ALTERACIONES COGNITIVAS EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

CONFERENCES
TOPIC: DEMENTIA

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Abstract

Although motor symptoms have traditionally characterized idiopathic Parkinsonís disease (PD), disturbed cognitive function is now a well-recognized feature of the disease. These alterations are present even in "de novo" patients and range from circumscribed deficits in memory, attentional, executive or visuospatial tasks, to global cognitive impairment in about 10-25% of patients with PD.
The pathophysiological substrate of these neuropsychological symptoms is not entirely understood. Cortical dopamine depletion might explain the deficit in frontal tasks found in PD. In addition, some authors have described serotonergic, cholinergic and noradrenergic systems impairment in PD indicating an extension of the pathological damage to other subcortical nuclei. As clinical, neuropsychological, neuroimaging and neuropathological studies have demonstrated,  cortical involvement seems to play an important role, especially in patients with PD and dementia. Lewy bodies, senile plaques, neurofibrillary tangles and vascular changes have also been reported in patients with PD and dementia. Besides, the usual drugs employed in the treatment of the motor symptoms of PD have been related with most of the cognitive difficulties present in parkinsonian patients. This paper, reviews the Parkinson diseaseís main neuropsychological symptoms, as cognitive symptoms related to the evolution of the disease and especially the cognitive profile of demented parkinsonian patients with a special interest in the neuropathological substrate of these symptoms.
 
 

Resumen

Tradicionalmente la enfermedad de Parkinson (EP) se ha caracterizado por sus síntomas clínicos motores; rigidez, bradicinesia y temblor de reposo. Sin embargo, paralelamente a estos, la EP asocia con gran frecuencia alteraciones en la esfera cognitiva. Estas alteraciones oscilan desde déficits cognitivos aislados (memoria, praxis o ejecutivos) solo demostrables en tests neuropsicológicos finos en pacientes recién diagnosticados o "de novo", hasta un deterioro cognitivo global compatible con el diagnóstico de demencia, presente según estudios publicados en un 10 a un 25% de pacientes con EP de larga evolución.
El sustrato fisiopatológico de estas alteraciones cognitivas no esta completamente aclarado. Los pacientes "de novo" o de corta evolución presentan predominantemente déficits en funciones ejecutivas frontales lo que se ha relacionado con una pérdida de  proyecciones dopaminérgicas ascendentes nigro-estrio-frontales. Los déficits cognitivos más extensos que presentan los pacientes de larga evolución, se han relacionado con alteraciones de otros sistemas de neurotransmisión como el noradrenergico, colinérgico o serotoninergico como expresión de la progresión de la enfermedad de Parkinson a otros núcleos subcorticales como el núcleo basal de Meynert, núcleos del rafe o el locas coeruleus, entre otros. Finalmente los estudios clínicos, neuropsicológicos, neuropatológico y de neuroimagen sugieren que en los pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia probablemente se combine patología cortical y subcortical. Además, independientemente de estos síntomas cognitivos asociados a la evolución de la enfermedad, los fármacos tradicionalmente empleados en el tratamiento de los síntomas motores de la EP han demostrado efectos muy diversos sobre los dichos síntomas cognitivos. En esta revisión se recogen los principales síntomas neuropsicológicos presentes en pacientes con EP, incidiendo en los síntomas asociados a la evolución de la enfermedad, los síntomas asociados al tratamiento de esta enfermedad, y las características clínicas de la demencia en la EP, haciendo especial hincapié en el sustrato neuropatológico que justifica dichos síntomas.
 

1. INTRODUCCION

Tradicionalmente la EP se ha caracterizado por sus síntomas clínicos motores, y así fue originariamente descrita a comienzos de siglo pasado. La primera descripción de alteraciones en la esfera cognitiva en la EP se le atribuye a Charcot y Vulpian en 1891; "en un momento dado la mente se nubla y la memoria se pierde", enfatizaba Charcot (citado en (Lees, Smith, 1983)). Sin embargo ha sido en estos últimos años cuando el estudio de las alteraciones neuropsicológicas y neuropsiquiátricas presentes en esta enfermedad ha cobrado un especial interés, probablemente por la mayor supervivencia de los pacientes (Dubois, Pillon, 1997).

A lo largo de estos años numerosos estudios han centrado su atención en la descripción de los déficits neuropsicológicos presentes en pacientes con EP, sin que hasta el momento se hayan alcanzado resultados concluyentes. Por ejemplo, se han descrito tanto una preservación (Soliveri et al. 1997) como una alteración (Heindel et al. 1989) de las labores de aprendizaje independientemente de la presencia ó no de demencia (Saint-Cyr et al. 1988). Algo similar ocurre con tareas mnésicas y visuoespaciales cuya alteración parece depender tanto de la naturaleza de la tarea como de la severidad de la enfermedad (Owen et al. 1997; Levin et al. 1991). Estos datos contradictorios probablemente reflejen diferencias metodológicas entre los distintos estudios. Por ejemplo, muchos de los trabajos no han tenido en cuenta factores como la duración y severidad de la enfermedad, el tratamiento que siguen los pacientes o la existencia de depresión o demencia asociada; factores todos ellos con un reconocido efecto sobre las funciones cognitivas.
 

Las alteraciones cognitivas más frecuentemente asociadas a la EP, incluyen déficits circunscritos de memoria, problemas en el procesamiento de la información visuoespacial, y  alteraciones ejecutivas y de atención, las cuales, en algunos casos y especialmente en pacientes "de novo"  solo pueden detectarse mediante tests psicométricos específicos.

Algunos autores defienden que la función visuoespacial es la función cognitiva más frecuentemente afectada en la EP (Levin et al. 1992). Las alteraciones descritas en esta función comprenden tareas que abarcan diversas áreas, entre las que destacan las siguientes.

a)  Síntesis y análisis visual. Estas alteraciones pueden demostrarse con tests que requieran la percepción, estructuración y manejo mental de objetos o figuras, como el test de organización visual de Hooper, o los tests de figuras superpuestas o de discriminación de formas. Las alteraciones en estas tareas aparecen tardíamente en la evolución de la enfermedad (Cooper et al. 1991; Levin et al. 1989; Pillon et al. 1996) e independientemente de la edad de inicio de la misma (Tsai et al. 1994), pudiendo incluso ser normales en pacientes con EP severa, siempre y cuando los pacientes no presenten demencia o depresión.

b)  Reconocimiento facial. Levin y cols (Levin et al. 1991), empleando una batería de tests dirigidos a valorar la función visuoespacial, que incluía el test de reconocimiento facial de Benton, demostraron que esta función visuoespacial es la que más precózmente se afecta en la EP, apareciendo antes de los tres años siguientes al diagnóstico de la enfermedad. Sin embargo Tsai y cols (Tsai et al. 1994), no encontraron alteraciones en este test en su grupo de pacientes con EP de inicio antes de los 40 años y una media de 4.9 años de evolución, lo que sugiere que la edad puede influir en su ejecución.

c)  Juicio de dirección, orientación y distancia. Esta función no parece estar alterada en pacientes con EP "de novo" cuando se estudia con tests como el de orientación lineal de Benton (Levin et al. 1991). Sin embargo, parece alterarse si se emplean tareas de orientación espacial (Hovestadt et al. 1987; Pillon et al. 1997), lo que sugiere que estos déficits aparecen conforme avanza la enfermedad, siendo los tests de orientación espacial los que primero se alteran y posteriormente los de orientación lineal. Su alteración no depende de cuando se inicie la EP, ya que aparecen tanto en pacientes de inicio juvenil como en aquellos que inician la enfermedad más tardíamente (Tsai et al. 1994).

d)  Praxis constructiva y atención espacial. Los pacientes con EP muestran alteraciones en todos los subtests de la escala manipulativa del WAIS, que incluye los subtest de figuras incompletas y cubos o rompecabezas, dirigidos a valorar praxis constructiva. Estas alteraciones suelen aparecer varios años después del diagnóstico de la EP (Levin et al. 1991), incluso en pacientes con parkinsonismo juvenil (Wermuth et al. 1996), no se correlacionan con la torpeza motora,  y son de menor intensidad que las encontradas en pacientes con EP y demencia (Villardita et al. 1982). Por otro lado, algunos estudios han demostrado que los pacientes parkinsonianos tienen dificultades en tareas visuoconstuctivas grafomotoras. Por ejemplo, Cooper y cols (Cooper et al. 1991), encontraron una dificultad en la copia de la figura de Rey en 60 pacientes con EP de 15 meses de evolución. Conforme avanza la enfermedad esta dificultad afecta a figuras cada vez mas simples, como la copia de una casa o de un reloj, llegando a ser similar a la que existe en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve (EA) (Jagust et al. 1992).

A pesar de la alta prevalencia de alteraciones visuoespaciales descritas en pacientes con EP, muchos de los estudios publicados muestran resultados contradictorios. Por ejemplo, algunos autores como Levin y cols ó Hovestadt y cols (Hovestadt et al. 1987; Levin et al. 1991) , encuentran defectos abarcando prácticamente todas las esferas previamente descritas, mientras que otros, como Kuzis y cols (Kuzis et al. 1997), no encuentran diferencias entre controles y pacientes con EP en pruebas visuoespaciales como las matrices de Raven o el test de retención visual de Benton. El problema se complica si tenemos en cuenta además que, muchos de estos estudios encuentran déficits en algunas funciones y no en otras (Owen et al. 1993; Giraudo et al. 1997). Por ejemplo, Pillon y cols (Pillon et al. 1997), encuentran alteraciones en la realización de una tarea de aprendizaje visuoespacial en 20 pacientes con EP, los cuales sin embargo no muestran dificultades en labores de orientación lineal y discriminación de formas. La explicación a esta diversidad de resultados se debe probablemente a problemas metodológicos en la selección de la muestra de pacientes como los ya expuestos y al tipo de tarea utilizada en la evaluación de habilidad espacial individual.

La gran mayoría de los tests dirigidos a evaluar la capacidad visuoespacial del individuo exigen una demanda de otras funciones cognitivas que involucran principalmente tareas motoras o ejecutivas como la atención selectiva, la capacidad de resolución de problemas o la flexibilidad mental. Este hecho ha cuestionado si los déficits visuoespaciales presentes en la EP se deben precisamente a una alteración genuina en el procesamiento de la información visual o son el resultado de una disfunción ejecutiva. La primera hipótesis está apoyada por los resultados de Pillon y cols (Pillon et al. 1997), Boller y cols (Boller et al. 1984) ó Cronin-Golomb y cols (Cronin Golomb, Braun, 1997), entre otros, quienes han demostrado alteraciones en tests visuoespaciales incluso cuando estos requieren escasa participación motora. Además muchas de las alteraciones en labores visuoespaciales de los estudios previamente expuestos no se correlacionaron con la edad, la duración de la enfermedad o la severidad del deterioro motor (Hovestadt et al. 1987). Por otro lado, otros estudios han demostrado una correlación entre la puntuación en los tests visuoespaciales y los ejecutivos (Brown, Marsden, 1986), de tal forma que los déficits visuoespaciales desaparecen cuando se introducen los ejecutivos en el modelo estadístico y la ejecución de los tests visuoespaciales mejora drásticamente si se facilita al paciente una estrategia de resolución del problema, lo que elimina su dificultad ejecutiva (Bondi et al. 1993).

En resumen, al día de hoy se acepta que en la EP existe una disfunción visuoespacial específica sobre todo en labores de orientación y reconocimiento facial, mientras que es probable que la alteración en tareas que requieren abstracción espacial sean debidas a la disfunción de tareas ejecutivas o motoras.
 

Cooper y cols (Cooper et al. 1992; Cooper et al. 1991), Pillon y cols (Pillon et al. 1996) y Owen y cols (Owen et al. 1993), entre otros,  han descrito déficits de memoria en pacientes con EP sin demencia. A pesar de la heterogeneidad de los resultados publicados, las alteraciones más comunes afectan a la memoria de fijación y memoria inmediata, al aprendizaje de palabras asociadas, al recuerdo libre de material verbal y visual o a las labores de memoria implícita. Por otro lado, se conservan la memoria semántica y de denominación, el almacenamiento a largo plazo, el recuerdo apoyado en pistas y el reconocimiento de material verbal y visual.

Mientras que la memoria inmediata de material visuoespacial está alterada en pacientes con EP "de novo", la de material verbal suele estar preservada en los estadios iniciales de la enfermedad, sobre todo si los pacientes no tienen depresión asociada, alterándose conforme progresa la enfermedad (Postle et al. 1997; Pillon et al. 1996; Pillon et al. 1997). La principal alteración de la memoria inmediata verbal, se centra en pruebas que exigen la inhibición de un estímulo interferencial como ocurre en las pruebas de Stenberg o de Brown y Peterson (Marie et al. 1995), en pruebas de ordenamiento numérico secuencial como el test de los dígitos (Lees, Smith, 1983; Cooper et al. 1992), y en aquellas que requieren una organización temporo-espacial como el subtest de memoria episódica de la escala de memoria de Wechsler (Sullivan, Sagar, 1991; Taylor et al. 1986).

La memoria a largo plazo se altera más tardíamente y en menor intensidad que la memoria inmediata y se centra en tareas que exigen un esfuerzo atencional intenso como la organización del material a recordar (Buytenhuijs et al. 1994), ordenación temporal (Vriezen, Moscovitch, 1990), o aprendizaje condicionado asociativo (Sprengelmeyer et al. 1995). Diversos estudios han demostrado alteraciones en estas labores en pacientes con EP de media y larga evolución mediante pruebas como el test de aprendizaje verbal de California (Knoke et al. 1998), el test de aprendizaje auditivo verbal de Rey (Wermuth et al. 1996) o la escala de Wechsler de memoria (Cooper et al. 1992). Por el contrario, la capacidad de almacenamiento de información, que esta directamente bajo el control del cortex temporal, parece preservarse a lo largo de la evolución de la enfermedad.

En base a estos resultados, se ha sugerido que los pacientes con EP presentan fundamentalmente fallos en las pruebas de memoria activa sujetas a un intenso control atencional interno que requieren que el sujeto manipule, organice y estructure el material mnésico y genere posteriormente estrategias que le permitan recordarlo con facilidad (Brown, Marsden, 1990). Este hecho explica la notable mejoría que presentan los pacientes parkinsonianos en tareas de reconocimiento de material previamente aprendido o en tareas mnésicas cuando se les dan pistas externas que faciliten su estrategia de búsqueda (Appollonio et al. 1994; Pillon et al. 1998).

En lo que respecta a la memoria implícita, Allain y cols (Allain et al. 1995) ó Bondi y cols (Bondi, Kaszniak, 1991), entre otros, han demostrado un déficit en tareas de aprendizaje procesal mediante tests como  los de lectura en espejo y seguimiento de rotores y "priming". Aun así, existen datos contradictorios, por ejemplo Heindel y cols (Heindel et al. 1989), encontraron alteraciones en este tipo de tareas únicamente en pacientes con EP y demencia, mientras que Harrington y cols (Harrington et al. 1990), utilizando el mismo procedimiento, encontraron alteradas estas pruebas solo en pacientes de larga evolución y Apollonio y cols (Appollonio et al. 1994), no encontraron alteraciones incluso en pacientes con EP y demencia. A pesar de esta diversidad de resultados, prácticamente todos los autores coinciden en que las alteraciones de la memoria implícita presentes en pacientes con EP, indican que aunque estos pueden ser capaces de adquirir nuevos conceptos tanto motores como mentales, los adquieren con mayor lentitud y los mantienen con mayor dificultad frente a estímulos competitivos, lo que indica de nuevo, que los pacientes con EP presentan un déficit en el control atencional interno (Dubois, Pillon, 1998).
 

La mayoría de problemas del lenguaje que presentan los pacientes con EP se centran en el componente motor del mismo, tanto en sus aspectos articulatorios, afectando a la velocidad y entonación como al volumen del lenguaje. Todo ello genera un patrón de lenguaje típico, monótono, hipofónico, incluso disártrico que con frecuencia compromete la comunicación de estos pacientes.

Existen pocos estudios centrados en los componentes sintáctico-gramaticales o léxico-semánticos del lenguaje en la EP y con resultados contradictorios.  Cummings y cols (Cummings et al. 1988), demostraron un déficit en las labores de comprensión de órdenes complejas y en tests de complejidad gramatical en pacientes con EP con y sin demencia. Illes y cols (Illes et al. 1988), encontraron un descenso en la complejidad sintáctica en el lenguaje espontáneo de pacientes con EP en distintos estadios clínicos. Grossman y cols (Grossman et al. 1991), estudiaron una muestra de 22 pacientes con EP de larga evolución  (5.5 años de evolución)  y encontraron que hasta tres cuartas partes de los mismos presentaban problemas en el procesamiento de frases, probablemente debido a dificultades en la comprensión gramatical y en la expresión.

Las pruebas de conocimiento léxico-semántico pueden explorarse mediante tests de vocabulario, denominación por confrontación, y fluencia verbal. Los test de vocabulario y denominación suelen ser normales en pacientes con EP sin demencia, sobre todo en estadios iniciales (Cooper et al. 1991; Levin et al. 1989), pudiendo alterarse levemente conforme avanza la enfermedad (Matison et al. 1982; Globus et al. 1985), sobre todo si aparece posteriormente depresión o demencia. La disminución en los tests de fluencia verbal en la EP ha sido descrita por varios autores, aunque en esta prueba también hay datos contradictorios. Los pacientes "de novo" muestran dificultades en  tareas de fluencia verbal semántica, en la que tienen que emitir tantas palabras como puedan de una determinada categoría (Levin et al. 1989). Esta dificultad, es mayor en categorías poco definidas como "objetos" o en categorías alternantes como "pájaros/colores" que en categorías definidas como animales, profesiones, alimentos, etc. (Cools et al. 1984; Cooper et al. 1991). Aunque algunos estudios han mostrado resultados dentro de la normalidad (Levin et al. 1991; Pillon et al. 1998; Pillon et al. 1997) o incluso superiores(Taylor et al. 1986), conforme avanza la enfermedad, y sobre todo en pacientes de inicio tardío o con signos de depresión o demencia (Kuzis et al. 1997; Troster et al. 1995), las dificultades de fluencia verbal pueden detectarse también con otros tests como el FAS, en el que el paciente debe emitir tantas palabras como pueda que comience por "F", por "A" y finalmente por "S".
 

La función ejecutiva integra el conjunto de procesos mentales implicados en la elaboración de respuestas cognitivas o conductuales ante estímulos y situaciones cambiantes. La integridad de esta función depende de que el cortex prefrontal y sus conexiones estén intactas. Dentro de esta función se incluyen, entre otras, la capacidad de procesamiento de la información y flexibilidad mental, valorable mediante el test de Stroop; la generación de nuevos conceptos derivados del juicio, razonamiento o abstracción, evaluadas mediante el test de Wisconsin, las matrices de Raven, las similitudes del WAIS o el test del Odd-Man-Out;  la capacidad de iniciar y mantener una tarea mental, valoradas mediante tests de fluencia verbal;  la capacidad de planificar estrategias o resolver problemas, estudiadas mediante el test de los trazos, copia de figuras complejas, o tests de las torres; y finalmente la atención selectiva mantenida y memoria de fijación inmediata, evaluadas mediante el test de los dígitos, entre otros (Strauss, Spreen, 1998).

Owen y cols, y Brown y Marsden han estudiado estas funciones ejecutivas en pacientes con EP confirmando su rendimiento inferior a lo normal (Owen et al. 1992; Brown, Marsden, 1988; Brown, Marsden, 1991). Utilizando el test de Wisconsin, los estudios publicados han demostrado una disminución en el número de categorías y un mayor número de errores perseverativos en pacientes parkinsonianos con y sin tratamiento, o en distintos estadios clínicos. Levin y cols y Pillon y cols, encontraron un aumento en el número de errores perseverativos en pacientes con EP de reciente diagnóstico respecto a controles (Pillon et al. 1995; Levin et al. 1989), sin embargo, Cooper y cols (Cooper et al. 1991), sólo encontraron diferencias en aquellos pacientes "de novo" con niveles de depresión intensos. En pacientes con EP de larga evolución sin demencia, independientemente de su inicio juvenil o tardío (Tsai et al. 1994), y en pacientes con depresión intensa (Kuzis et al. 1997; Starkstein et al. 1989), se ha descrito una disminución en el número de categorías asociado (Troster et al. 1995) ó no (Taylor et al. 1986) a un aumento de errores perseverativos. Con un procedimiento similar al test de Wisconsin, Flower y Robertson (Flowers, Robertson, 1985), y Richards y cols (Richards et al. 1993), demostraron mediante la prueba de  "Odd-Man-Out" ,en la que el sujeto debe indicar diferencias de letras o números basados en una o dos reglas posibles, que el defecto que caracterizaba a los pacientes con EP es la dificultad en la organización, manejo y sustitución de conceptos o procesos mentales por otros más novedosos.

Henik y cols (Henik et al. 1993), Meco y cols (Meco et al. 1996), Stam y cols (Stam et al. 1993), demostraron una alteración en la parte interferencial del test de Stroop en pacientes con EP en distintos estadios clínicos e incluso Pillon y cols (Pillon et al. 1997), encontraron una ejecución peor de este mismo test en 10 pacientes con EP "de novo". De acuerdo con los datos publicados por Brown y Marsden (Brown, Marsden, 1988; Brown, Marsden, 1991), esta alteración mejora cuando a los pacientes, se les proporcionan pistas externas que facilitan la respuesta ante un estímulo externo cambiante como el del test de Stroop. Estos hallazgos han llevado a dichos autores a considerar que los pacientes con EP presentan más alteraciones cuanto mayor es el esfuerzo cognitivo, el grado de atención interno y la exigencia de manejo y procesamiento de información que requiere una determinada tarea.

El resto de los test ejecutivos también están alterados en pacientes con EP. Wermuth y cols (Wermuth et al. 1996), Tsai y cols (Tsai et al. 1994), Meco y cols (Meco et al. 1996), y Stam y cols (Stam et al. 1993) , encontraron una mala ejecución en ambas partes del tests de los trazos, en pacientes con EP de larga evolución, independientemente de que su inicio fuera juvenil o tardío. Del mismo modo, Cooper y cols (Cooper et al. 1992), Wermuth y cols (Wermuth et al. 1996), y Robbins y cols (Robbins et al. 1994), encontraron alteraciones  en tareas de atención mantenida y memoria inmediata en pacientes con EP en tratamiento y desde varios meses a varios años de evolución.

En base a estos hallazgos, la mayoría de autores coinciden en que la alteración inicial presente en los pacientes con EP, podría ser una disminución en la capacidad para mantener la atención de forma selectiva y en la flexibilidad mental necesaria para manejar y sustituir procesos mentales (Owen et al. 1992; Brown, Marsden, 1988; Brown, Marsden, 1991). Conforme avanza la enfermedad los pacientes tienen más dificultad en iniciar y planificar estrategias de resolución de problemas y finalmente los resuelven peor.
 

A pesar de la aparente diversidad de resultados en los estudios dirigidos a estudiar los déficits neuropsicológicos presentes en pacientes con EP, hoy en día se considera que todos ellos son fruto de una alteración única del procesamiento cognitivo en tres esferas tradicionalmente sometidas al control del lóbulo frontal. En primer lugar, los pacientes con EP presentan problemas en el control y regulación del aprendizaje, lo que les genera una dificultad en manejar información reciente y cambiar los procesos mentales antiguos frente a otros nuevos (Saint-Cyr et al. 1988; Heindel et al. 1989). En segundo lugar, son incapaces de elaborar estrategias internas para procesar la información adquirida lo que les impide resolver problemas o situaciones complejas y les genera una dificultad de evocación que puede ser resuelta si se les suministran pistas (Bondi et al. 1993; Taylor et al. 1990). Finalmente, los pacientes con EP, tienen un descenso del control atencional interno que les genera una dificultad adicional en labores que exigen un esfuerzo cognitivo excesivo (Owen et al. 1992; Brown, Marsden, 1988; Brown, Marsden, 1991).

La presencia de estas alteraciones en pacientes parkinsonianos "de novo", en los que la alteración anatomopatológica de la enfermedad está prácticamente circunscrita a una pérdida neuronal en la SN y en consecuencia a una disfunción de las proyecciones dopaminérgicas nigroestriatales, sugieren que el déficit dopaminérgico es responsable directo de muchos de los déficits cognitivos presentes en la EP (Lees, Smith, 1983; Cooper et al. 1991; Levin et al. 1989; Pillon et al. 1997). Esta hipótesis es apoyada por la mejoría cognitiva descrita en pacientes con EP tras el inicio de tratamiento con levodopa, especialmente en labores que exigen un control atencional interno y que tradicionalmente se han adscrito al lóbulo frontal (Malapani et al. 1994; Lange et al. 1992; Cooper et al. 1992).

En el apartado de anatomía funcional, se describieron los cinco circuitos principales que conectan los ganglios basales con el cortex cerebral. Esta aceptado que a través de estos circuitos, los ganglios basales, procesan información motora y cognitiva que posteriormente alcanza la corteza motora y premotora, respectivamente vía tálamo. También se ha descrito la doble modulación que sobre estos circuitos paralelos ejercen las células dopaminérgicas mesencefálicas a través de las vías nigroestriada y mesocortical. Parece por tanto lógico aceptar, que la disfunción frontal observada en la EP puede ser el resultado de la disfunción de las conexiones estriato-frontales bien a nivel del estriado, como consecuencia de la alteración de la vía nigroestriada, o bien a nivel cortical como consecuencia de un daño adicional sobre el sistema dopaminérgico mesocortical (Dubois, Pillon, 1998).

Esta hipótesis, no explica sin embargo, porque el tratamiento dopaminérgico no mejora, o al menos no tanto como los síntomas motores, los cognitivos (Gotham et al. 1988; Poewe et al. 1991). Es probable que este hecho, pueda deberse a razones farmacodinámicas ó a una falta de sensibilidad de los tests neuropsicológicos actuales para detectar cambios cognitivos sutiles. Sin embargo, también es posible que algunas de estas alteraciones cognitivas estén mediadas al menos en parte, por lesiones en sistemas neuronales no dopaminérgicos tal y como se ha descrito en el apartado de neuroquímica y neuropatología.
 

Los estudios publicados en la literatura demuestran que la levodopa puede mejorar (Malapani et al. 1994; Cooper et al. 1992), empeorar (Kulisevsky et al. 1996; Gotham et al. 1988; Poewe et al. 1991), o no modificar (Pillon et al. 1989), labores atencionales, ejecutivas o mnésicas, en pacientes con EP sin demencia. De igual manera, se admite la incapacidad de la levodopa para mejorar los síntomas cognitivos presentes en los casos de EP y demencia (Hietanen, Teravainen, 1988b). Esta diversidad de resultados se debe probablemente a la heterogeneidad de las muestras de pacientes incluidos en los estudios publicados así como a la metodología utilizada. Así, los resultados varían en función del tipo de pacientes estudiados (pacientes parkinsonianos "de novo", pacientes parkinsonianos de larga evolución o pacientes con fluctuaciones motoras), independientemente de otras variables demográficas, o de que los tests neuropsicológicos se hayan realizado tras una dosis aguda de levodopa, después de un tratamiento crónico con un agente dopaminérgico o tras la retirada del mismo.

Los estudios longitudinales han demostrado una mejoría ligera y transitoria de las tareas ejecutivas en pacientes parkinsonianos tratados con levodopa al compararlos con pacientes no tratados, o en pacientes "de novo" tras varios meses de tratamiento. Growdon y cols (Growdon et al. 1998), evaluaron a 387 pacientes con EP antes y después de 6 meses del inicio del tratamiento con levodopa y comprobaron un ligero beneficio en tres tests ejecutivos, el de fluencia verbal, el test de Odd-Man-Out y el test de los dígitos. Análogamente, Cooper y cols (Cooper et al. 1992; Cooper et al. 1991), estudiaron mediante una batería neuropsicológica completa a un grupo de 82 pacientes con EP antes de iniciar el tratamiento con levodopa o bromocriptina y cuatro meses después, encontrando solamente una mejoría en el test de los dígitos. Downes y cols (Downes et al. 1989), comprobaron, en un grupo de pacientes con EP de diagnóstico reciente, que aquellos que no estaban recibiendo medicación realizaban peor el test de Wisconsin que los que recibían tratamiento. Finalmente, Kulisevsky y cols (Kulisevsky et al. 1998), encontraron una mejoría en tareas ejecutivas (fluencia verbal y test de los trazos) y de memoria en 20 pacientes con EP "de novo" tratados de manera aleatoria con levodopa ó pergolide durante un año.

Los estudios transversales (Owen et al. 1993; Owen et al. 1992), en general han mostrado una mayor afectación de tareas ejecutivas, mnésicas y visuoespaciales en pacientes de larga evolución bajo tratamiento dopaminérgico, frente a pacientes "de novo", aunque el efecto de la progresión de la enfermedad en los pacientes tratados, no permite extraer conclusiones sobre cual puede ser el efecto que la levodopa puede tener en las tareas cognitivas.

Los estudios comparativos realizados en pacientes en estadio clínico "on" versus "off", aunque han demostrado resultados discordantes, probablemente sean los más válidos. Lange y cols (Lange et al. 1995), comprobaron que los tests ejecutivos como la fluencia verbal, el test de la torre de Londres o el test de los dígitos, empeoraban en los periodos "off", mientras que otras tareas ejecutivas como el test de Wisconsin o tareas mnésicas o visuoespaciales no se modificaban. Pillon y cols (Pillon et al. 1989), tampoco encontraron diferencias significativas en tareas visuoperceptivas en un grupo de 70 pacientes con EP de larga duración, al comparar la situación "on" y "off". Kulisevsky y cols (Kulisevsky et al. 1996), en pacientes parkinsonianos con y sin fluctuaciones motoras, comprobaron una disminución del tiempo de respuesta en diversas tareas mnésicas y ejecutivas, tras administrar una dosis aguda de levodopa. En este mismo estudio, la única diferencia en la ejecución global de los tests tras el tratamiento agudo con levodopa, fue una peor realización del test de Wisconsin en estadio "on", únicamente en el grupo de pacientes con fluctuaciones motoras.  Análogamente, Poewe y cols (Poewe et al. 1991), en doce pacientes con fluctuaciones motoras, encontraron un enlentecimiento en la velocidad  de procesamiento de la información de una tarea de memoria, en el periodo "on". Finalmente, Gotham y cols (Gotham et al. 1988), demostraron que tras la administración de fármacos dopaminérgicos,  algunas labores ejecutivas como la fluencia verbal mejoran, y otras como el aprendizaje asociativo o el test de Wisconsin pueden empeorar o no alterarse, respectivamente.
 

El principal efecto de los anticolinérgicos sobre labores cognitivas se ha demostrado en pruebas de memoria y atención en el contexto de estados confusionales. En este sentido, Cooper y cols (Cooper et al. 1992) y Dubois y cols (Dubois et al. 1990), comparando pacientes que estaban recibiendo tratamiento anticolinérgico con aquellos sometidos a tratamiento con agonistas dopaminérgicos, encontraron un efecto negativo de los anticolinérgicos en la EP sobre pruebas mnésicas y ejecutivas, valoradas mediante la escala de memoria de Wechsler, el tests de los dígitos, el test de Wisconsin o los subtests aritméticos del WAIS. El déficit de memoria generado por los anticolinérgicos ha sido interpretado como consecuencia de una dificultad en el procesamiento de la información debido a una disminución del control interno de la atención (Dubois et al. 1990).
 

Algunos autores defienden que el efecto beneficioso de la dopamina en las tareas cognitivas podría estar mediado por la activación dopaminérgica de los circuitos cognitivos fronto-estriatales. La dificultad que presentan los pacientes con EP en estadio "off" en la realización de tareas que exigen el procesamiento simultáneo de información cognitiva (Malapani et al. 1994), sugiere que la transmisión dopaminérgica podría estar implicada en la regulación del sistema de supervisión atencional (Yamaguchi, Kobayashi, 1998) que controla el aprendizaje. Este sistema de localización frontal, estaría encargado de recoger información variada y simultánea con el fin de permitirnos planificar tareas y tomar decisiones (Brown, Marsden, 1988; Brown, Marsden, 1991), de tal modo que su activación o desactivación por la dopamina, podría explicar las alteraciones cognitivas presentes en distintos estadios de la EP. Sin embargo, el empeoramiento de algunas funciones ejecutivas tras la reposición dopaminérgica y la escasa mejoría cognitiva que presentan los pacientes frente a la que experimenta la función motora, descrita tanto en pacientes con EP (Growdon et al. 1998), como en modelos animales (Schneider et al. 1998), sugiere que el substrato neuropatológico subyacente al deterioro cognitivo en la EP es más complejo de lo que inicialmente se había sugerido.

Schneider y cols (Schneider, Kovelowski, 2d, 1990; Schneider, 1990), encontraron en primates sometidos a bajas dosis crónicas de MPTP, una alteración en tareas ejecutivas y de discriminación visual, asociado a una alteración no solo de los niveles de dopamina, sino también de los de noradrenalina y serotonina preferentemente en el núcleo caudado y corteza frontal. Estos mismos autores, demostraron que dichas alteraciones no se modificaban tras el tratamiento dopaminérgico y si lo hacían si a la levodopa se añadía un agonista de los receptores colinérgicos nicotínicos. Análogamente, Scatton y cols (Scatton et al. 1983), han demostrado alteraciones neuroquímicas similares en la corteza y estriado de pacientes con EP y diferentes grados de deterioro cognitivo. Todos estos trabajos, sugieren que los déficits cognitivos presentes en la EP, podrían ser el resultado de la alteración primaria o secundariamente inducida por la deplección estriatal dopaminérgica, de diversos sistemas de neurotransmisión a nivel cortical o estriatal, que no se modificarían al restaurar el tono dopaminérgico.

Además de contar con este substrato neuropatológico tan variado, en el caso de la EP, la reposición dopaminérgica en sí misma puede ser un factor agravante de los síntomas cognitivos que acompañan a la enfermedad. En otro modelo experimental, Murphy y cols (Murphy et al. 1996), demostraron que la administración a ratas y primates de una beta-carbolina, que selectivamente aumentaba los niveles de dopamina en el cortex prefrontal,  producía una alteración en tareas ejecutivas y de discriminación visual. Estos autores, sugieren que la modulación de las tareas ejecutivas por el cortex frontal se realiza dentro de  un rango crítico de reposición dopaminérgica de manera que un exceso de dopamina podría conllevar un empeoramiento de estas labores. Gotham y cols (Murphy et al. 1996), y Poewe y cols (Poewe et al. 1991), sugieren un mecanismo similar para explicar las alteraciones en tareas ejecutivas que presentan sus pacientes con EP, tras la administración de levodopa. Estos autores postulan, que la dosis de levodopa requerida para subsanar el déficit dopaminérgico estriatal presente en la EP, puede inducir efectos perjudiciales sobre estructuras, como la corteza prefrontal, en las que el equilibrio dopaminérgico no esta alterado. Kulisevsky y cols (Kulisevsky et al. 1996), sugieren que este efecto deletéreo de la levodopa podría acentuarse en pacientes parkinsonianos con fluctuaciones motoras. En estos pacientes, el incremento exagerado de los niveles extracelulares de dopamina podría interferir con la regulación frontal de tareas atencionales o ejecutivas.

Aunque esta hipótesis puede explicar el efecto perjudicial de la dopamina sobre algunas tareas cognitivas, queda por explicar por qué en un mismo sujeto, la dopamina puede tener un efecto positivo ó negativo sobre tareas cognitivas. Gotham y cols (Gotham et al. 1988), postulan que el substrato anatómico subyacente a tareas ejecutivas como la fluencia verbal o el test de Wisconsin entre otros, puede residir en distintas áreas del cortex prefrontal, de manera que niveles de dopamina funcionalmente adecuados en diferentes áreas de la corteza y el núcleo caudado, pueden influir de manera diferente sobre una u otra tarea. También es posible que algunos tests ejecutivos sean más sensibles que otros a la alteración-reposición de los niveles de dopamina central. Algunos problemas metodológicos en el diseño de los estudios publicados, también pueden justificar este efecto opuesto de la levodopa. Así, Kulisevsky y cols (Kulisevsky et al. 1996), sólo encontraron un empeoramiento diferencias en tareas cognitivas en el grupo de pacientes con fluctuaciones motoras y no en el grupo sin fluctuaciones, criterio de selección que no establecen la mayoría de estudios publicados. Finalmente, Huber y cols (Huber et al. 1987), consideran que los niveles absolutos de dopamina no influyen en la realización de las tareas cognitivas mnésicas, sino que lo que genera estos déficits son las variaciones en los niveles de dopamina entre el momento del aprendizaje y el del recuerdo.
Un último dato a tener en cuenta es que el beneficio o empeoramiento de tareas cognitivas en relación a la situación "on" y "off" en los pacientes tratados, o las variaciones descritas en pacientes tratados en relación a los "de novo", puede ser el resultado del efecto de la dopamina sobre áreas no cognitivas como el estado anímico o motor, más que un efecto sobre un circuito atencional o ejecutivo determinado.

Estudios farmacológicos y neuropatológicos realizados tanto en humanos como en animales de experimentación sugieren que la transmisión colinérgica central esta implicada en las funciones cognitivas, especialmente en tareas mnésicas (Dubois et al. 1985; Sitaram et al. 1978). Se ha descrito una intensa pérdida de acetilcolinesterasa, en el cortex de pacientes con EP, incluso en aquellos pacientes que no presentan deterioro cognitivo (Dubois et al. 1983). Esta disminución, se correlaciona, con la densidad de neuronas colinérgicas del núcleo basal  de Meynert y con la severidad del deterioro cognitivo que presentan los pacientes (Perry et al. 1985). Esto sugiere que la afectación degenerativa de las neuronas colinérgicas de este núcleo podría contribuir a la alteración de funciones cognitivas descritas en pacientes con EP. Es probable que esta denervación colinérgica cortical, induzca mecanismos compensatorios como un aumento de la densidad de receptores colinérgicos muscarínicos y/o un incremento del almacenamiento vesicular de acetilcolina (Dubois et al. 1990). En estas circunstancias, la transmisión colinérgica podría ser más vulnerable al efecto de los fármacos anticolinérgicos, de manera que en la EP, el bloqueo de los receptores colinérgicos podría amplificar el deterioro cognitivo ya existente por el daño neuropatológico de los centros de transmisión colinérgicos.
 

En la práctica clínica diaria el reconocimiento de demencia asociado a la EP puede estar dificultado por una serie de factores. En primer lugar, existe un gran número de entidades clínicas que pueden cursar con parkinsonismo y deterioro cognitivo entre sus síntomas clínicos (Tabla 1).

Tabla 1. Principales entidades clínicas que cursan con parkinsonismo y deterioro cognitivo

SÍNDROMES PARKINSON-DEMENCIA

 Enfermedades neurodegenerativas
-Enfermedad de Parkinson
-Enfermedad de Huntington
-Atrofia Multisistema
-Demencia con cuerpos de Lewy
-Parálisis supranuclear progresiva
-Degeneración corticobasal
-Enfermedad de Pick
-Enfermedad de Alzheimer
-Complejo ELA-Demencia ?Parkinson
-Enfermedad de Machado-Joseph
-Calcificación idiopática de los ganglios basales
-Enfermedad de Hallervorden-Spatz
-Otras (degeneración palidoluisiana, gangliosidosis, xantomatosis cerebrotendinosa, cereidolipofuscinosis)

Etiología Farmacológica
-Consumo de fármacos con actividad antidopaminérgica

Etiología Infecciosa
-Enfermedad de Whipple
-Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
-SIDA
-Parkinsonismo postencefalítico

Etiología Vascular
-Demencia multiinfarto
-Estados lacunares
-Infartos talámicos
-Angiopatia amiloide
-Vasculitis sistémicas o aisladas del SNC
-Hematoma subdural crónico

Etiología Tóxico-Metabólica
-Enfermedad de Wilson
-Degeneración hepato-cerebral
-Intoxicación por MPTP
-Intoxicación por manganeso, metanol, monóxido de carbono, disulfuro de carbono, plomo, cianuro, disolventes, cocaína
-Hipotiroidismo/Hipoparatiroidismo

Etiología Neoplásica  o paraneoplásica
Otras
-Hidrocefalia
-Postraumática
-Demencia pugilística
-Síndrome  hemiparkinsonismo-hemiatrofia

En la mayoría de ellas, el diagnóstico diferencial esta facilitado por las características clínicas específicas de cada proceso y por los datos que aportan las exploraciones complementarias realizadas, como es el caso por ejemplo de la TC o RMC. Sin embargo, el diagnóstico diferencial de la EP y demencia frente a otras entidades neurodegenerativas, puede ser especialmente difícil, principalmente con la DCL y la EA. Esta confusión es explicable si se tiene en cuenta que, como veremos a continuación, el substrato anatomopatológico de la demencia en la EP combina precisamente los hallazgos neuropatológicos de estas dos entidades.

Hoy en día no hay un acuerdo claro sobre si la EP con demencia y la DCL son entidades distintas o los extremos del espectro clínico de una única enfermedad. A pesar de las discrepancias en los estudios publicados ambas entidades pueden distinguirse por su perfil neuropsicológico, por las características de sus síntomas extrapiramidales y por el patrón de aparición de las mismas. En general,  los síntomas de disfunción cognitiva acompañan o preceden a los extrapiramidales  en el caso de la DCL, mientras que en el caso de la EP suelen aparecer varios años después del inicio del cuadro motor. Louis y cols (Louis et al. 1997a), demostraron en un grupo de pacientes con DCL, que el parkinsonismo era el síntoma de presentación inicial en un 24% de los mismos, mientras que en el 72% de los casos, las manifestaciones iniciales eran problemas cognitivos o psiquiátricos. El perfil neuropsicológico de la DCL suele caracterizarse por un deterioro cognitivo más agudo y rápido que el de la EP, acompañado frecuentemente de trastornos del lenguaje, dispraxia o desorientación temporoespacial, lo que indica principalmente una afectación temporoparietal, la cual suele ser rara en los estados iniciales de la demencia en la EP (Byrne et al. 1989; Crystal et al. 1990). Además, las fluctuaciones de la atención y los cuadros psicóticos son más precoces e intensos en la DCL que en la EP (Dubois, Pillon, 1998).

En cuanto a los síntomas extrapiramidales, un parkinsonismo asimétrico con predominio de temblor de reposo con una respuesta favorable a la levodopa y con presencia de disquinesias inducidas por este fármaco, apoyan el diagnóstico de EP mientras que la simetría de los síntomas con preferencia por la rigidez y la acinesia, la aparición precoz de caídas y alteraciones esfinterianas y la presencia de mioclonías apoyan el diagnóstico de DCL (Louis et al. 1997a).
 

El patrón neuropsicológico de los pacientes con EP y demencia es inverso al de la EA, predominando una intensa afectación en tareas ejecutivas frontales y visuoespaciales sobre un moderado déficit en tareas de memoria, lenguaje  y praxis (Levin et al. 1992; Pillon et al. 1991; Litvan et al. 1991).

Independientemente de las alteraciones motoras del lenguaje, los pacientes con EP y demencia, suelen preservar su capacidad de comprensión verbal y escrita, las parafasias son raras y la escritura, aunque es mas pobre, es ortográfica y sintácticamente correcta. Los pacientes con EA presentan, por contra, alteraciones precoces del lenguaje que incluyen disnomias, disfasia con parafasias, disgrafia y alteración de la comprensión de ordenes escritas u orales (Huber et al. 1989; Cummings et al. 1988).

La afectación de la memoria explícita domina sobre la implícita en la EA pero no en la demencia de la EP (Heindel et al. 1989). Los pacientes con EA, tienen problemas en almacenar y fijar información nueva, tanto de modo inmediato como a largo plazo y son incapaces de reconocer el material aprendido incluso con la ayuda de pistas. Sin embargo, los pacientes con EP y demencia almacenan bien la información a largo plazo, realizan bien tareas de reconocimiento de material verbal o visual y se benefician de pistas externas en el reconocimiento(Helkala et al. 1988; Sahakian et al. 1988).

La afectación visuoespacial es moderada en ambas entidades, predominando en una u otra en función de los tests empleados y las muestras seleccionadas. Huber y cols (Huber et al. 1989), encontraron una afectación predominante en pacientes con EP y demencia frente a pacientes con EA en tareas de razonamiento de material visuoespacial y de estos últimos frente a los primeros en tareas de praxis constructiva. Jagust y cols (Jagust et al. 1992), no encontraron diferencias en tests dirigidos a evaluar funciones visuoconstructivas y ejecutivas entre un grupo de pacientes con EP sin demencia y un grupo de pacientes con EA leve, sugiriendo que estas funciones se afectaban precózmente en la EP y tardíamente en la EA.  En esta misma línea, Litvan y cols (Litvan et al. 1991b), encontraron una peor ejecución del test de Wisconsin en pacientes con EP y demencia comparados con pacientes con EA, con similares niveles de demencia. Connor y cols (Connor et al. 1998), encontraron una peor ejecución de los subtests de iniciación y perseveración de la escala de demencia de Mattis en 23 pacientes con parkinsonismo y demencia frente a 23 pacientes con EA, los cuales presentaban fundamentalmente problemas en la subescala de memoria.

Diferentes estudios en pacientes con EA, han demostrado un prevalencia de signos extrapiramidales, fundamentalmente rigidez y bradicinesia, en aproximadamente un tercio de los mismos (Lopez et al. 1997). Esta cifra asciende hasta el 92% en estudios específicos realizados por expertos en trastornos del movimiento, destacando la alta prevalencia de hipomimia (80%), hipocinesia (78%), rigidez  (67%) y alteraciones posturales (56%) y la baja prevalencia de temblor (10%). En un estudio retrospectivo, el 80% de los pacientes con diagnóstico anatomopatológico de EA, de la serie de Ditter y cols (Ditter, Mirra, 1987), presentaban  rigidez, el 50% hipomimia y el 33% bradicinésia.
 

Los estudios de prevalencia de demencia en la EP varían entre un 4% a un 93% (Mayeux et al. 1988; Pillon et al. 1991; Brown, Marsden, 1984; Marder et al. 1995), con una incidencia aproximada, desde un 2.8% casos nuevos/año en pacientes menores de 60 años hasta un 13.6% casos nuevos/año en mayores de 80 años (Mayeux et al. 1990). En la serie española de Bermejo y cols, la incidencia de demencia en la EP se aproxima al 2% casos nuevos/ año (Bermejo et al. 1990). Esta cifra, es aproximadamente el doble de lo esperado en la población general de más de 70 años. De manera similar, varios estudios transversales han demostrado que el riesgo de padecer demencia en la EP es dos o tres veces mayor que en una población ajustada. Mayeux y cols encontraron, sobre una muestra total de 339 pacientes con EP, un porcentaje inicial de demencia del 10.9% incrementándose hasta el 15.9% tras un seguimiento de 5 años (Stern et al. 1993a; Mayeux et al. 1988a). Esta cifra es similar a la encontrada por Girotti y cols (Girotti et al. 1988) sobre una muestra de 147 pacientes y ligeramente inferior a la descrita por Bayles y cols (Bayles et al. 1996) y Marder y cols (Marder et al. 1995) quienes encontraron un deterioro cognitivo significativo, tras un seguimiento de dos años, en el 22% y 19%, de sus pacientes con EP respectivamente. Esta amplia variabilidad de resultados entre las series publicadas podría explicarse por la divergencia entre los diferentes estudios a la hora de definir los criterios de demencia y establecer las técnicas a utilizar para su evaluación, así como por las diferencias en el origen de las poblaciones estudiadas. Además, al depender de la supervivencia, la prevalencia de demencia en la EP puede variar en tanto en cuanto la demencia se ha demostrado como un factor predictor de fallecimiento en esta enfermedad (Louis et al. 1997b; Marder et al. 1991b). Utilizando los criterios de demencia del DSM-IV hoy en día esta globalmente aceptado que la prevalencia media de demencia en la EP alcanza el 20%.

Algunos estudios epidemiológicos han demostrado la influencia de la edad de inicio de la enfermedad en el desarrollo de demencia (Stern et al. 1993a; Palazzini et al. 1995a). Mayeux y cols demostraron que la presencia de demencia era tres veces superior en pacientes con inicio de la EP después de los 70 años frente a los de inicio más temprano, con un pico de incidencia máxima entre los 65 y 75 años (Mayeux et al. 1990). Coincidiendo con este dato, Ebmeier y cols (Ebmeier et al. 1991), encontraron que la edad media de inicio de EP  en un grupo de pacientes con EP y demencia era de 70 años frente a los 62 de un grupo de EP sin demencia. Finalmente, Hietanen y cols (Hietanen, Teravainen, 1988a), encontraron una prevalencia de demencia del 2% en un grupo de pacientes de inicio de la enfermedad precoz (<60 años) frente al 13% en un grupo similar de inicio más tardío (>60 años).

No parece tan clara, sin embargo, la relación entre deterioro cognitivo y evolución de la enfermedad. Como variable aislada, varios estudios han demostrado que la duración de la enfermedad no parece influir negativamente en el perfil neuropsicológico de los pacientes (Levin et al. 1992). Mathews y cols (Matthews, Haaland, 1979), estudiaron tres grupos de pacientes con EP, divididos de acuerdo con la duración de la enfermedad, en pacientes con menos de 2 años de evolución clínica, entre 2-5 años y de 6 hasta 15 años desde el diagnóstico. Estos autores demostraron que las mayores dificultades cognitivas aparecían en los cinco primeros años de la enfermedad, estabilizándose durante los diez años posteriores. Por otro lado, Quinn y cols (Quinn et al. 1987), demostraron que los pacientes con EP de inicio juvenil (< 40 años) no presentaban alteraciones cognitivas aun cuando la enfermedad sobrepasaba los 20 años de evolución.

Otros muchos estudios longitudinales han permitido definir las características clínicas de los pacientes con EP y alto riesgo de desarrollar demencia. Se trataría de  un paciente con escasa escolarización, edad avanzada y comienzo tardío de la enfermedad (edad>60 años; RR4.1), con una puntuación en la escala de valoración del parkinsonismo alta (EUVP>25; RR3.5) y con predominio de ciertas características motoras (bradicinesia y alteraciones de la marcha). Existiría una respuesta parcial de sus síntomas a la levodopa y un deterioro motor rápido, y además, probablemente desarrollaría síntomas depresivos (Hamilton>10; RR3.5) ó cuadros confusionales o psicóticos tras la administración de levodopa (RR3.3) (Stern et al. 1993a; Marder et al. 1995a).

En cuanto al perfil neuropsicológico, estos mismos estudios han demostrado que los pacientes con EP sin demencia que presentan una baja puntuación en tareas ejecutivas como la fluencia verbal (RR2.7-6.1) (Mahieux et al. 1998; Jacobs et al. 1995), ó el test de Stroop (<21; RR3.8) (Mahieux et al. 1998), ó en tareas atencionales y visuoconstructivas (Palazzini et al. 1995; Mahieux et al. 1998), tienen un mayor riesgo de desarrollar demencia en la evolución de la enfermedad.
 

A pesar de su alta prevalencia, con frecuencia los déficits cognitivos pueden ser difíciles de detectar en pacientes con EP, fundamentalmente porque muchas de las esferas cognitivas en las que los pacientes presentan problemas no suelen ser sistemáticamente exploradas. Las baterías neuropsicológicas de despistaje como el Mini-Mental no evalúan funciones ejecutivas, que como hemos visto son una de las más precoz y frecuentemente alteradas en pacientes con EP (Dubois, 1998).

Otro factor que puede interferir en la evaluación cognitiva de los enfermos es su estado motor y su estado anímico. En situación clínica "off" los pacientes pueden estar extremadamente acinéticos, con un lenguaje lento, hipofónico que puede afectar, junto con la ansiedad que ello produce, a la ejecución verbal o motora de los tests. Por contra, la situación "on", facilita la agitación o inatención ante la presencia de discinesias incapacitantes. En lo que respecta a su estado anímico, la presencia de síntomas depresivos, frecuentes hasta en un 50% de pacientes con EP, pueden provocar problemas de memoria, atencionales y ejecutivos (Starkstein et al. 1989; Troster et al. 1995) y pueden ser difícil de reconocer en estos pacientes por sus problemas motores (acinesia, aumento de latencia de respuestas) o cognitivos (bradifrenia, déficits atencionales).

Finalmente, el último factor de confusión que debe tenerse en cuenta es el consumo de fármacos. Tanto los anticolinérgicos, como el amantadine, la levodopa y los agonistas dopaminérgicos pueden provocar síntomas psicóticos o cuadros confusionales los cuales pueden afectar específicamente la ejecución de los  tests cognitivos (Dubois et al. 1990; Poewe et al. 1991; Cooper et al. 1992).
 

Los criterios  DSM-IV  de demencia exigen para su diagnóstico, la presencia de afasia, apraxia o agnosia asociado a la pérdida de autonomía en actividades cotidianas de los pacientes en ausencia de depresión. Obviamente, estos criterios están bien adaptados para el diagnóstico de demencias corticales como la EA, pero resultan poco apropiados en la caracterización de la demencia en la EP. En primer lugar, la presencia de cuadros afaso-apraxo-agnósicos en pacientes con EP y demencia son raros en estadios iniciales de la enfermedad (Cummings et al. 1988). En segundo lugar los déficits motores que acompañan a la enfermedad pueden comprometer por sí solos la autonomía de los pacientes y finalmente, con frecuencia la depresión es un síntoma que acompaña a la enfermedad (Gotham et al. 1986; Cummings, 1992).

De acuerdo con el  DSM-IV (American Psychiatric Association, 1994), la demencia en la EP debería describirse como un síndrome disejecutivo progresivo asociado a una  pérdida de memoria pero sin afasia, agnosia o apraxia. Como hemos visto anteriormente, las características específicas de la demencia en la EP permiten distinguirla de otras demencias  de predominio cortical.

El déficit de memoria que presentan los pacientes con EP y demencia, afecta tanto a la memoria implícita como a la memoria explícita y dentro de esta última , tanto a la memoria de tipo episódico como a la semántica bien sea a corto o a largo plazo (Huber et al. 1989; Litvan et al. 1991; Heindel et al. 1989). El patrón de afectación de memoria de los pacientes con EP y demencia, es característico. La memoria para material verbal, se afecta más tardíamente que la memoria para material visuoespacial y cuando lo hace, se centra en tareas de aprendizaje asociativo y organización u orden temporal de hechos o acontecimientos más que al contenido en sí mismo de la información a recordar (Stern et al. 1993b; Appollonio et al. 1994b). Se ha sugerido que los problemas en las tareas de praxis o de memoria que presentan los pacientes parkinsonianos se deben a alteraciones ejecutivas más que a un problema de registro, almacenamiento y consolidación de la información, tareas que precisamente están más alteradas en pacientes con EA (Pillon et al. 1993; Perry, Hodges, 1996).

Aunque los pacientes con EP y demencia no suelen presentar afasia, si existen alteraciones en el lenguaje. El lenguaje escrito es pobre, con frases cortas, utilizan estructuras gramaticales simples y de carácter mecánico. En el lenguaje hablado, además del aspecto motor ya comentado, suele existir una disminución de fluencia verbal, con tendencia a la perseveración y errores en la denominación (Huber et al. 1989; Cummings et al. 1988).

Las alteraciones visuoespaciales y visuoconstructivas son múltiples, de forma que hay alteraciones en la discriminación visual compleja, en la localización de un objeto en el espacio y en la discriminación de la constancia de la forma o posición y tamaño de los objetos en el espacio, lo que ocasiona un rendimiento bajo en los tests de habilidad visuoespacial (Huber et al. 1989; Levin et al. 1992).

En la actualidad, se acepta que los casos de demencia en la EP pueden tener substratos histopatológicos diferentes. La demencia en la EP parece ser la consecuencia de una pluralidad lesional degenerativa que de manera aislada o simultánea afecta a sistemas neuronales corticales y subcorticales, con los cambios bioquímicos correspondientes (Jellinger, 1997). Los estudios neuropatológicos han demostrado que, en una gran parte de los casos, el substrato de la demencia en la EP puede ser el resultado de la interacción de  las lesiones propias de la EP asociadas en mayor o menor intensidad a las lesiones características de la EA ó de la DCL (Jellinger et al. 1991; Braak et al. 1997; Braak et al. 1996; Paulus, Jellinger, 1991).

4.5.1.1 Evidencia Clínica

Los déficits cognitivos de los pacientes con EP y demencia son más intensos y difusos que los que presentan los pacientes sin demencia pero afectan específicamente a las mismas tareas. Este dato sugiere que la base fisiopatológica de las alteraciones cognitivas en ambos grupos podría ser similar, y que la demencia podría ocurrir a partir de un umbral lesional de afectación de los ganglios basales probablemente asociado a un daño progresivo de los sistemas ascendentes dopaminérgicos, noradrenérgicos y colinérgicos previamente descritos (Dubois, Pillon, 1998).

Esta hipótesis permite explicar las diferencias en el perfil neuropsicológico de la demencia en la EP frente a otras demencias de predominio cortical como la EA o la DCL (Stern et al. 1993b; Stern et al. 1998b). Esta teoría es apoyada, por varios estudios que demuestran una correlación positiva entre la intensidad de síntomas parkinsonianos como la rigidez y bradicinesia y la afectación de diversas tareas cognitivas como la fluencia verbal, la memoria verbal y visual, la praxis constructiva o la velocidad de procesamiento de la información, sugiriendo la posibilidad de una etiología común entre síntomas motores y cognoscitivos (Viitanen et al. 1994; Levin et al. 1992).
 

Diversos estudios han demostrado la ausencia de lesiones corticales en algunos casos de EP y demencia sugiriendo que las lesiones subcorticales, podrían en estos casos ser lo suficientemente intensas como para justificar el cuadro de demencia (Torack, Morris, 1988). De acuerdo con esta teoría, la demencia en la EP se ha atribuido a la degeneración de ciertas estructuras subcorticales como por ejemplo; el locus coeruleus (Zweig et al. 1993), el núcleo basal de Meynert (Candy et al. 1983), ó la porción medial de la SN (Rinne et al. 1989).
e)  El locus coeruleus es el responsable de la inervación noradrenérgica del cerebro humano. Las neuronas del locus coeruleus de pacientes con EP,  presentan los mismos cambios histopatológicos que las neuronas dopaminérgicas de la substancia negra. Como consecuencia de esta degeneración, se ha descrito una reducción en los niveles de adrenalina y noradrenalina así como de sus metabolitos, del enzima responsable de su síntesis (dopamina-b-hidroxilasa) y de los receptores adrenérgicos a-2 estriatales presinápticos (Pascual, 1998). Cash y cols (Cash et al. 1987) y Chan-palay y cols (Chan-Palay, Asan, 1989), demostraron que estas alteraciones eran más intensas en pacientes con EP y demencia frente a aquellos que no presentaban síntomas de deterioro cognitivo. De manera similar, Zweig y cols (Zweig et al. 1993), demostraron que la presencia de demencia en la EP se correlacionaba positivamente con la degeneración neuronal del locus coeruleus. Estos estudios sugieren que las alteraciones en el sistema de neurotransmisión noradrenérgica presentes en la EP probablemente justifiquen determinados aspectos del deterioro cognitivo que aparece en la enfermedad.
f)  Heilg y cols (Heilig et al. 1985) describieron cinco casos de pacientes con EP con demencia con alteraciones mínimas en la corteza y en el hipocampo y con marcada afectación de la SN y del ATV. En este sentido otros autores han demostrado una correlación entre el rendimiento cognitivo en pacientes con EP y con la pérdida neuronal de la parte medial de la SN (Rinne et al. 1989) . Esta región de la SN, es origen de proyecciones dopaminérgicas, preferentemente hacia el núcleo caudado a través del haz nigroestriado y hacia la corteza asociativa y frontal a través del haz mesocortical. Se ha sugerido que la perdida neuronal en esta región de la SN podría provocar alteraciones cognitivas mediadas por una disfunción tanto del circuito mesocortical como de los circuitos paralelos que unen los ganglios basales, especialmente el núcleo caudado, con la corteza prefrontal.
c) Estudios neuropatológicos han demostrado la presencia de cuerpos de Lewy asociados a una pérdida de neuronas colinérgicas en el núcleo basal de Meynert, que puede alcanzar un porcentaje del 20-50% en los pacientes con EP sin demencia y hasta el 40-80% en los casos de EP y demencia (Gaspar, Gray, 1984). La degeneración de este núcleo se ha relacionado con la aparición de trastornos cognitivos. De hecho, aunque muchas de las aferencias talámicas colinérgicas se originan a nivel troncoencefálico, en los núcleos pedunculopontinos y del tegmento dorsolateral, las principales aferencias colinérgicas de los núcleos tVA y tDM, que son los que mayoritariamente participan en los circuitos cognitivos y conductuales previamente descritos, se originan a nivel del núcleo basal de Meynert. Dubois y cols (Dubois et al. 1983), encontraron una reducción en los niveles de colina-acetil-transferasa (CAT) en corteza frontal y substancia innominada de pacientes con EP, predominando en aquellos que presentaban demencia. Whitehouse y cols (Whitehouse et al. 1983), describieron mediante autoradiografía una afectación de la vía colinérgica sustancia innominada-cortical en pacientes con EP y deterioro intelectual. Paralelamente otros autores han demostrado una afectación del núcleo basal de Meynert, de los sistemas de proyección colinérgico y una reducción de la CAT en regiones corticales  directamente proporcional al deterioro cognitivo presente en pacientes con EP (Perry et al. 1985).

Los defensores de esta hipótesis subcortical consideran que los cambios tipo EA que aparecen en algunos pacientes con EP y demencia son el fruto de una patología coincidente y que dichos cambios no se correlacionan con la severidad de la demencia ni tienen el patrón de localización ni la intensidad de marcaje propio de la EA (Vermersch et al. 1993).
 

Algunos estudios con PET y SPECT en pacientes con EP y demencia no han conseguido encontrar un patrón específico similar al encontrado en la EA o en la DCL. La gran mayoría de ellos, describen predominante una afectación frontal que podría estar en relación con la disfunción de los circuitos corticoestriatales implicados en funciones cognitivas. En este sentido, Holthoff-Detto y cols (Holthoff Detto et al. 1997), han demostrado que la captación de fluorodopa en el núcleo caudado de 20 pacientes con EP se correlaciona positivamente con la puntuación en tareas de memoria episódica verbal, mientras que la captación en el putamen se correlaciona con las escalas de función motora, reafirmándose la importancia del circuito cortico(prefrontal)-estriado(caudado) en la regulación de la información  cognitiva.

La frecuencia del Alelo E4 de la apolipoproteina E en los pacientes con EP y demencia es menor que en casos de EP sin demencia y en los sujetos control, lo que indica que la base biológica para la demencia de la EP es diferente de la que tiene la EA (Marder et al. 1994).  Otros estudios han demostrado la ausencia de riesgo genético cruzado entre EA y EP, en familiares de pacientes con una u otra enfermedad (Mickel et al. 1997).
 

4.5.2.1 Evidencia Clínica

Muchos estudios consideran que las diferencias neuropsicológicas entre pacientes con EA y pacientes con EP y demencia son relativas que absolutas y que tarde o temprano la severidad de la demencia iguala el perfil neuropsicológico de ambas entidades. Starkstein y cols (Starkstein et al. 1996), no encontraron diferencias neuropsicológicas en dos estudios comparativos entre pacientes con EA y pacientes con EP y demencia en una batería que incluía pruebas ejecutivas, visuoespaciales y mnésicas. Paralelamente, y en contra de la hipótesis subcortical, varios autores han encontrado diferencias en distintas tareas cognitivas entre pacientes con EP y demencia y pacientes con otras enfermedades subcorticales que asocian déficits cognitivos, como la PSP o la enfermedad de Huntington (Pillon et al. 1991; Robbins et al. 1994; Perry, Hodges, 1996).

En un estudio longitudinal, en el que se hizo un seguimiento de pacientes con EP durante 8-10 años, Portin y cols (Portin, Rinne, 1983), no encontraron correlación entre funciones motoras y cognitivas en pacientes con EP. Además, estos y otros autores (Growdon et al. 1998), han demostrado que la levodopa mejora tan solo de manera transitoria y en menor intensidad los síntomas cognitivos que los motores, sugiriendo una etiopatogenia diferente para ambos síntomas.
 

La demencia de la EP se asocia hasta en un 10-75% de los casos, a cambios tipo EA, dependiendo de los criterios utilizados en el diagnóstico patológico y la edad de la población estudiada (Mahler, Cummings, 1990). Frente a los que afirman que estos cambios expresan dos patologías coincidentes de alta prevalencia en la vejez, se ha demostrado que las lesiones propias de la EP y de la EA coexisten con una frecuencia superior a una población control ajustada. Boller y cols (Boller et al. 1980),  encontraron cambios neuropatológicos consistentes con el diagnóstico de EA en 15 de 18 pacientes con EP y demencia, cifra seis veces superior a la frecuencia con que aparecen los cambios tipo EA en sujetos de edad similar. Hakim y cols (Hakim, Mathieson, 1979), en un estudio neuropatológico de 34 casos de EP, encontraron una cifra de placas seniles y ovillos neurofibrilares, aproximadamente cuatro veces superior a la esperada. Gaspar y cols (Gaspar, Gray, 1984), encontraron este tipo de alteraciones en 17 de 18 pacientes con EP y demencia. Finalmente Hughes y cols encontraron cambios neuropatológicos tipo EA en el 29% de sus pacientes con EP y demencia (Hughes et al. 1993).

Paralelamente, un gran número de estudios han documentado la alta prevalencia de cambios neuropatológicos tipo EP en pacientes con el diagnóstico clínico de EA. Dieciocho de los 40 pacientes (45%) con diagnóstico clínico de EA, de la serie de Leverenz y cols (Leverenz, Sumi, 1986), mostraban cambios neurodegenerativos en la SN consistentes con el diagnóstico de EP, incluyendo cuerpos de Lewy. Una cifra similar ha sido descrita por Ditters y cols (Ditter, Mirra, 1987), quienes encontraron que un 55% de pacientes con EA presentaban además cuerpos de Lewy o cambios neuropatológicos compatibles con EP. Otros estudios, aplicando criterios clínicos y neuropatológicos estrictos de EA (criterios CERAD) porcentaje nada despreciable del 20% de los casos con cambios neuropatológicos compatibles con EP (Hulette et al. 1995).

Utilizando las técnicas histológicas actuales, las series patológicas más recientes encuentran cuerpos de Lewy corticales en prácticamente todos los pacientes con EP. Así, recientemente Churchyard y cols (Churchyard, Lees, 1997), encontraron una correlación positiva entre la densidad de neuritas tipo Lewy hipocámpicas y la severidad del deterioro cognitivo, medido por la puntuación en el Mini-Mental test y el DSM-III, en un estudio sobre 27 pacientes con EP y demencia.

En función de la localización e intensidad de los cuerpos de Lewy, algunos autores han propuesto un continuo de "enfermedad por cuerpos de Lewy" con tres grupos diferenciados. Un grupo con afectación predominante troncoencefálica, que constituirían el grupo con clínica de EP idiopática y síntomas predominantemente motores. Un segundo grupo con presencia inicial de cuerpos de Lewy en tronco cerebral con progresión hacía otros núcleos subcorticales como el locus coeruleus o el núcleo basal de Meynert y corteza límbica, asociados en mayor o menor medida a cambios tipo EA, que representaría el contingente de pacientes con EP que desarrollan demencia y un tercer grupo de pacientes con cuerpos de Lewy difusos en neocortex, tronco cerebral y  sistema límbico , asociados en mayor o menor medida a cambios tipo EA, que constituirían el grupo de pacientes con clínica preferente de demencia y parkinsonismo leve (Perl et al. 1998).
 

Marder y cols (Marder et al. 1999), han demostrado un riesgo tres veces mayor de padecer demencia tipo EA en hermanos de pacientes con EP y demencia que en hermanos de sujetos control, lo que sugiere a los autores la posibilidad de un fenómeno de agregación familiar entre ambas entidades. Otros autores, han demostrado que la frecuencia del alelo E4 de la apoproteina E, es similar en pacientes con cambios neuropatológicos tipo EA que en pacientes con clínica de parkinsonismo y demencia con cambios neuropatológicos combinando cuerpos de Lewy corticales y placas seniles.

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