Primer Congreso Virtual Iberoamericano de Neurología  Barra de Navegación

DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS COAGULOPATIAS

Dra María Martha Esnaola y Rojas

Hospital Francés y
Centro Neurológico de Tratamiento y Rehabilitación
- 1998 -

 

Aproximadamente 5% del total de los eventos cerebrovasculares (strokes) y 10% de los Strokes en pacientes jóvenes se deben a una variedad de alteraciones hematológicas. La mayoría de las alteraciones se asocian con una tendencia trombótica y un riesgo aumentado de Stroke isquémico. Menos frecuentemente, una diátesis hemorrágica puede predisponer a hemorragias.

Se debe sospechar un estado de hipercoagulabilidad en individuos con episodios recurrentes de trombosis venosas profundas, embolismo pulmonar, historia familiar de eventos trombóticos, sitios inusuales de trombosis arteriales y venosa y en niños, adolescentes o adultos jóvenes con eventos trombóticos en general.

La trombosis es uno de los mecanismos patofisiológicos principales en el Stroke isquémico: tanto en enfermedad de grandes como de pequeños vasos y en las embolias. La alteración de los componentes sanguíneos circulantes, los cambios en las paredes arteriales, y los cambios en el flujo sanguíneo cerebral, contribuyen a la iniciación y propagación de la trombosis.

Las alteraciones de la hemostasia relacionadas con un riesgo trombótico aumentado son las trombofilias congénitas debidas al déficit de anticoagulantes fisiológicos : Proteína C (PC) y Proteína S (PS) o Antitrombina III (AT), el Síndrome Antifosfolipídico Primario (AFL) y las enfermedades mieloproliferativas : trombocitemia y Policitemia Vera en las cuales la trombocitosis, con o sin aumento de la reactividad plaquetaria contribuye a una tendencia trombótica.

El fibrinógeno y el Factor VII (f VII) son factores de riesgo tan importantes como la hipercolesterolemia para la oclusión arterial. El recuento y volumen plaquetario también son un factor de riesgo. Los mecanismos hemostáticos están probablemente ligados a la aterogénesis, y las plaquetas y la fibrina forman el trombo en una oclusión arterial aguda. El rol de una placa de ateroma ulcerada, con supuesta activación de las plaquetas en el material subendotelial expuesto, está definido en la génesis de los accidentes isquémicos transitorios y de los Strokes.

Las plaquetas son células altamente reactivas con capacidad para interactuar con componentes del subendotelio vascular inmediatamente luego de su exposición. El endotelio vascular es un órgano secretor complejo que controla todos los aspectos de la hemostasis y el flujo sanguíneo, por ejemplo, la secreción de prostaglandina I2 (PgI2), de óxido nítrico (ON), del factor de Von Willebrand y del activador tisular del plasminógeno (t-PA). La activación de la PC ocurre sobre la superficie endotelial y, las moléculas "heparina-like" responsables del aumento masivo del efecto inhibitorio de la AT son componentes de la pared de los vasos.

Esta activación requiere de proteínas adhesivas y receptores glicoproteicos específicos de la membrana de las plaquetas. El factor de Von Willebrand, una macromolécula sintetizada por las células endoteliales vasculares y por los megacoriocitos, es la principal molécula involucrada. Posteriormente las plaquetas interactúan en el proceso de agregación para formar un trombo oclusivo. En este proceso el fibrinógeno y otras proteínas adhesivas actúan como puentes intercelulares interactuando con las glicoproteínas (GP) de membrana de las plaquetas.

La activación inapropiada de las plaquetas es limitada por la secreción local, por parte del endotelio, de potentes inhibidores de acción corta de la adhesión y agregación plaquetaria. Los más importantes son la Pg I2 y el ON, que ejercen su acción inhibitoria a través de la estimulación de la síntesis de nucleótido cíclico en las plaquetas.

Una serie de zimógenos y cofactores interactúan en la generación de fibrina insoluble a partir de su precursor soluble el fibrinógeno, a través de la reacción con la trombina. La trombina juega un rol central también en la hemostasis ya que es uno de los agonistas más potentes de las plaquetas y además, actúa como activador para un sistema anticoagulante natural mayor: el sistema de PS y PC y trombomodulina.

El paso final en la generación de trombina a partir de protrombina involucra la formación de un complejo activador de factores X y V con calcio sobre la superficie de fosfolípidos provista in vivo por las plaquetas. Este paso final común combina la activación de la vía intrínseca de la coagulación por contacto con la superficie y la vía extrínseca que se activa por liberación del factor tisular (tromboplastina). El resultado de la coagulación y la activación de las plaquetas es el tapón hemostático formado a partir de un agregado de plaquetas y estabilizado por fibrina.

Existen tres importantes inhibidores de la coagulación : antitrombina III (AT), proteína C (PC) y su cofactor la proteína S (PS). La AT es la mayor protesa inhibitoria, con actividad inhibidora particularmente contra el factor X activado y trombina pero también contra los factores XIIa, XIa y IXa en la vía extrínseca. Esta capacidad inhibitoria es aumentada en forma considerable por moléculas heparina-like : los glicosaminoglicanos (GAG), presentes in vivo en los tejidos vasculares y en la heparina administrada en forma terapéutica. La proteína C activada (PCA) inhibe la forma activada de los factoresVIII y V. Para la completa expresión de la PC, un cofactor, la PS es necesaria. La trombina y un cofactor derivado del endotelio son necesarios para la activación de la PC.

El mecanismo fibrinolítico : la plasmina, clivada del zimógeno plasminógeno por el Activador Tisular del Plasminógeno ( t-PA) o urokinasa, es capaz de digerir la fibrina a productos de degradación de la fibrina solubles. La interrelación entre activadores e inhibidores modulan el efecto inhibitorio.

 

PLAQUETAS

Las plaquetas tienen un rol fundamental en la aterosclerosis, trombosis y síndromes coronarios agudos. La manipulación terapéutica de la función de las plaquetas se ha centrado en la aspirina a pesar de su relativamente escasa acción sobre las mismas. Recientemente el receptor Glicoproteína IIb-IIIa (Gp IIb-IIIa) ha sido identificado como el elemento fundamental mediador de la agregación plaquetaria haciéndolo el blanco fundamental para el tratamiento.

La adhesión plaquetaria es el primer paso en el proceso de hemostasis y es desencadenado por el daño de la pared arterial y la exposición local del subendotelio. La cobertura por parte de las plaquetas de los sitios expuestos depende del reconocimiento de ciertas proteínas adhesivas por glicoproteínas de membrana específicas de las plaquetas, que son algunas "Integrinas". La familia de las integrinas consiste en moléculas heterodiméricas compuestas por subunidades alfa y beta. La glicoproteína Ib (no integrina) existe como complejo con la glicoproteína IX y la glicoproteína V en la superficie plaquetaria, liga el factor de Von Willebrand y es la principal glicoproteína involucrada en el contacto inicial entre las plaquetas y la pared vascular. La Gp IIb-IIIa, que es una integrina, además de su acción en la agregación plaquetaria, tiene una función en la adhesión plaquetaria. Esta Gp es un receptor fundamental para el colágeno.

La activación plaquetaria ocurre luego de la adhesión y puede ser iniciada por varios mecanismos mecánicos o estímulos químicos : uno de los más fuertes es la adhesión de las plaquetas al colágeno y otros componentes del subendotelio y la presencia de trombina.La activación de las plaquetas se asocia con varios pasos metabólicos : un cambio en la forma de las plaquetas, la activación de la Gp IIb-IIIa y la inducción de la capacidad anticoagulante de las plaquetas. Entre las sustancias que estimulan estos cambios están : El Tx A2, la trombina, la norepinefrina, el colágeno y la adenosina difosfato. Estos actúan a través de varios receptores y segundos mensajeros tales como el diacilglicerol y el inositol trifosfato para estimular la movilización del calcio intracelular y la degranulación de las plaquetas. La liberación plaquetaria de Tx A2, de adenosin difosfato y de serotonina estimula el reclutamiento y activación de las plaquetas circundantes.

Finalmente comienza la agregación plaquetaria mediada por la ligación de proteínas adhesivas a la forma ligante del receptor Gp IIb-IIIa. El fibrinógeno y el Factor de Von Willebrand son las macromoléculas adhesivas principales que unen a las plaquetas ligándose a las Gp IIb-IIIa de la superficie de otras plaquetas.

La glicoproteína de membrana IIb-IIIa (GpIIb-IIIa) es un receptor de membrana de las plaquetas y miembro de la familia de moléculas adhesivas que, cuando están activadas, ligan el fibrinógeno y el factor de Von Willebrand promoviendo la agregación plaquetaria y trombosis. La agregación plaquetaria normal requiere un receptor de fibrinógeno intacto que consiste en dos glicoproteeínas : Gp IIb y IIIa. Los inhibidores selectivos de estos receptores son efectivos para prevenir la trombosis.

El gen que codifica el brazo de Gp IIIa de la molécula es polimórfico en el exón 3, el alelo más frecuente codifica leucina (P1A1) y el menos frecuente codifica prolina (P1A2).

Recientemente, el alelo P1A2 de la GpIIb-IIIa ha sido reportado como un factor de riesgo hereditario para eventos coronarios agudos especialmente en adultos jóvenes blancos.

Este estudio no ha demostrado una asociación importante con Stroke. El P1A2 podría interactuar con otras condiciones que predisponen al Stroke, análogo al FV Leiden en la trombosis venosa central. Tampoco hay una asociación con el riesgo aumentado de IAM o trombosis venosa. Varias mutaciones puntuales en los genes que codifican Gp IIb-IIIa resultan en alteraciones en la agregación plaquetaria.

El alelo P1A2 es más predominante en poblaciones blancas que en negros

( 20% VS 16%).

 

DEFICIT DE ANTITROMBINA III

La AT III es un inhibidor de proteasa heparino dependiente, vitamina K independiente, sintetizada en el hepatocito. Actúa sobre los factores de coagulación : XIIa, XIa, IXa, Xa, y sobre la trombina neutralizándolos en forma irreversible a través de la formación de complejos ATIII- proteasa. Este efecto es marcadamente mayor en presencia de heparina.

Es el inhibidor de trombina más comun y también inhibe otros factores de la coagulación.

Su déficit se hereda con un patrón autosómico dominante con una penetrancia incompleta del 40 al 60%. La incidencia estimada en la población general puede ser tan alta como 1/2000 a 1/ 5000. Los eventos trombóticos son raros en la niñez pero el riesgo de trombosis en un individuo afectado es del 65% entre los 15 y 30 años. El riesgo aumenta con condiciones que predispongan a la hipoercoagulabilidad tal como una cirugía mayor o embarazo.

Se puede medir tanto funcional como inmunológicamente.

Hay 2 tipos de déficit hereditario : el Tipo 1, caracterizado por una disminución de la actividad inmunológica y biológica de la AT y con una disminución de la síntesis de proteína normal y el Tipo 2  en el cual hay una mutación puntual en la porción de la molécula responsable de la ligación de heparina o trombina, caracterizado por un baja actividad biológica pero con buena actividad inmunológica, y con una función anormal de la molécula.

El déficit adquirido de AT III puede aparecer en enfermedades hepáticas, en el síndrome nefrótico, en trombosis agudas, en coagulación intravascular diseminada, en la preeclampsia y por el consumo de anticonceptivos orales o administración de tamoxifeno y L-asparaginasa.

Los fenómenos tromboembólicos afectan fundamentalmente el sistema venoso, y menos frecuentemente el arterial.

Como la heparina recibe su efecto anticoagulante a partir de un aumento de la actividad de la AT, la resistencia a la anticoagulación sugiere este déficit.

En el tratamiento de un fenómeno trombótico agudo, se indica heparina sódica más concentrados de AT para mantener niveles de 100%, seguido de administración a largo plazo de warfarina sódica para mantener un RIN de 2-3 como tratamiento profiláctico.

 

DEFICIT DE PROTEINA C

La PC es un factor clave en la regulación de la hemostasis. Es una proteína plasmática vitamina K dependiente que, en presencia de PS se convierte en un inhibidor potente de la coagulación. La PC se sintetiza en el hígado como una forma inactiva y es posteriormente activada por un cofactor llamado trombomodulina. La actividad de la PC está modulada por un inhibidor de 57000 Da y por la PS. Circula en el plasma como un precursor inactivado que es rápidamente convertido a PCA en contacto con trombina que se liga al receptor de trombomodulina en las células endoteliales. Una vez generada la PCA, inactiva dos cofactores de la cascada de coagulación : factor VIIIa y factor Va por proteolisis limitada. Por lo tanto, la PCA controla la conversión del FX a Xa y de la protrombina a trombina.

La función de la PS como cofactor de la PCA está pobremente entendido. Aproximadamente el 60% de la PS en plasma está ligada a la proteína C4 del complemento. Sólo el 40% restante (libre) es capaz de mediar el efecto anticoagulante de la PCA.

La alteración de PCA parece ser de 5 a 10 veces más frecuente que el déficit de AT, PC y PS en pacientes con trombosis venosa.

El déficit de PS no produce resistencia a la PC. La respuesta a PCA está afectada por el nivel de PCA, el reactante usado para determinar el KPTT y la manipulación de la muestra.

Existen dos tipos de déficit de PC : el Tipo 1, asociado a una disminución de la actividad biológica e inmunológica de la proteina-la más común- y la Tipo 2 con disminución de la actividad funcional de la proteína.

La presentación clínica mas frecuente es la trombosis venosa profunda recurrente (63%) y embolia pulmonar (40%). También puede acelerar la enfermedad de pequeños vasos (infartos lacunares).

Las enfermedades hepáticas, la administración de L-asparaginasa, la coagulación intravascular diseminada, el distress respiratorio del adulto, estados postoperatorios pueden estar asociados a la deficiencia adquirida de la PC así como cualquier proceso inflamatorio agudo. Los tests de laboratorio deben determinar la cantidad inmunológicamente activa y la actividad biológica funcional de la PC.

La necrosis cutánea a nivel del tronco y extremidades (más frecuente en la forma hereditaria) es una complicación potencial seria del inicio de tratamiento con warfarina. Se cree que resulta de un rápido descenso de los niveles de PC luego de que se han dado dosis de carga de warfarina. Por lo tanto, el tratamiento debe consistir en en la administración rápida de heparina (IV) seguida de bajas dosis de warfarina, con estrecho control del RIN.

Ya que no se asocia fuertemente con enfermedad arterial, su screening no se justifica en isquemia cerebral.

 

RESISTENCIA A LA PROTEINA C ACTIVADA

La resistencia a la proteína C activada (PCA) ha sido identificada como la causa más común de trombosis familiar ; es por lo menos 210 veces más frecuente que cualquier otro déficit de proteínas de la coagulación. La resistencia a la PC (RPC) puede estar producida por una deficiencia hereditaria por una mutación genética de un factor anticoagulante que funciona como un cofactor de PCA : el factor V (fV Leiden); lo que determina una pobre respuesta anticoagulante a la PCA.

Su déficit se hereda en forma autosómica dominante con penetrancia incompleta con una prevalencia del 15 al 64% de los pacientes con historia personal y familiar de trombosis, comparado con una prevalencia del 2 al 7% en la población general o, puede ser adquirida. La forma hereditaria puede ser de tipo homo o heterocigota. Es posible que la gente con RPC severa sean homocigotas y presenten una púrpura fulminante neonatal mientras que la respuesta cercana a lo normal indica heterocigocidad y pueden tener trombosis venosas recurrentes y trombosis venosas e infarto cerebrales de jóvenes.

EL diagnóstico se establece con un estudio funcional de resistencia de la PCA (pobre respuesta anticoagulante a la PCA con un método cronométrico) y un análisis genético que identifica la mutación para el f V Leiden. Recientemente se ha desarrollado un método de detección basado en el factor Xa (Accelerimat, Biomerieux), que no está influído por los niveles disminuídos del F V en plasma, también aumenta la especificidad para la mutación del F V Leiden cuando la prueba basada en el KPTT se realiza luego de la dilución de las muestras en plasma pobre en F V (Coatest modificado).

El tromboembolismo venoso es la presentación mas frecuente pero también pueden ocurrir Strokes en jóvenes.

 

DEFICIT DE PROTEINA S

Es una proteína vitamina K-dependiente, sintetizada en células hepáticas y endoteliales que funciona como un cofactor para los efectos antioagulantes de la PC. Aumenta la afinidad de la PC por los fosfolípidos (FL) potenciando la inactivación del factor V y factor VIII activando la PC. La PS se encuentra libre- con las propiedades anticoagulantes- y ligada a una proteína ligadora de C4b (aproximadamente el 60%).

Se hereda como autosómica dominante y hay dos tipos de déficit en el Tipo 1 hay una disminución de la forma libre y de la ligada a proteína y en el Tipo 2 hay una aumento de la proteína libre pero un nivel normal de la proteína en total.

Puede aparecer como un reactante de fase aguda en inflamaciones agudas, en cuyo caso los niveles de proteína ligada aumentan hasta 400% pero luego vuelven a lo normal. Solo si los niveles siguen altos después de varios meses puede ser considerado como la causa del Stroke. Su déficit se ha asociado a trombosis venosa recurrente aunque la enfermedad arterial es menos frecuente. En adultos jóvenes puede presentar trombosis venosa y Strokes isquémicos.

Los riesgos aumentan con la edad, en hombres fumadores, con el uso de anticonceptivos orales, luego de cirugías y traumatismos.

El déficit adquirido puede resultar de enfermedad hepática, coagulación intravascular diseminada, anemia falciforme, déficit de vitamina K, embarazo, consumo de anticonceptivos orales, síndrome nefrótico, Lupus Eritematoso Sistémico y administración de L-asparaginasa.

Se utiliza heparina en el tratamiento agudo de las trombosis seguida de administración a largo plazo de warfarina como prevención de tromboembolismos recurrentes.

 

DEFICIT DE COFACTOR II DE HEPARINA

Esta proteína plasmática es catalizada por la heparina a trombina inactivada.

Se hereda en forma autosómica dominante asociada a una historia familiar de trombosis venosas y arteriales atípicas. También se encuentra en enfermedades hepáticas y coagulación intravascular diseminada.

Se identifica por medio de tests serológicos.

Puede producir AITs, amaurosis fúgax e infartos cerebrales.

 

ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDOS

Los anticuerpos antifosfolipídicos (AFL) son una familia de anticuerpos (Ac) heterogéneos con reacciones cruzadas diversas cuyo origen y función no ha sido completamente dilucidada. El impacto patogénico de los Ac en pacientes individuales con trombosis es controvertido, especialmente cuando se encuentran en bajos títulos, ya que los Ac pueden reflejar la presencia coincidente en respuesta a ciertas medicaciones o infecciones más que ser la causa primaria del Stroke.

Incluye al Inhibidor Lúpico (IL) y a las Anticardiolipinas (ACL). Se describieron inicialmente en pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico (LES) y se encuentran en hasta 50% de pacientes con esta enfermedad; en pacientes con LES, el riesgo de complicaciones trombóticas es de 2 a 5 veces mayor si tienen IL. El IL y las ACL son Ac separados que pueden coexistir o no en un individuo. Alrededor de 80% de los pacientes con IL tienen ACL pero menos del 50% de los pacientes con ACL tienen IL. Algunos individuos tienen los dos Ac y, si esto tiene aparejado un riesgo mayor de trombosis, aún se desconoce. La mayoría de los pacientes con ACL no tienen LES. Una persona con IL tiene un riesgo aproximado del 30% de presentar un fenómeno tromboembólico.

Menos frecuentemente se los ha detectado en pacientes con otras enfermedades autoinmunes tales como en la artritis reumatoidea, en la arteitis temporal y trombocitopenia inmune; en el síndrome de Sneddon ; en neoplasias ; en infecciones agudas y crónicas de tipo viral, incluyendo HIV,sífilis y malaria y en relación a la administración de algunas drogas : clorpromazina, fenitoína, procainamida, hidralazina, quinidina, y penicilina. También se han encontrado en niños y adultos jóvenes sanos.

Los isotipos de ACL son : Ig G, Ig M, e Ig A. Solo el isotipo IgG ha sido asociado a Stroke en forma estadísticamente significativa, el isotipo IgM puede representar un reactante de fase aguda y se puede detectar luego de una variedad de infecciones. El isotipo IgA tiene sólo relación anecdótica con Stroke y se ha asociado a otras entidades tales como Síndrome de Guillain Barré y mielopatías.

AFL se encuentran en aproximadamente 20% de pacientes con un primer Stroke y son más frecuentes en Strokes de causa no determinada. El infarto cerebral focal es la manifestación más frecuente de trombosis arterial. Se presenta en pacientes más jóvenes, generalmente en mujeres, y con una alta chance de recurrencia.

El IL y las ACL también se ha considerado como un factor de riesgo para la trombosis venosa cerebral, a edades más tempranas, con mayor extensión y trombosis del sistema venoso profundo con mayor frecuencia.

Los estudios anatomopatológicos demuestran la presencia de vasculopatía trombótica pero no hay evidencia de vasculitis.

 

El Síndrome AFL Primario requiere por lo menos uno de los siguientes elementos: trombosis arteriales- fundamentalmente cerebrales- y venosas, trombocitopenia, abortos espontáneos y la presencia de AFL : Ig G >20 GPL unidades o IL positivo; el significado de una Ig M elevada es menos claro. Los resultados serológicos pueden fluctuar por lo que se recomienda repetir los tests cuando la sospecha clínica de la enfermedad es alta. También pueden producir trombosis severas que lleva a isquemia ocular y cerebral, coronaria, mesentérica y vascular periférica. Así como de la vena cava, vena renal, vena hepática, trombosis venosas profundas y tromboembolismo pulmonar. Los infartos cerebrales múltiples son frecuentes conduciendo a la demencia vascular o encefalopatía isquémica.

Puede haber una historia de migraña con déficits neurológicos focales transitorios y, menos frecuentemente, corea y livedo reticularis.

Otras características serológicas del síndrome incluyen un KPTT prolongado, un test de VDRL falso positivo, y un test débilmente positivo de Ac antinuclear. Otras alteraciones del laboratorio menos comunes incluyen un descenso en la fracción 4 del complemento (C4) y anemia hemolítica. Una plaquetopenia está frecuentemente asociada a niveles moderados a altos de ACL e IL. Hasta 30% de los pacientes con AFL tienen Ac antiplaquetas pero no parece posible que los AFL activen a plaquetas intactas. Si otros factores de riesgo activan a las plaquetas tales como : tabaquismo, diabetes o injuria endotelial, los AFL pueden contribuir a la trombosis relacionada a las plaquetas. Los AFL aumentan la activación de las plaquetas inducida por trombina y la formación de tromboxano y pueden bloquear la inhibición de la beta 2 glicoproteína 1 sobre el factor Xa-generador de la actividad de las plaquetas.

El screening para AFL se justifica en pacientes con síntomas isquémicos cerebrales u oculares sin una causa clara ; si hay alguna anomalía en el laboratorio que sugiera síndrome AFL aún en presencia de factores de riesgo conocidos; en cualquier paciente con trombosis recurrentes ; cuando ocurre un Stroke en un individuo con antecedentes de trombosis recurrentes, trombocitopenia, manifestaciones de colagenopatías o abortos espontáneos. Los resultados positivos deben ser confirmados con una prueba de reproducibilidad en un período de por lo menos 3 meses.

 

Diagnóstico de laboratorio

Los tests de laboratorio incluyen un KPTT prolongado, trombocitopenia, VDRL falsa positiva, disminución de C4, Ac antinuclear positivo.

El IL inhibe los tests de coagulación dependientes de fosfolípidos tal como el KPTT. La heparina y la warfarina interfieren con casi todos los tests para IL, excepto el STACLOT.

El IL se diagnostica en 3 pasos : un método de screening debe demostrar una anormalidad en los tests de coagulación dependientes de FL. Los estudios con mezclas de plasma deben posteriormente establecer que las anormalidades se deben a la presencia de un inhibidor de la coagulación. Finalmente, se debe probar que el inhibidor está dirigido al fosfolípido y no contra otros factores específicos de la coagulación.

El KPTT es el test más sensible para el IL. El sitio principal de acción del IL en la cascada de coagulación parece ser el paso de protrombina a trombina. Como el KPTT analiza la vía intrínseca de la coagulación, los pocos IL que inhiben la vía extrínseca, no serán detectados por este medio. Otros tests de screening incluyen el tiempo de Russell (veneno de víbora) y el tiempo de sangría. Unos tests adicionales confirmatorios han sido recientemente desarrollados utilizando 2 tipos de veneno de serpiente.

El segundo paso es la demostración del inhibidor : Si el KPTT no se normaliza cuando se mezcla el plasma del paciente con plasma normal, se ha identificado un inhibidor. Para diferenciar este inhibidor de los que inhiben factores específicos de la coagulación, se debe demostrar su dependencia de los FL. El proceso de neutralización de las plaquetas, neutraliza el inhibidor a través del aumento de la cantidad de FL presentes, disminuyendo el grado de anormalidad del KPTT.

Los tests para el IL tienen sus limitaciones : no hay forma de determinar su título. Puede haber falsos negativos por la presencia de plaquetas y puede haber falsos positivos por la presencia de inhibidores específicos de factores anticoagulantes o infecciones.

Los tests standard de ELISA para detectar AFL pueden realizarse en pacientes anticoagulados. Estos utilizan cardiolpinas como el antígeno (Ag) fosfolipídico. También se pueden usar otros FL : fosfatidilserina o fosfatidiletanolamina. Los resultados se expresan en unidades de Ig G o Ig M. Una unidad es la actividad de un microgramo de inmunoglobulina purificada/ml en el test de ELISA. Los falsos negativos son muy raros pero los falsos positivos pueden deberse a la presencia de una infección, hipergammaglobulinemia, factor reumatoideo, edad avanzada, calentamiento de la muestra o multiparidad.

La cuantificación del título de Ac es importante para la clínica. Hay standards para determinar los títulos de los isotipos Ig G e Ig M. Los títulos elevados de Ig G también se han correlacionado con antecedente de AIT, actividad del IL y trombocitopenia. Los pacientes con isquemia cerebral e IG G > 40 GPL U han tenido más eventos trombo-oclusivos subsecuentes, más frecuentemente y más tempranamente que pacientes similares con títulos de 10 a 40 GPL U. El título > 40 GPL puede ser un marcador pronóstico importante con un aumento de seis veces la probabilidad de AIT subsecuente y dos veces más de chance de Stroke recurrente. Los pacientes con títulos más altos tienen mayor riesgo de Stroke a pesar de iniciar un tratamiento con control de los factores de riesgo, antitrombóticos e inmunosupresores. En pacientes con abortos recurrentes, la presencia de dos o más Ac Ig G AFL de diversa especificidad, es más predictivo de pérdida fetal que la presencia de un solo Ac.

El manejo de las muestras también es importante : los ciclos de congelado y descongelado de las muestras pueden determinar un descenso en el título que, en algunos casos puede llegar a la normalidad.

Debido a la fluctuación de los niveles de los Ac muchos autores recomiendan retestear todos los pacientes positivos dentro de las 6-8 semanas. Generalmente, los pacientes con trombosis y ACL positivas permanecen positivos.

Las características de los Ac que se cree están más relacionadas con complicaciones neurológicas y sistémicas son : altos y persistentes títulos de los subisotipos de Ig G2 e Ig G4. Los AFL que se asocian a drogas infecciones, no están relacionados a trombosis. En general, no hay una sola característica por laboratorio de los AFL que predigan confiablemente la posibilidad de trombosis. Algunos autores consideran que la presencia de una enfermedad autoinmune o un recuento de plaquetas < 50.000/mm3 son factores de riesgo importantes.

La fisiopatologia del fenómeno trombótico es controvertida. Puede reflejar la inhibición de la síntesis de prostaciclina que permite el funcionamiento libre del tromboxano A2, la disminución de la producción de AT o la inhibición de la activación de la PC. Además, estos Ac pueden afectar a las plaquetas, limitar la producción del factor de relajación derivado del endotelio y probablemente también inhibir la via intrínseca de fibrinolisis mediada por precalicreína.

Los fosfolípidos (FL) cargados negativamente son cofactores esenciales en la generación de fibrina. FL similares son expuestos en la activación de las plaquetas y también son necesarios para la activación del sistema mayor anticoagulante que involucra a la PC y PS y la trombomodulina. Hay evidencias de la interferencia de los AFL en la función de la PC activada y estos Ac también podrían aumentar la agregabilidad plaquetaria. Otros estudios sugieren una alteración en la función del endotelio vascular en presencia de los AFL con disminución de la síntesis de prostaciclina y aumento de la liberación del cofactor adhesivo de las plaquetas : el factor de Von Willebrand. También se ha notado una interferencia con el sistema fibrinolítico.

Los AFL pueden estar relacionados con factores genéticos : el HLA-DR3 y 4, DR7 y DWw53 y los alelos nulos del componente C4 del complemento se asocian con la producción de AFL en pacientes con LES. Los individuos con el gen HLA-DR3 tienen bajos nivelos de células T circulantes, bajos niveles de Ac, baja proliferación de linfocitos en respuesta a mitógenos, una alteración en la respuesta de linfocitos a citoquinas y otras anormalidades del sistema inmunológico. Las mujeres jóvenes positivas para HLA-DR3 tienen títulos de ACL más altos que las mujeres negativas. Se ha postulado que los AFL pueden aumentar a partir de una función supresora disminuída.

El Ag preciso reconocido por los AFL aún no ha sido establecido, aunque es posible que existan varios Ag que desencadenan su patogenicidad. La unión fosfodiéster común a los FL y al ADN ha sido postulada como el epitope y esto explicaría la reacción cruzada con el ADN.

Los FL integran todas las membranas pero en una forma no inmunogénica. Los FL son inmunógenos en su forma hexagonal y no en la forma laminar, tal como están en las membranas normales. Para las ACL, la antigenicidad también depende del número de cadenas acilos en su composición ; la distancia entre los grupos fosfodiéster también parece inportante y el largo de la cadena de ácidos grasos.

Se ha postulado que los FL con grupos aniones expuestos pueden ser los Ag para los AFL. El paso crítico para exponer estos grupos aniones puede ser la remodelación de los FL a una forma hexagonal. Es posible que esta remodelación suceda a partir de la exposición a otros factores de riesgo tales cono el tabaquismo, hipertensión arterial, diabetes e hiperlipidemia. Esto puede explicar la prevalencia de otros factores de riesgo en pacientes con AFL La remodelación también puede suceder a partir de la unión a cofactores : el FL se puede volver Ag cuando al unirse al cofactor cambia su conformación, o el FL y el cofactor forman un epitope compartido, o el cofactor sufre un cambio conformacional luego de adherirse al FL. El cofactor es la Beta 2 glicoproteína 1 (b2-GP1), una glicoproteína con una masa molecular de 50 kd. La b2-GP1 representa un potencial nexo entre losAFL y las alteraciones de la coagulación. Se cree que el cofactor inhibe la vía intrínseca de la coagulación y la agregación de las plaquetas mediada por ADP. El cofactor puede inhibir la activación de la PC dependiente de FL al ocupar la superficie del FL ; así, inhibe la generación de factor Xa y la actividad de la protrombinasa en presencia de plaquetas activadas. Los ACL interfieren con esta inhibición pero no el IL. La glicoproteína puede tener un rol inmunogénico importante en la génesis de los AFL. Algunos investigadores postulan que las diferencias cuantitativas o funcionales de la b2-Gp1 entre los individuos determina si los individuos van a tener o no el síndrome AFL.

Datos recientes indican que los ILs no estan dirigidos a FL solamente pero posiblemente reconozcan un epitope que es expuesto durante la unión de la protrombina a los FL. Algunas Ig G AFL requieren protrombina y no b2-Gp1 como cofactor.

Se han descubierto Ac anti B2-Gp1 en pacientes con LES. Estos Ac se han asociado a la presencia de AFL y trombosis. Ac monoclonales anti B2-Gp1 pueden inducir una prolongación del KPTT dosis dependiente que es revertida mediante la agregación de plaquetas semejando el comportamiento del IL.Otros investigadores han encontrado una asociación entre niveles elevados de anti B2-Gp1, trombosis e IL en pacientes con LES. En algunos pacientes, la concentración o la actividad de estos Ac anticofactores puede estar disminuída, resultando en un aumento de AFL libres para unirse a FL de las membranas. Por otro lado, otros autores, han encontrado que los niveles de Ac B2-Gp1 no se correlacionaba fuertemente con los títulos de ACL o síntomas trombóticos.

Los FL pueden alterar la función normal de los anticoagulantes naturales. Recientemente, se han aislado proteínas anticoagulantes de la placenta (PAP) que tienen una alta afinidad por los FL cargados en forma negativa. Los AFL pueden inhibir en forma competitiva al PAP local de inhibir la activacion de protrombinasa por los FL, resultando en trombosis de la placenta.

Los pacientes jóvenes con Stroke e IL tienen un nivel mayor de actividad del inhibidor del plasminógeno inhibiendo potencialmente el mecanismo fibrinolítico y predisponiendo a trombosis. Igualmente, las alteraciones en el inhibidor de la activacion del plasminógeno pueden ser sólo la respuesta al evento trombótico.

El suero de pacientes con IL y otros AFL puede interferir con la activación o con la función de las PC y PS. Estas proteínas normalmente promueven la fibrinolisis e inactivan factores de la coagulación. Se han descripto Ac contra estos inhibidores naturales de la coagulación.

La b2-GP1 puede inhibir la activación de la PC in vitro pero su rol fisiológico relacionado a la PC se desconoce. Algunos AFL pueden interferir con la inactivación de los factores Va y VIIIa mediada por PC y PS y pueden inhibir la activación de la PC mediada por FL ocupando la superficie del FL. El IL no afecta la activación de la PC pero sí inhibe la actividad catalítica de la trombomodulina sin producir un déficit funcional en la PC. Los AFL tienen un efecto inhibitorio sobre el complejo PC activada-PS. La inhibición que producen los AFL del aumento de la degradación del factor V por la PS, se cree que no está mediado por la PS sino a través de de la PC o del complejo de protrombinasa..

Hay pocos datos que relacionen a los ACL con la actividad de la AT III, que juega un papel crucial en la inactivación de la trombina. Los glicosamoniglicanos (GAG) no expuestos son un componente mayor del endotelio vascular no trombogénico. Los AFL pueden tener reacciones cruzadas con los GAG, con la heparina, y con el sulfato de heparina. Algunos pacientes pueden tener anti-GAG que reaccionan con los GAGs endoteliales

La activación del complemento ocurre en pacientes con Stroke y AFL pero no en los negativos para AFL. Aunque el daño a las células endoteliales mediado por el complemento puede contribuir a la trombosis asociada a AFL, no hay evidencia de citotoxicidad del endotelio mediada por el complemento.

Algunos estudios han demostrado una alteración en la producción de prostaciclinas en el endotelio favorecida por los AFL. En otros estudios, los AFL inhiben la función de la PG I2, limitando su estabilización de las plaquetas y produciendo vasodilatación. Los pacientes con IL y/o ACL y trombosis tienen una respuesta disminuída de la prostaciclina a la trombina. In vitro, los AFL purificados, reducen la actividad de la fosfolipasa A2 (FL A2) hacia los sustratos de FL. Los AFL pueden disminuir la liberación de ácido araquidónico en respuesta al calcio.

Los AFL fomentan un estado protrombótico inmunomediado. Los trombos se forman directamente en los vasos cerebrales o en las válvulas cardíacas

 

Tratamiento :

No hay un tratamiento de preferencia por lo tanto, el manejo individual de los pacientes es empírico. Los pacientes asintomáticos no requieren tratamiento.

En los pacientes que no presentan una fuente cardioembólica o enfermedad oclusiva de de grandes vasos, se puede intentar el tratamiento con aspirina (AAS) asociado a un estricto control de los otros factores de riesgo vasculares.

El tratamiento puede estar dirigido al fenómeno trombótico, con antitrombóticos o a la respuesta inmunológica, con inmunosupresores. Con ambas estrategias, el tratamiento es aún empírico.

No ha habido estudios rigurosos de tratamiento o protocolos bien controlados para enfermedades neurológicas asociadas a AFL. El WARSS y el APASS (antiFL Ac Stroke Study) han iniciado los planes para estudios pilotos de tratamiento para evitar eventos trombóticos recurrentes, incluyendo Stroke recurrente en pacientes con stroke y FL.

En pacientes con Stroke y AFL no ha habido buena respuesta a ningún tratamiento específico. En paciente jóvenes con eventos recurrentes se debería iniciar un tratamiento más agresivo tanto para la trombosis como inmunológico.

Si se decide anticoagular, se debe mantener un RIN de por lo menos 3. La warfarina con un nivel alto de anticoagulación parece ser más efectiva que la aspirina. Se recomienda el tratamiento por un período prolongado en forma empírica aunque los resultados son variables. A pesar de que la heparina se usa comúnmente para prevenir fenómenos tromboembólicos subsecuentes, aún no hay un acuerdo con respecto a la dosis y a la duración del tratamiento.

Un fenómeno de rebote de hipercoagulabilidad con eventos tromboembólicos recurrentes puede ocurrir en pacientes con AFL al suspender el tratamiento anticoagulante y se puede manifestar como amaurosis fugax, trombosis venosa profunda o Stroke. El uso de warfarina también puede producir complicaciones en los pacientes con AFL ya que generalmente, esta enfermedad se asocia a otras alteraciones de la coagulación como el déficit de PS y déficit de protrombina, entre otras.

Se ha utilizado aspirina en el tratamiento de pacientes con AFL y Stroke o AIT, sola o combinada con otras medicaciones. La dosis diaria ha variado entre 80 y 1300 mg. Ha sido efectiva en la prevención de isquemias cerebrales recurrentes anecdóticamente. El APASS ha reportado que 13 de 28 pacientes tratados con AAS tuvieron recurrencia de eventos durante un período de seguimiento de 14,5 meses. No es posible sacar conclusiones sobre la utilidad de la AAS a partir de estos reportes aislados.

El tratamiento inmunosupresor puede realizarse con corticoides, inmunosupresores, plasmaféreis o inmunoglobulinas (Ig).

Los corticoides se han utilizado en pacientes con isquemia ocular, tromboembolismo sistémico, trombosis venosa profunda y Stroke, solos o asociados a otros tratamientos, en dosis de 17,5 a 100 mg/d. Los resultados de estos estudios no han mostrado claros beneficios. El APASS reportó que 5 de 13 pacientes que recibían corticoides tuvieron eventos cerebrovasculares durante el seguimiento. Algunos autores han concluído que los corticoides no son efectivos en el tratamiento del síndrome AFL.

Los inmunosupresores (azatioprina, ciclofosfamida y metrotexate) se han indicado en combinación con otras medicaciones tal como prednisona y warfarina aunque la experiencia es limitada. Al dosar los títulos de Ig G ACL se ha constatado un descenso al iniciar el tratamiento. Aunque no todos los pacientes responden. Y los resultados terapéuticos no han sido uniformemente favorables.

La plasmaféresis puede disminuir la cantidad de Ac circulantes en las enfermedades autoinmunes. Horas después de la remoción aproximada de 2.500 ml de plasma por paciente, se ha detectado un descenso de los títulos de Ig G ACL Los niveles vuelven a la normalidad en 7 días y el IL vuelve a sus niveles basales en 24 hs. Cuando se la utiliza combinada con inmunosupresores, puede disminuir los niveles de Ac por un período de tiempo más prolongado.

Se desconoce el mecanismo del tratamiento con Ig intravenosas (IV). Las IG pueden unirse a los receptores de los Ac de las células endoteliales u otras células impidiendo su interacción con los AFL. Los potenciales mecanismos de acción incluyen : una interacción competitiva con Ac antiplaquetas, la disociación de los Ac antiplaquetas de las plaquetas, y un efecto ihibidor directo sobre la función de las células B. Aún no hay demasiada experiencia con este tratamiento. Se debe tener precaución por la asociación temporal de los fenómeno tromboembólicos con tratamiento con Ig IV en pacientes con otras enfermedades neurológicas inmunomediadas. La base de estas complicaciones puede ser un aumento en la viscosidad sanguínea producida por las Ig.

 

TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA

Ocurre en 5 a 10% de los pacientes tratados. Diez por ciento de estos desarrollan tromboembolismo y 9% hemorragias.

La producción de plaquetas es normal pero hay una disminución del recuento de plaquetas debido a un aumento en la agregabilidad con la formación de anticuerpos anti-plaquetas heparina dependientes. Es probablemente dosis especifica pero es independiente de la vía de administración. La incidencia de Stroke arterial es < 2% y también se han reportado infartos venosos y AITs recurrentes. Los Strokes ocurren como consecuencia del daño endotelial con formación de trombos blancos en los vasos cerebrales.

Hay 2 tipos. La más frecuente : Tipo 1, dentro de horas o días de iniciado el tratamiento es leve, con niveles de plaquetas alrededor de 100000/mm3 ( no

< 50000/uL), no es de tipo inmunológica, tiende a resolver en forma espontánea y los pacientes permanencen asintomáticos. Los niveles vuelven a la normalidad en pocos días a pesar de continuar el tratamiento con heparina.

La Tipo 2, más frecuente con el uso de heparina bovina, es un efecto adverso mayor, inmunológicamente mediado contra los complejos heparina-plaquetas o por la agregación intravascular de las plaquetas.del uso de heparina., se caracteriza por niveles aumentados de IgG asociado a plaquetas. Ocurre de 6 a 14 días posteriormente al inicio del tratamiento a no ser que hubiera habido exposición previa. Los recuentos de plaquetas son < 10000/uL. Estos pacientes tienen un riesgo elevado de trombosis venosa y/o arterial asociado a una alta mortalidad. Las complicaciones hemorrágicas son raras. Se previene con recuentos diarios de plaquetas, y exponer lo mínimo posible a los pacientes a heparina.

El tratamiento requiere la suspensión inmediata de la heparina y la utilización de otras alternativas como heparinoides de bajo peso, ancrod, dextran, análogos de prostaciclinas o warfarina, si son necesarios. En caso de hemorragias severas se han transfundido plaquetas pero este procedimiento de por sí puede predisponer al tromboembolismo. Los agentes antitrombóticos pueden acelerar la recuperación. Los agentes antiagregantes pueden inducir una rápida recuperación con bloqueo de la agregacion plaquetaria inducida por la heparina. Se han usado recientemente agentes trombolíticos con resultados positivos pero son sólo anecdóticos.

 

ALTERACIONES DE LOS FACTORES DE LA COAGULACION

ALTERACION EN EL FACTOR V

El factor V de Leiden (FVR506Q) es un defecto genético en la molécula del factor V que le confiere una resistencia a la proteolisis por la PC activada (PCA). El Factor V Leiden es una mutación en un solo punto en el gen del factor V en el que la adenina es sustituída por guanina en la posición 1691 de un nucleótido. Esta mutación resulta en el cambio de la molécula del F V que la proteína C debería clivar en circunstancias normales y, parcialmente inactivar al F V. El resultado de esto es la resistencia a la PC activada. La PCA es un inhibidor natural de la coagulación que actúa inactivando los factores Va y VIIIa.

Es la anormalidad más frecuentemente detectada en pacientes con trombofilia hereditaria. Su prevalencia es del 3 al 5% en portadores heterocigotas.

Este factor se puede detectar comparando el KPTT en presencia y en ausencia de la PCA, pero este test tiene poca sensibilidad. La sensibilidad aumenta con el test con KPTT modificado utilizando plasma con déficit de F V o el veneno de serpiente de Russell con sangre completa o con plasma pobre en plaquetas.

También se lo puede estudiar por métodos de PCR RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism). Se ha descripto también una técnica de amplificación de la PCR alelo-específica que agrega más confiabilidad al método debido a un adicional apareamiento (mismatch) en la antepenúltima posición que permite obtener la misma especificidad que con la PCR RFLP.

Este factor puede contribuir a la hipercoagulabilidad de un pequeño pero significativo número de pacientes con AFL

No se ha encontrado una alta asociación entre el F V Leiden y Stroke isquémicos ni hemorrágicos. Se ha descripto una prevalencia del 11 al 21% en pacientes con trombosis venosas centrales.

La mutación del factor V prevalece en hombres mayores de 60 años con un episodio de trombosis venosa.

No hay una asociación entre el Factor V Leiden y riesgo de IAM o Stroke tromboembólico.

 

DEFICIT DE F VII

Se hereda en forma autosómica recesiva y puede ser homo o heterocigota.-

La presentación clínica es variable e incluye TVP, embolismo pulmonar, epistaxis, gingivorragias, metrorragias y Strokes hemorrágicos. También se han descripto Strokes isquémicos recurrentes.

El diagnóstico se establece a través de la anormalidad en el tiempo de trombina y se confirma por los niveles bajos en suero.

Se asocia a enfermedad arterial y venosa en neonatos y niños pero no es un factor de riesgo significativo para Stroke isquémico en adultos.

Tanto los homocigotas como los heterocigotas para factor V Leiden tienen un riesgo aumentado de trombosis a lo largo de toda la vida pero usualmente son asintomáticos en la juventud a no ser que se asocien a otras condiciones protrombóticas genéticas o adquiridas tales como catéteres venosos centrales, traumas, neoplasias, curugías, embarazo, consumo de anticonceptivos orales, déficit de PC o PS u homocistinuria.

 

HEMOFILIA A

Es una alteración recesiva ligada al X, que se presenta típicamente en gente jóven.

La severidad el sangrado clínico esta en relación a los niveles del factor en el momento del sangrado: <1% : sangrado espontáneos, >5% : sangrado solo luego de traumas leves, > 10% : sangrado solo luego de trauma o cirugía.

La concomitancia de anormalidades en las células endoteliales de los pequeños vasos cerebrales, explican la ocurrencia de hemorragias cerebrales en ausencia de trauma o la presencia de sangrados múltiples.

Anormalidades en el KPTT sugieren el diagnóstico y éste se confirma con el déficit de los niveles séricos.

 

ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND

Es autosómica dominante o autosómica recesiva. Hay una alteración del F VIII localizada en el cromosoma 12. Los pacientes son jóvenes y se presentan con epistaxis, sangrado mucoso, etc.

El diagnóstico se establece con alteraciones del KPTT, tiempo de sangría y niveles séricos disminuídos.

 

DEFICIT DE F XI

Es una causa muy rara de Stroke hemorrágico. Se hereda como autosómica recesiva, usualmente presentada en jóvenes como un sangrado postquirúrgico muy severo

Una alteración en el KPTT sugiere su diagnóstico.

 

DEFICIT DE F XII

Se asocia a Strokes isquémicos.

Se hereda en forma autosómica recesiva y se presenta en jóvenes como una tendencia a las trombosis.

El diagnóstico se establece a partir de anormalidades en el KPTT y déficit de sus niveles séricos.

 

DEFICIT DE F XIII

El F XIII es activado por la trombina y cliva la subunidad alfa entre Arginina 37 y Glicina 38 liberando el terminal amino de 37 residuos. La subunidad alfa tiene una reacción cruzada selectiva con monómeros de fibrina y otros sustratos incluyendo la alfa-2 antiplasmina. La fibrina ligada a la subunidad alfa muestra una alta resistencia a la fibrinolisis y una fortaleza mecánica aumentada. Se ha estudiado una mutación G a T en el codón 34 del exón 2 que codifica para valina -leucina (factor XIII Val 34 Leu), 3 aminoácidoas del sitio de activación de la trombina. Esta mutación es protectora para enfermedad aterosclerótica pero los niveles de PAI-1 (inhibidor de la activación del plasminógeno) están aumentados y hay una mayor frecuencia del genotipo promotor de PAI-1 4G/4G que produce una inhibición de la fibrinolisis, por lo tanto, negativiza el efecto protector del F XIII Val 34 Leu (por la formación de estructuras de fibrina más débiles). Por lo tanto, protege contra los infartos cerebrales pero predispone a hemorragias intracerebrales.

Generalmente se asocia a Strokes hemorrágicos. Se hereda en forma autosómica recesiva

El diagnóstico se establece con un test de estabilidad del coágulo.

 

DEFICIT DE VITAMINA K

Puede estar producido por déficits en la dieta, tratamiento antibiótico con depleción de la flora intestinal, nutrición parenteral, obstrucción del tracto biliar, enfermedades hepáticas severas y por un déficit congénito.

La presentación neurológica más frecuente es un Stroke hemorrágico.

El diagnóstico de laboratorio incluye anemia, alteración en KPTT, TP y déficit de factores II, VII, IX y X.

 

AUMENTO DEL F VIII

Un aumento mayor de 5 veces se ha asociado a Stroke isquémico.

Los niveles persistentemente aumentados, luego de meses del Stroke, establecen el diagnóstico, ya que su aumento puede aparecer como un reactante de fase aguda.

 

PROTROMBINA

Se ha descrpto recientemente una variante alélica del gen de protrombina en la cual la adenina es sustituída por guanina en la posición 20210 (G20210A) en el terminal 3’ no codificante. Esta variante está asociada a niveles aumentados de protrombina. Aunque la molécula de protrombina es normal, su expresión no lo es.

Su prevalencia es del 1 al 3%.

La asociación de esta mutación al F V Leiden se ha relacionado con trombosis venosas y no con enfermedad arterial.

 

HOMOCISTINEMIA

La Homocistinemia es la suma de la homocisteína libre y la ligada a proteínas y de los derivados homocisteinil. En plasma, la homocisteína libre y el disúlfico cisteína-homocisteína son el 20% del total. El resto de la homocisteína está ligada a proteínas.

La homocisteína es un aminoácido que contiene sulfuro sintetizado durante el metabolismo de la metionina y metabolizada vía transulfuración a cistatiotina o metilada para formar metionina (como parte del ciclo de conservación del sulfuro). La metilación puede ocurrir a través de varios pasos y es dependiente de folato y de enzimas que contienen vitamina B12 y que se acumula en los tejidos en la enfermedad hereditaria homocistinuria. Algunas enfermedades genéticas interfieren con la utilización de la homocisteína, afectando ya sea su conversión a cistationona (por déficit de la cistationina beta sintetasa) o su reconversión a metionina por una vía que requiere la formación de derivados metilados de la vitamina B12 y ácido fólico.En estas dos enfermedades, se acumula la homocisteína en una forma anormal en los fluídos sanguíneos, fundamentalmente como el disulfido homocisteina (homoscisteina-homocisteína).y filtra en la orina. En el déficit de cistationina beta sintetasa, la metionina también se acumula en una forma anormal, en las otras enfermedades los niveles de metionina son bajos o normales.

En los homocigotos se asocia frecuentemente con enfermedad vascular severa en la infancia y adolescencia, con una probabilidad estimada del 30% en <20 años y del 60% en < 40 años. La acumulación patológica de homocisteína en tejidos y en la sangre inicia la enfermedad vascular oclusiva a través del daño de las células endoteliales.

En pacientes jóvenes, los niveles plasmáticos elevados de homocisteína impresionan ser un factor de riesgo independiente para enfermedad vascular, también puede serlo en pacientes mayores. Los niveles elevados de homocisteína han sido asociados con niveles mayores de aterosclerosis carotídea.

Un gen para homocistinuria puede estar presente en hasta 1 de 70 individuos.

La asociación entre déficit de cistationina sintetasa y enfermedad troboembólica prematura ha sido demostrada en estudios con más de 600 pacientes. Entre los pacientes con otras formas de homocistinuria severa, que han sido examinados por anatomía patológica se han encontrado cambios ateroscleróticos severos. En algunos estudios, la administración de homocisteína o sus derivados a animales de laboratorio ha provocado cambios ateroscleróticos.

El mecanismo preciso celular y molecular involucrado en la patogénesis del daño vascular y trombosis aún debe ser definido. Los estudios in vitro y experimentos en animales soportan la hipótesis de que la homocisteína en exceso induce el daño celular endotelial e inicia el proceso de aterosclerosis en forma prematura.

La homocisteína libre no es detectada normalmente por métodos de laboratorio pero un pequeño parte de homocisteína se encuentra ligada a la cisteína (homocisteina-cisteina) y también ligada a proteínas (homocisteina-proteínas). Inmediatamente después de la administración de una dosis de carga importante de metionina, se puede detectar homocisteína libre en plasma y los niveles de homocisteína-cisteína aumentan notablemente. Por lo tanto el nivel de homocisteína total soluble (homocist-cisteína, homocisteína-homocisteína) aumenta marcadamente. La mujeres premenopáusicas tienen menores concentraciones de derivados de homocisteína luego de la carga de metionina que los hombres o las mujeres postmenopáusicas por lo que hay que tener cuidado al hacer comparaciones con controles. Durante el ciclo activo de reproducción, la mujer puede estar protegida del daño vascular por su eficiencia en el metaboilismo de la metionina, sin acumulación de homocisteína

La medición in vivo de la actividad de la cistationona sintetasa se realiza en cultivos de fibroblastos tomados de biopsia de piel

Recientemente, se han incluído formas más leves de alteración en el metabolismo de la homoscisteína asociadas a enfermedades vasculares. Los individuos heterocigotas para el déficit de cistationina sintetasa y tal vez también otros con alteraciones más severas aunque parciales del metabolismo de la homocisteína están en riesgo para enfermedad cerebrovascular y arterial periférica. La frecuencia de heterocigotas para homocistinuria en la población normal es de 1 en 70.

Los pacientes con enfermedad vascular temprana sin factores de riesgo deben ser investigados para homocistinemia anormal u otras alteraciones en el metabolismo de la homocisteína.

El tratamiento con vitamina B6 como cofactor de la cistationina sintetasa,vitamina B12 o ácido fólico, junto con dieta, aumentan en forma relativamente inocua la utilización de la homocisteína. Ningún estudio ha demostrado que el tratamiento con altas dosis de B6 detiene el daño vascular.

Se han tratado pacientes con déficit de cistatiotina beta sintetasa con piridoxina para reducir los niveles plasmáticos de metionina y reducir los niveles de homocisteína en sangre y orina. La respuesta parece depender de la actividad residual de la enzima mutante.

Niveles plasmáticos normales para sanos varían de 6 micromoles en japoneses y 13 micromoles en Sud América, probablemente debido a técnicas diferentes de análisis o, más probablemente a diferencias reales entre las distintas poblaciones. Es por esto que la homocistinemia puede tener un rol importante en la variación de enfermedad cerebrovascular en las distintas poblaciones.

 

FIBRINOGENO

Los niveles elevados de fibrinógeno constituye un factor de riesgo independiente para las enfermedades cardiovasculares. Los niveles de fibrinógeno son mayores en mujeres y en individuos con otros factores de riesgo para la aterogénesis tales como hipertensión arterial, diabetes, tabaquismo, obesidad y hematocrito elevado y dislipidemia.

Los efectos deletéreos de esta proteína parecieran estar mediados a través de su rol en el estado hemorreológico, promoviendo un estado de hipercoagulabilidad ; aumentando la viscosidad plasmática y acelerando el mismo proceso de aterogénesis, como un componente esencial en la agregación plaquetaria. La cantidad de fibrinógeno depositado y el tamaño del trombo están directamente relacionados con el nivel de fibrinógeno en plasma. De acuerdo con estudios epidemiológicos prospectivos, el riesgo de presentar un evento cardiovascular es de 1,8 a 4,1 veces mayor en individuos con niveles de fibrinógeno mayor .

El polimorfismo en el locus del beta-fibrinógeno está asociado con la concentración plasmática de fibrinógeno y la coronariopatía. Se ha propuesto que el genotipo T/T 148 promotor del beta-fibrinógeno sea un factor de riesgo para la aterosclerosis carotídea en los individuos de mediana edad y mayores.

La afibrinogenemia se asocia con hemorragias intracerebrales, así como sangrado del cordón umbilical, y sangrado gastrointestinal. Se hereda en forma autosómica recesiva.

En la disfibrinogenemia, la molécula de fibrinógeno es anormal y lleva a la formación de un trombo anormal resistente a la fibrinolisis. Stroke es una complicacion rara.

 

t-PA

Los niveles elevados de antígeno t-PA (>95% con respecto a la población control) están independientemente asociados con un riesgo 4 veces mayor de Stroke en el futuro. Este hallazgo es consistente con la hipótesis de que la activación del sistema fibrinolítico endógeno ocurre varios años antes de una oclusión vascular arterial. El t-PA es el principal mediador de la fibrinolisis intravascular.
Las concentraciones de t-PA se correlacionan con la aterosclerosis carotídea.
El inhibidor primario de la fibrinolisis : PAI-1 (inhibidor de la activación del plasminógeno Tipo 1) está asociado a riesgo de IAM en hombres jóvenes y el t-PA -principal mediador de la fibrinolisis intravascular- está asociado a riesgo de oclusión coronaria.
Como ambos, t-PA y PAI-1 son secretados por el endotelio vascular, es posible que la concentración de estos factores fibrinolíticos aumenten en respuesta a la aterosclerosis, al daño endotelial o a ambos en sujetos asintomáticos.

 

BIBLIOGRAFIA

S. Harvey Mudd. Vascular Disease and Homocysteine Metabolism. NEJM, vol 313, N°12 : 751-753,1985

Heterozygosity for Homocystunuria in Premature Peripheral and Cerebral Godfried H. J. Boers, Antony G. H. Smals, Frans J. M. Trijbels et al. Occlusive Arterial disease. NEJM, Vol 313, N°12 : 709-715, 1985.

Juan R. Carhuapoma, Panayiotis Mitsias, Steven R. Levine.Cerebral Venous Thrombosis and Anticardiolipin Antibodies. Stroke, 1997 ; 28 : 2363-2369

Steven R. Levine, Leeza Salowich-Palm, Kara L. Sawaya, et al.Ig G Anticarduiolipin Antibody Titer >40 GPL and the Risk of Subsequent Thrombo-occlusive Events and Death. A Prospective Cohort Study. Stroke, 1997 ;28 : 1660-1665

E.S. Roach, José Biller. Cerebrovascular disease in Young Patients. American Academy of Neurology 1998 Annual Educating Program ; VI : 3AS.004

Edward Feldmann and Steven R. Levine.Cerebrovascular Disease with Antiphospholipid Antibodies : Inmune Mechanism, Significance, and Therapeutic Options. Ann. Neurol 1995 ; 37 (S1) : S114-S130

Bhuwan P Garg, André duroche, José Biller. Stroke in Children and Young Adults. Cerebrovascular Disease : Pathophysiology, diagnosis and Management. Myron D. Ginsberg, Julien Bogousslavsky, Vol. II, Ch 6, 1997

Akhtar M.S., Blair A. J., King T.C., Sweeney J. D. Whole Blood Screening Test for Factor V Leiden using Russell Vipoer Venom Time-based assay. Am. J. Clin. Pathol. Vol 109, N° $, pp 387-391, 1998

Hazard N., Cornillet P., Droull C, Gillot L., Potron G., Nguyen P. Factor V Leiden : detection in whole blood by ASA PCR using an additional mismatch in antepenultimate position. Thromb. Res. Vol. 88, N° 1, pp. 59-66, 1997

Delahousse B., Iochmann S., Pouplard C., Fimbel B., Charbonnier B., Gruel Y.Pseudo-homozygous activated prot C resistance due to coinheritance of heterozygous factor V Leiden mutation and type I factor V deficiency. Variable expression when analysed by different activated prot C resistance functional assays. Blood, Coagul Fibrinolysis Vol 8, N°8, pp 503-9, 1997

Kannel W.B. Influence of fibrinogen on cardiovascular disease. Drugs Vol. 54, Suppl 3, pp 32-40, 1997

de la Serna G. Fibrinogen : a new major risk factor for cardiovascular disease. A review of the literature. J. Farm. Pract. Vol 39, N° 5, pp 468-477, 1994.

Qizilbash N. Fibrinogen and cerebravascular disease. Eur. Heart J. Vol 16, Suppl A, pp 42-45, 1995

Heunrich J., assmann G. Fibrinogen and cardiovasvcular risk. J. Cardiovascular Risk (ISSN 1350-6277) Vol 2 N ° 3, pp 197-205, 1995

Schmidt H., Schmidt R., Niederkorn K., Horner S., et al. Beta-fibrinogen gene polymorphism (C148à T) is associated with carotid atherosclerosis : results of the Austrian Stroke Prevention Study. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. (ISSN 1079-5642) Vol 18 N°3, pp 487-92, 1998

Ames p.R., Tommasino C., D’Andrea G., Iannaccone L., Brancaccio V., Margaglione M. Thrombophilic genotypes vin subjects with idiopathic antiphospholipid antibodies-prevalence and significance. Thromb Haemost. Vol 79, N°1 pp 46-49, 1998

Andrew J. Catto, Hans P. Kohler, Sally Rannan, et al. Factor XIII Val 34 Leu. A Novel Association with Primary Intracerebral Hemorrhage. Stroke 1998 ; 29 : 813-816.

W.T. Longstreth Jr, F.R. Rosendaal, D.S. Siscovick, et al. Risk of Stroke in Young Women and Two Prothrombotic Mutations : Factor V Leiden and Prothrombin Gene Variant (G20210-A). Stroke 1998 ; 29 : 577-580

Bentolila S., Ripoll L., Drouet L., Mazoyer E., Woimant F. Thrombophilia due to 20210Gà A Prothrombin polymorphism and Cerebral Ischemia in the Young. Stroke 1997 ; 28 : 1846-1847 (letter).

Kathyn R. Wagner, Wayne H. Giles, Constance J. Johnsos, et al. Platelet Glycoproteine receptor IIIa Polymorphism P1A2 and ischemic Stroke Risk. The Stroke Prevention in Young Women Study. Stroke 1998 ; 29 : 581-585.

Ridker P.M., hennekens L.H., Schmitz C., Stampfer M.J., Lindpainter K. P1A1/A2 Polymorphism of Platelet Glycoproteine IIIa and risk of myocardial infarction, Stroke and venous Thrombosis. Lancet 1997 ; 349 : 385-388

Svensson P.J., Dahlback B. Resistance to activated protein C as a basis for Venous Thrombosis. NEJM 1994 ; 330 : 517-522

Bauer. Hypercoagulability- a new cofactor in the Proteine C nticoagulation Pathway. NEJM 1994 ; vol 330 : 566

Koster T., Rosendal F.R., de Ronde H., Briet E., Vanderbroucke J.P., Bertina R.M. Venous Thrombosis due to poor anticoagulation response to activated proteine C : Leiden Thrombop´hilia Study. Lancet 1993 ; 342 : 1503-6

Ridker P.M., Hennekens c.H., Lindpainter K., Stampfer M.J., Eisenberg P.R., Miletich J.P. Mutation in the Gene Coding for caogulation Factor V and the Risk of Myocardial Infarction, Stroke and Venous Thrombosis in Apparently Healthy men. NEJM 1995 ; 332 : 912-917

P.D. Forsyth, G. Dolan. Active Proteine C Resistance in Cases of Cerebral Infarction. Lancet 1995 : 345 : 795 (letter)

Paul M. Ridker, Charles H. Hennekens, Meri J. Stampfer, JoAnn e. Manson, Douglas e. Vaughan. Prospective Study of Endogenous Tissue Plasminogen Activtator and Risk of Stroke. Lancet 1994 ; 343 : 940-943

Georg Alfthan, Antti Aro, K. Fred Gey. Plasma Homocysteine and Cardiovascu7lar disease mortality. Lancet 1997 ; 349 : 397

Thorarensen O., Ryan S., Hunter J., Yomkin D.P. Factor V Leiden Mutation. An unrecognized cause of hemiplegic cerebral palsy, neonatal stroke and placental thrombosis. Ann Neurol. 1997 ; 42 : 372-375

Press R.D., Lin X. Y., Beanar N., Coull B.M. Ischemic Stroke in the elderly. Role of the common Factor V Mutation Causing resistance to Activateds Protein C. Stroke 1996 ; 27 : 44-48

Mandel A., Brenner B., Berant M et al. Coexistence of Hereditary Homocystinemia and Factor V Leiden. NEJM 1996 ; 334 : 763-68

Jeffrey Lefkovits, Edward F. Plow and Eric J. Topol. Platelet Glycoprotein Iib-IIIa Receptors in Cardiovascular Medicine. NEJM 1995 ; 332 : 1553-1559

M. Greaves. Coagulation Abnormalities and Cerebral Infarction. Editorial. Journal of Neurol, Neuros and Psychiatry 1993 ;56 : 433-439

 


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