embargo, el mecanismo de acción de la ECP está peor definido y se han obtenido algunos resultados aparentemente paradójicos. Así, Bennazzouz y cols (40) describieron que la estimulación crónica del NST en la rata se asoció con un incremento de la frecuencia de descarga de las neuronas del GPe y con una disminución a nivel del núcleo entopeduncular (equivalente del GPi en la rata). La explicación más probable de esta acción opuesta es que la ECP del NST activa antidrómicamente las neuronas del GPe quienes a su vez inhiben la actividad de las neuronas del núcleo entopeduncular (GPi) puesto que ambos núcleos están conectados por una densa vía gabaérgica e inhibitoria.

Por su capacidad de influir sobre las proyecciones ascendentes y descendentes de los ganglios basales, la inactivación del NST debería ejercer una acción antiparkinsoniana más intensa que la del GPi. Los resultados clínicos de un estudio multicéntrico avalan esta idea (datos en vías de publicación). Así, la estimulación palidal bilateral conduce a una mejoría próxima al 25% en la subescala motora de la UPDRS mientras que con la estimulación bilateral del NST pueden conseguirse mejorías cercanas al 60%. Los síntomas axiales mejoran un 30% y un 58% con la estimulación palidal y subtalámica, respectivamente. Además, con la estimulación del NST se puede reducir la dosis diaria de levodopa en un 45% y con la del GPi no se modifican los requerimientos diarios de levodopa. En un artículo reciente, el grupo de Grenoble ha encontrado resultados similares a los arriba descritos en un subgrupo de pacientes con EP de inicio antes de los 40 años (41). La UPDRS en "off" mejoró un 71% con la estimulación subtalámica bilateral y un 39% con la estimulación palidal bilateral. La dosis de levodopa se redujo un 56% en los pacientes intervenidos sobre el NST y no se modificó en el grupo con una estimulación palidal. Adicionalmente, se ha constatado mediante Tomografía de Emisión de Positrones (TEP) que la estimulación bilateral del NST induce cambios más pronunciados que la del GPi en los patrones de activación cortical, sobre todo a nivel del córtex dorsolateral prefrontal (42). Está en marcha un estudio clínico-neurofisiológico para comparar el impacto de ambos tipos de cirugía a nivel de los mecanismos troncoencefálicos que regulan la marcha y postura.

CIRUGIA DEL NST Y NEUROPROTECCION.

En los últimos años, el ácido glutámico (AG) ha cobrado un gran protagonismo como agente altamente neurotóxico en determinadas circunstancias (43). Así, una hipótesis que está ganando aceptación como explicación del origen de la muerte neuronal selectiva característica de las enfermedades neurodegenerativas implica directamente al AG. Según esta teoría, el AG no es neurotóxico solamente a altas concentraciones, sino que puede ser igualmente tóxico a concentraciones normales cuando el metabolismo energético de las neuronas es deficiente (43). Esta hipótesis, denominada "weak excitotoxic hypothesis", puede enlazarse con el concepto de estrés oxidativo y fracaso energético mitocondrial demostrados en la EP. El punto final de todo el proceso degenerativo es la entrada excesiva de calcio en la célula y la puesta en marcha de una cascada de acontecimientos que conducen a la muerte neuronal. En consecuencia, las estrategias terapeúticas dirigidas a frenar la producción de AG o la acción del AG sobre sus receptores, podrían ser neuroprotectoras. El principal problema con el AG es que es un neurotransmisor excitatorio ampliamente distribuido en el SNC y que ejerce su acción sobre varios tipos de receptores localizados en diferentes áreas del cerebro; además es necesario para el correcto desarrollo de importantes funciones del SNC tales como la memoria. Por estos motivos, los fármacos con acción antagonista del AG disponibles en la actualidad tienen el inconveniente de su relativa inespecificidad, lo que ha dado lugar a resultados contradictorios o a efectos secundarios cuando se han utilizado en la EP o en el primate parkinsonizado con MPTP, salvo cuando se administra localmente y de modo muy controlado (44).

Los actuales conceptos sobre la organización anatomofuncional de los ganglios basales indican que la degeneración de las neuronas de la vía nigroestriada propia de la EP conduce a una hiperactividad neuronal a nivel del NST. Las neuronas del NST utilizan como neurotransmisor al AG. Las principales eferencias del NST van dirigidas a los núcleos de salida de los ganglios basales (GPi/SNr), al GPe y a diversas estructuras troncoencefálicas (8,9). Por otra parte, el NST también proyecta a la SNpc. Esta última proyección no es muy densa pero cobra especial interés en el contexto de la neuroprotección en la EP, ya que las neuronas dopaminérgicas supervivientes en la SNpc de los pacientes con EP estarían expuestas a elevadas concentraciones de AG resultante de la hiperactividad de las neuronas del NST. Si, tal y como se sugiere en diversos estudios, estas neuronas dopaminérgicas tienen limitada su capacidad de producción de energía, el AG podría estar acelerando su proceso de degeneración por los mecanismos arriba mencionados. Existe otro hipotético mecanismo por el que la hiperactividad del NST puede influir la actividad de las neuronas de la SNpc. Este mecanismo más complejo implicaría a la SNpr, sobre la que el NST proyecta masivamente, y al óxido nítrico, recientemente involucrado en la muerte neuronal por excitotoxicidad (45). La consecuencia lógica de esta línea de pensamiento sería que las estrategias terapeúticas encaminadas a frenar la hiperactividad del NST, además de poseer una acción antiparkinsoniana sintomática, podrían tener un efecto neuroprotector indirecto. Un reciente trabajo en ratas parkinsonizadas a las que se lesiona el NST apoya esta hipótesis, ya que la lesión del NST previno la degeneración de las neuronas de la SNpc que ocurre tras la administración estriatal de 6-OH-dopamina (46). Este hallazgo no ha podido ser replicado por otros grupos de trabajo (47). Un dato clínico en vías de publicación y de gran interés en este sentido es que cuando se compara la situación basal de los pacientes (sin fármacos y con los estimuladores inactivos) en el preoperatorio y al año de la implantación de los estimuladores en el NST mediante la subescala motora de la UPDRS, se observa que la puntuación es menor que antes de la cirugía. Este dato sugiere que la estimulación crónica del NST está induciendo un efecto sobre la intensidad del parkinsonismo independiente de su acción sintomática y que muy bien podría ser neuroprotector. En definitiva, la evidencia, aunque muy prometedora, es muy preliminar y se requieren más estudios para confirmar o refutar esta hipótesis cuyas consecuencias prácticas podrían ser enormes.

CONCLUSION.

El NST desempeña un papel crucial en la fisiopatología del parkinsonismo. Su inactivación alivia todos los signos y síntomas cardinales de la EP. La cirugía sobre el NST en pacientes con EP es eficaz y la relación beneficio/riesgo es claramente favorable. Aunque las discinesias no constituyen una limitación definitiva, lo más razonable es utilizar las técnicas de ECP hasta que se disponga de una experiencia más extensa con la subtalamotomía. La eficacia a largo plazo está siendo analizada y los datos preliminares indican que el beneficio clínico se mantiene con el paso del tiempo. Se deben realizar más estudios para determinar el mecanismo de acción de la cirugía sobre el NST. El potencial efecto neuroprotector de la cirugía subtalámica debe ser investigado con mayor profundidad.

BIBLIOGRAFIA

1 Obeso JA, Grandas F, Vaamonde J et al. Motor complications associated with chronic levodopa therapy in Parkinson´s disease. Neurology 1989; 39: 11-19.

2 DeLong MR. Primate models of movement disorders of basal ganglia origin. TINS 1990; 13: 281-285.

3 Dierssen G, Gioino G. Correlación anatómica del hemibalismo. Rev Clín Españ 1961; 82: 283-305.

4 Hamada I, DeLong MR. Excitotoxic acid lesions of the primate subthalamic nucleus result in transient dyskinesias of the contralateral limbs. J Neurophysiol 1992; 68: 1850-1858.

5 Bergman H, Wichmann T, DeLong MR. Reversal of experimental parkinsonism by lesions of the subthalamic nucleus. Science 1990; 249: 1436-1438.

6 Aziz TZ, Peggs D, Sambrook MA et al. Lesions of subthalamic nucleus for the alleviation of MPTP-induced parkinsonism in the primate. Mov Disor 1991; 6: 288-293.

7 Guridi J, Herrero MT, Luquin MR et al. Subthalamotomy improves MPTP-induced parkinsonism in monkeys. Stereotac funct neurosurg 1994; 98-102.

8 Parent A, Hazrati LN. Functional anatomy of the basal ganglia. II The place of subthalamic nucleus and external pallidum in basal ganglia circuitry. Brain Res Rev 1995; 20: 128-154.

9 Féger J, Hassani OK, Mouroux M. The subthalamic nucleus and its connections: new electrophysiological and pharmacological data. Adv Neurol 1998; 74: 31-44.

10 Smith Y, Parent A. Neurons of the subthalamic nucleus in primates display glutamate but not GABA immunoreactivity. Brain Res 1988; 453: 353-356.

11 Parent A, Cicchetti F. The current model of basal ganglia organization under scrutiny. Mov Disord 1998; 13: 199-202.

12 DeLong MR, Crutcher MD, Georgopoulos AP. Primate globus pallidus and subthalamic nucleus: functional organization. J Neurophysiol 1985; 53: 530-543.

13 Rodriguez MC, Guridi J, Gorospe Aet al. Neurophysiological characteristics of the subthalamic nucleus (STN) in Parkinson´s disease. Neurology 1997; 48 (suppl. 1) A433.

14 Nambu A, Takada M, Inase M et al. Dual somatotopical representations in the primate subthalamic nucleus: evidence for ordered but reserved body-map transformations from the primary motor cortex and the supplementary motor area. J Neurosci 1996; 16: 2671-2683.

15 DeLong MR, Georgopoulos AP. Motor functions of the basal ganglia. In: Handbook of physiology. The nervous system II. Am Physiological Society 1981; 1017-1061.

16 Wichmann T, Bergman H, DeLong MR. The primate subthalamic nucleus in intact animals. J Neurophysiol 1994; 72: 494-506.

17 Bergman H, Wichmann T, Karmon B et al. The primate subthalamic nucleus. II Neuronal activity in the MPTP model of parkinsonismm J Neurophysiol 1994; 72: 507-520.

18 Wichmann T, Bergman H, DeLong MR. The primate subthalamic nucleus. III. Changes in motor behavior and neuronal activity in the internal pallidum induced by subthalamic inactivation in the MPTP model of parkinsonism. J Neurophysiol 1994; 72: 521-530.

19 Obeso JA, Alvarez LM, Macias RJ et al. Lesion of the subthalamic nucleus (STN) in Parkinson´s disease (PD). Neurology 1997; 48: A138.

20 Gill SS, Heywood P. Bilateral dorsolateral subthalamotomy for advanced Parkinson´s disease. Lancet 1997; 350: 1224.

21 Rodriguez MC, Guridi J, Gorospe A et al. Chronic stimulation of Globus pallidus medialis (Gpm) and Subthalamic Nucleus (STN) in Parkinson´s disease (PD). Mov Disord 1997; 12: 133.

22 Limousin P, Pollak P, Benazzouz A et al. Improvement in parkinsonian symptoms after bilateral subthalamic nucleus stimulation. Lancet 1995; 345: 91-95.

23 Limousin P, Pollak P, Benazzouz A et al. Bilateral subthalamic nucleus stimulation for severe Parkinson´s disease. Mov Disord 1995; 10: 672-674.

24 Vila M, Herrero MT, Levy R et al. Consequences of nigrostriatal denervation on the aminobutyric acidic neurons of subtantia nigra pars reticulata and superior colliculus in parkinsonian syndrome. Neurology 1996; 46: 802-809.

25 Vila M, Levy R, Herrero MT et al. Metabolic activity of the basal ganglia in parkinsonian syndromes in human and non-human primates: a cytrochrome oxidase histochemistry study. Neurosci 1996; 71: 903-912.

26 Levy R, Hazrati LN, Herrero MT et al. Reevaluation of the functional anatomy of the basal ganglia in normal and parkinsonism states. Neurosci 1997; 76: 335-343.

27 Hassani OK, Mouroux M, Feger J. Increased subthalamic activity after nigral dopaminergic lesion independent of disinhibition via the globus pallidus. Neurosci 1995; 72: 105-115.

28 Lenz FA, Kwan HC, Martin RL. Single unit analysis of the human ventral thalamic nucleur group. Tremor related activity in functionally identified cells. Brain 1994; 117: 531-543.

29 Taha JM, Favre J, Baumann TK et al. Tremor control after pallidotomy in patients with Parkinson´s disease: correlation with microrecording findings. J Neurosurg 1997; 86: 642-647.

30 Hutchison WD, Lozano AM, Tasker RR et al. Identification and characterization of neurons with tremor-frequency activity in human globus pallidus. Exp Brain Res 1997; 113: 557-563.

31 Guridi J, Gorospe A, Ramos E et al. Stereotactic targeting of the globus pallidus for Parkinson´s disease: The importance of the somatotopic arrangement in pallidotomy. J Neurosurg. En prensa.

32 Krack P, Pollak P, Limousin P et al. Stimulation of subthalamic nucleus alleviates tremor in Parkinson´s disease. Lancet 1997; 350: 1675.

33 Rodriguez MC, Guridi J, Linazasoro G et al. Antitremoric efficacy of subthalamic nucleus stimulation. Mov Disord. En prensa.

34 Benazzouz A, Gross C, Feger J et al. Reversal of rigidity and improvement in motor performance by subthalamic high-frequency stimulation in MPTP-treated monkeys. Eur J Neurosci 1993; 5: 382-389.

35 Limousin P, Pollak P, Hoffmann D et al. Abnormal involuntary movements induced by subthalamic nucleus stimulation in Parkinsonian patients. Mov Disord 1996; 11: 231-235.

36 Krack P, Limousin P, Benabid AL et al. Chronic stimulation of subthalamic nucleus improves levodopa-induced dyskinesias in Parkinson´s disease. Lancet 1997; 350.

37 Linazasoro G, Guridi J, Vela L et al. Cirugía estereotáctica en la enfermedad de Parkinson. Neurología 1997; 12: 343-353.

38 Rye DB, Turner RS, Vitek JL et al. Anatomical investigations of the pallidotegmental pathway in monkey and man. Basal ganglia V 1996; 59-75.

39 Ryan LJ, Sanders DJ. Subthalamic nucleus lesion regularizes firing patterns in globus pallidus and subtantia nigra pars reticulata neurons in rats. Brain Res 1993; 626: 327-331.

40 Benazzouz A, Piallat B, Pollak P et al. Response of substantia nigra pars reticulata and globus pallidus complex to high frequency stimulation of the subthalamic nucleus in rats: electrophysiological data. Neurosci Lett 1995; 189: 77-80.

41 Krack P, Pollak P, Limousin P et al. Subthalamic nucleus and internal pallidal stimulation in young onset Parkinson´s disease. Brain 1998; 121: 451-457.

42 Limousin P, Greene J, Pollak P et al. Changes in cerebral activity pattern due to subthalamic nucleus or internal pallidum stimulation in Parkinson´s disease. Ann Neurol 1997; 42: 283-291.

43 Albin RL, Greenamyre JT. Alternative excitotoxic hypotheses. Neurol 1992; 42: 733-738.

44 Klockgether T, Lechoslaw T. Toward an understanding of the role of glutamate in experimental parkinsonism: agonist-sensitive sites in the basal ganglia. Ann Neurol 1993; 34: 585-592.

45 Nisbet AP, Foster OJ, Lees Aj et al. Nitric oxide synthase MRNA expression in human subthalamic nucleus, striatum and globus pallidus: implications for basal ganglia function. Mov Brain Res 1994; 22: 329-332.

46 Piallat B, Benazzouz A, Benabid AL. Subthalamic nucleus lesion in rats prevents dopaminergic nigral neuron degeneration after striatal 6-OHDA injection: behavioural and inmunihistochemical studies. Eur J Neurosci 1996; 8: 1408-1414.

47 Saldise L, Del Rio L, Guillén J et al. Subthalamic nucleus lesion fails to reduce dopaminergic neuronal death induced by MPTP in primates. Mov Disord 1997; 12.

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