PERFIL DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER EN LAS MUJERES

(ALZHEIMERíS DISEASE: THE WOMENíS PROFILE)

CONFERENCES
TOPIC: DEMENTIA

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Abstract

Alzheimerís disease is 1í5 to 3 times more frequent in women that is in men. This fact can be biased as women as a group have more longlife survival. Semantic memory and naming are more frequently and severely impaired in women.
Both genetic and environmental factors can contribute when one determined case develops Alzheimerís disease. A known risk factor for this development in women is oestrogen deprivation in menopause: accumulated evidence does exist. After menopause, plasmatic levels of  two main oestrogen, oestradiol and oestrone, fall.
It has been suggested that this estrogenic deprivation would increase the risk of development of Alzheimerís disease in women. Conversely, estrogenic replacement could  decrease that risk .

There are several neurotransmitters whose systems were influence by oestrogens. Amongst them, there are included acetylcholine, serotonine and norepinephrine. Estrogenic replacement could ameliorate the brain function or also delay the development of Alzheimerís dementia syndrome, by acting over a number of metabolic targets.

Prospectively, some action on certain groups of women at risk must be analysed. Neuropsychological testing ad hoc will be evaluated, both for the patients with clinical disease and for the population at risk, in this late case to ascertain a possible delay in the appearance of Alzheimerís disease symptoms.
 
 
 

Resumen

La enfermedad de Alzheimer es de 1,5 a 3 veces mas frecuente en las mujeres que en los hombres. Este dato puede estar sesgado por la mayor supervivencia de las mujeres como grupo.
En las mujeres es mas frecuente la afectación, y mas intensa, en las pruebas de la memoria semántica y de denominación.
Los factores ambientales y genéticos predisponen, de una forma multifactorial, a un individuo dado, al desarrollo de una enfermedad de Alzheimer.
Hay evidencia acumulada de que, en las mujeres, uno de estos factores de riesgo, es la deprivación de estrógenos en la menopausia.
Después de la menopausia, los niveles plasmáticos de los dos principales estrógenos, estradiol y estrona, caen.

Se ha sugerido que esta privación estrogénica aumentaría el riesgo en las mujeres de desarrollar una enfermedad de Alzheimer. A la inversa, la sustitución estrogénica podría reducir este riesgo.
Los estrógenos influyen en varios sistemas de neurotransmisores: acetilcolina, serotonina, norepinefrina.
Se sugiere un número de "dianas" en las que la sustitución estrogénica puede actuar mejorando la función cerebral o retrasando la aparición del síndrome de la demencia tipo Alzheimer (DTA).
Se valora la posibilidad de actuar prospectivamente sobre los grupos femeninos de riesgo .
Se considera las posibles pruebas Neuropsicológicas a emplear, tanto en la población en estado de la enfermedad, como en la población de riesgo  de desarrollo de enfermedad de Alzheimer, para valorar el posible retraso en el desarrollo de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer.
 

 
ESTRÓGENOS Y COGNICION

La demencia de Alzheimer se caracteriza por el inicio insidioso y el declinar progresivo de las funciones mentales superiores, afectando a la memoria de fijación y de evocación en su inicio, de forma marcada, a la que se va añadiendo la afectación progresiva de otras áreas corticales, hasta configurar el síndrome Afaso-Apraxo-Agnósico, característico de la demencia en su fase de estado.
La forma tardía, de inicio después de los 65 años, es mas frecuente que la de inicio temprano.
Los hallazgos neuropatológicos se concretan en acúmulos de placas neuríticas y de ovillos neurofibrilares en las zonas vulnerables del cerebro y del troncoencéfalo.

Las placas contienen un núcleo compacto de beta-amiloide, un oligopéptido derivado del precursor de la proteína beta-amiloide.
 
 

La enfermedad de Alzheimer es de 1,5 a 3 veces mas frecuente en las mujeres que en los hombres.

Dado que las mujeres son mas longevas, este dato pudiera estar sesgado por dicha supervivencia, que hace que haya mas mujeres en el grupo mas anciano, de mas riesgo para el desarrollo de la enfermedad.

La clínica de la enfermedad de Alzheimer también difiere en los hombres y las mujeres, siendo en estas mas frecuente la afectación, y mas intensa, en las pruebas de la memoria semántica y de denominación.

No hay evidencia de que otros síntomas sean mas severos en las mujeres que en los hombres.
 

 
Junto a la edad avanzada, el factor de riesgo con mayor relevancia, es el tener familiares de primer grado afectos de la enfermedad de Alzheimer.

El riesgo individual de padecer la enfermedad se dobla en los familiares de primer grado; el riesgo es aún mayor cuando hay mas de un familiar afecto de Alzheimer. Este acúmulo familiar puede deberse a un factor hereditario, o a estar los familiares expuestos a factores ambientales comunes, o a la combinación de ambos.

La enfermedad de inicio temprano parece ligada a mutaciones en el cromosoma 14, en el gen codificador de una proteína de membrana denominada presenilina-1, de función indeterminada.
Menos frecuentes son las modificaciones en el cromosoma 1, en los genes de una proteína homóloga, denominada presenilina-2, ó en el cromosoma 21, en los genes de la proteína precursora de la amiloide.

La enfermedad de inicio tardío, por contraste, no se asocia, frecuentemente, a mutaciones cromosómicas conocidas. El riesgo para desarrollar una demencia se ve fuertemente asociado a el polimorfismo de la apolipoproteina E, Apo_E, una lipoproteína plasmática codificada por el cromosoma 19.

Los alelos e-2, e-3, e-4, de la Apo-E, codifican los tres isomorfos: Apo-E2, Apo-E3, Apo-E4.
La presencia del alelo e-4 aumenta el riesgo en tres veces en los que lo tienen con respecto a los que no lo tienen, de padecer esta enfermedad.

El alelo e-4 es mas frecuente en las mujeres que en los hombres.

En el cerebro, la Apo-E interactúa con la beta-amiloide, y la Apo-E4 se asocia con un depósito aumentado de beta-amiloide y un número aumentado de ovillos neurofibrilares.

No obstante, el alelo e-4 de la Apo-E, no es suficiente ni necesario para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Mas aún, la discordancia entre gemelos idénticos, implica la existencia de factores ambientales, quizás de la conjugación de muchos factores, que llevan al modo de aparición tardío de la enfermedad de Alzheimer.

Así pues, la conjugación de factores ambientales y genéticos predispone de una forma multifactorial a un individuo dado, al desarrollo de una enfermedad de Alzheimer.

Hay evidencia acumulada de que, en las mujeres, uno de estos factores de riesgo, es la deprivación de estrógenos en la menopausia.
 

Después de la menopausia, los niveles plasmáticos de los dos principales estrógenos, estradiol y estrona, caen.

Se ha sugerido que esta privación estrogénica aumentaria el riesgo en las mujeres de desarrollar una enfermedad de Alzheimer. A la inversa, la sustitución estrogénica podría reducir este riesgo.
No obstante, falta una relación concluyente de causa-efecto, entre estos datos.

Estudios de comportamiento y biológicos, demuestran que los estrógenos influyen en la función cerebral.(12; 3; 5; 14; 15)

Cruzan fácilmente la barrera hematoencefalica, e intereactuan con receptores en los núcleos de las neuronas de diferentes poblaciones del cerebro y con los receptores de membrana.

Los estrógenos influyen en varios sistemas de neurotransmisores: acetilcolina, serotonina, norepinefrina.(14;15;10;)

La neurotransmisión por acetil-colina y su afectación por los estrógenos son de particular interés en el caso que nos ocupa.

Tanto la atención como los procesos de la memoria y de aprendizaje están mediados por este neurotransmisor y son los puntos de afectación de las funciones cerebrales mas llamativamente afectadas en la enfermedad de Alzheimer.

La administración de estradiol en ratas ovariectomizadas, aumenta los marcadores colinérgicos en las porciones basales del cerebro.( 10)

Hasta ahora, el único fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento del déficit cognitivo de la enfermedad de Alzheimer, son los anticolinesterásicos de acción central.

En estudios retrospectivos de pacientes con demencia, las pacientes que estaban bajo tratamiento sustitutivo hormonal estrogénico, en el momento de ser randomizadas para el estudio con tacrina, demostraron en el punto final del ensayo mejores resultados que las mujeres que no estaban con tratamiento hormonal y si con el tratamiento del estudio, la tacrina.(Schneider.1995 )

Aunque el estudio no estaba diseñado con este fin, una de las interpretaciones de esta observación es que, el efecto de los estrógenos en la enfermedad de Alzheimer, es por incremento de la acción colinergica.( 7; 9 )

El estradiol, in vitro, promueve la rotura del precursor de la proteína beta-amiloide, en fragmentos que son mas difícilmente acumulables como péptido beta.amiloide.

Los estrógenos poseen acción antioxidante, que puede ser importante para evitar los efectos necróticos de la proteína beta-amiloide, que se ejercen en parte por lo menos, a través del daño de radicales libres en neuronas susceptibles.

La administración de estrógenos incrementa el catabolismo y reduce los niveles plasmáticos de Apo-E.

Se ha implicado a mecanismos inflamatorios en la formación de las placas neuríticas, por lo que se postula que los fármacos antiinflamatorios pueden proteger de la enfermedad de Alzheimer. (14; 15)

Los estrógenos pueden modificar potencialmente, algunos aspectos de la respuesta inflamatoria, por ejemplo aquellos mediados a través de la citoquina interleucina-3.
 

Se desconoce la causa que produce la destrucción neuronal y el acúmulo de ovillos de neurofibrillas y de placas de amiloide que caracterizan a la demencia de tipo Alzheimer.
Se postula que la expresión de este trastorno es la consecuencia de un desequilibrio entre el daño infligido a las neuronas y los procesos de reparación de estas.

El daño neuronal puede ser la consecuencia de: traumatismos craneoencefálicos, factores relacionados con la edad, como son los radicales libres, isquemia cerebral por: enfermedad vascular, infarto de miocardio, cirugía mayor, etc.

El proceso de la reparación neuronal puede verse alterado por factores genéticos, incluido el procesamiento aberrante de la proteína precursora de la amiloide, sexo femenino, expresión del alelo Apo-E4, insuficiencia vascular cerebral.

Posibles factores de riesgo:

- Edad.
- Alelo Apolipoproteina E4.
- Sexo femenino.
- Histerectomía con doble ooferectomia.
- Fractura de cadera.
- Hipertensión.
- Infarto de Miocardio.
- Fibrilación auricular.
- Traumatismo craneoencefálico.
- Diabetes.
- Lesiones de sustancia blanca.
- Anestesia general.
- Hipotiroidismo.
- Abuso de alcohol.
- Policitemia.
- Habito tabáquico.

FACTORES RELACIONADOS EDAD	FACTORES GENETICOS	FACTORES AMBIENTALES
	DAÑO NEURONAL RESPUESTA INFLAMATORIA
REPARACIÓN NEURONAL		PÉRDIDA NEURONAL

EFECTOS SOBRE EL FLUJO SANGUÍNEO CEREBRAL

Este esquema sugiere un número de dianas, en las que, la sustitución estrogénica puede actuar mejorando la función cerebral o retrasando la aparición del síndrome de la demencia tipo Alzheimer (DTA).
Los estrógenos no sólo previenen el deterioro del endotelio vascular, sino que también mejoran el flujo sanguíneo en mujeres que tienen enfermedad vascular.
Es conocido que los estrógenos modifican el metabolismo de las lipoproteínas, que producen una disminución en los índices de enfermedad cardiovascular en las mujeres tratadas con terapia hormonal sustitutiva, (Sullivan).

Estos efectos sobre la mortalidad de etiología cardiovascular se cree que se deben a dos mecanismos:
- Efectos sobre el endotelio.
- Efectos sobre la capacidad vasomotora.

En arterias arterioescleróticas, la acetilcolina endógena, habitualmente vasodilatadora, produce vasoconstricción. La administración de estrógenos restaura la respuesta vasomotora normal.
En las mujeres postmenopausicas, la administración de estrógenos aumenta el volumen de eyección cardiaco y aumenta el flujo sanguíneo arterial, incluyendo el flujo de la carótida interna y del cerebro.

El papel de la enfermedad vascular en la patogénesis de la demencia está siendo revalorado en el momento actual mediante los estudios actuales del flujo cerebral con neuroimágen. Estos estudios sugieren que más del 50% de las pacientes con demencia tienen algún estigma de enfermedad vascular cerebral.

En los pacientes con enfermedad vascular evidente, alrededor del 50% presentan síntomas compatibles con enfermedad de Alzheimer. Así pues, es difícil cuantificar estos factores, y valorar  su papel en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

Los estudios longitudinales en pacientes con DTA, muestran que, el estudio del flujo cerebral, que declina con el tiempo, parece ser la consecuencia de la disminución del metabolismo cerebral por la pérdida de masa neuronal, o sea, una consecuencia de la evolución de la enfermedad.

Dado el papel que juega la enfermedad vascular en el desarrollo de la demencia tipo Alzheimer,  y el papel de los estrógenos sobre la circulación cerebral, la terapia hormonal sustitutiva parece una candidata atractiva para el  tratamiento y prevención de dicha demencia.

Muchos estudios epidemiológicos, aunque no todos, indican que la THS (terapia hormonal sustitutiva), se asocia con una disminución en el riesgo de accidente vascular cerebral, aproximadamente del 50%, comparable a la reducción del riesgo cardiovascular.

Funk et al. Estudian a 51 pacientes de sexo femenino con enfermedad vascular cerebral. A 17 de ellas, sin contraindicaciones médicas, se le prescriben estrógenos. Tras un seguimiento de 18 meses, los tests psicológicos realizados antes y después del tratamiento, mostraron una mejoría significativa, asociada a una mejoría del flujo cerebral medido mediante inhalación de Xe 133.
 

Añadiendo estrógenos a cultivos in vitro de neuronas, se produce una estimulación del crecimiento de los neuroejes y una mayor viabilidad de las neuronas.

En animales experimentales, tras ovariectomía, se produce una involución de la región CA_1 del hipocampo, región relacionada con el aprendizaje y la memoria.La arquitectura neuronal y la densidad sináptica, en esta zona, se restauran con la sustitución estrogénica. (2; 14)
Experimentos con ratas adultas, ponen en manifiesto, que tras ovariectomía, realizan con dificultad pruebas de memoria a las 28 semanas postovariectomia, pero que no hay diferencias significativas con el test realizado previamente a la ovariectomia,y el realizado a las 5 semanas postovariectomía.Este dato, se asocia con una disminucion en la actividad colinérgica en el cortex frontal y en el hipocampo. Este deterioro, se previene con la sustitución estrogénica. (10, 16).

Estas acciones descritas de  los estrógenos, están subrayando tantos otros mecanismos por los que pueden facilitar la reparación de las neuronas dañadas por el proceso de la edad y el de la enfermedad de Alzheimer. (13; 14).
 

Un posible mecanismo por el cual los estrógenos pueden atenuar el daño neuronal, se relaciona con su acción sobre el metabolismo del precursor de la proteína amiloide. (PPA).

El PPA se produce durante el daño neuronal. Puede seguir dos vías de síntesis:

- el primero, da lugar a una proteína Beta amiloide soluble y no tóxica.
- La otra vía, da lugar a una proteína Beta amiloide no soluble, que precipita intracelularmente y que es tóxica para la célula.

El depósito de Beta.amiloide en el parénquima cerebral es un hecho distintivo de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer, aunque también ocurre en menor grado en el envejecimiento normal. (13 ).   Si se toma un sistema de cultivo celular que contenga receptores estrógenicos, la adición de 17-beta-estradiol, en concentraciones fisiológicas, incrementa el metabolismo secretor del fragmento soluble de PPA, sin aumentar los niveles intacelulares de PPA. Así pues, los estrógenos pueden modificar el procesamiento de PPA, reduciendo el acúmulo del fragmento neurotóxico de Beta amiloide.

El hecho que la enfermedad de Alzheimer aparezca en relación a la edad y más en mujeres que en hombres, parece implicar al déficit de las hormonas ováricas en la génesis de la demencia. Esta hipótesis se soporta en la evidencia de que el declinar del peso del cerebro se inicia en las mujeres a partir de los 50-60 años; en los hombres, esta disminución del peso cerebral se manifiesta a partir de los 60-70 años. Mas concretamente, las mujeres sanas, en la postmenopausia, experimentan una atrofia y una pérdida de volumen en el hipocampo y en el lóbulo parietal, mayor que la que experimentan los hombres a la misma edad; en estos, dichos cambios aparecen una década mas tarde. Este hecho, se pone en evidencia mediante la medición mediante técnicas de neuroimágen (RNM) de las áreas cerebrales descritas.

 Las mujeres tambien manifiestan una disminución en el consumo de glucosa en el hipocampo. En ausencia de estrógenos, la hipoglucemia es mucho mas tóxica para las células cerebrales (  ). En  el hipocampo, que es particularmente sensible a la hipoglucemia, el transporte de glucosa depende de los estrógenos.(  ).

En resumen, los estrógenos afectan la función neuronal en aquellas regiones del cerebro mas sensibles a los cambios neurodegenerativos asociados con la demencia de tipo Alzheimer.

Los efectos de los estrogenos sobre el parénquima cerebral, que pueden resumirse en :

 Aumento del flujo regional cerebral
 Aumento del transporte de la glucosa

Reducción de la síntesis de la forma neurotóxica de la proteína Beta-amiloide
pueden atenuar el proceso que contribuye al daño neuronal en la enfermedad de Alzheimer.

Una de las cuestiones sin resolver por el momento, sobre la forma en que los estrógenos actúan sobre el aprendizaje y la memoria, es si actúan en las neuronas, através del receptor clásico estrogénico, ER-alfa, intracelular, o por la vía del recientemente identificado ER-beta, localizado en la membrana celular; parece ser, por lo menos en la experimentación animal, que el aprendizaje se realiza através del primero. (15 )

Se abre las puertas a la posibilidad de actuar através de los fármacos moduladores de los receptores estrógenicos, minimizando los riesgos de efectos indeseados sobre el parénquima mamario o el endometrio. Debe valorarse así mismo, la diferente actividad de dos tipos de estrógenos, los estrógenos equinos orales y la del 17-Betaestradiol transdérmico. Ambos tienen diferente actividad sobre las manifestaciones de la Enfermedad de Parkinson, empeorando los estrógenos equinos la manifestación de discinesias de pico de dosis, al adjuntarse al tratamiento con L-Dopa. Blanchet 1999(1).
 
 

Además de los efectos descritos de los estrógenos sobre  los síntomas somáticos ( vulvovaginales, vasomotores, sobre la osteoporosis y sobre el sistema cardiovascular), y sobre los intelectivos, como la cognición y memoria, hay un interés creciente  en la consideración de los estrógenos como agente psicoterapeutico.

Através de los siglos, en todas las culturas, los mitos y la superstición han rodeado, oscurantizado, e intentado explicar el ciclo menstrual.
Una serie de cambios emotivos y físicos se han relacionado a los cambios hormonales de dicho ciclo.
La fase luteal y, en concreto, el periodo premenstrual aparece asociado a síntomas psíquicos como aumento de depresión, irritabilidad, tensión psíquica, asociados a otros correlatos físicos del denominado Síndrome premenstrual.

Otros estudios, encabezados por los de Sherwin, verifican los efectos beneficiosos de los estrogenos sobre el ánimo.
Mediante la valoración con las escalas de: Weschler Adult intelligence Scale (WAIS), Beck Depression Inventory, Minnesota Multiphasic Personality Inventory-168, y el Profile of Adaptation of Life, se obtuvieron las conclusiones de que el uso de estrogenos puede incrementar el ánimo y el sentimiento de bienestar de las mujeres.

De estos estudios se dedujo también, que  el añadir progestagenos al tratamiento estrogénico, tiene un efecto negativo o atenuador de los parámetros mejorados con el uso de los estrogenos solos. (4, 12)
Hay numerosas notificaciones de efectos adversos de los gestágenos en la conducta, sexualidad, y síntomas físicos, como los de el empeoramiento de los síntomas parkinsonianos en el periodo premenstrual. (1)
Selye en 1942, realiza la primera observación de los efectos sedantes e hipnóticos de la progesterona.
Mientras que los estrógenos descienden la actividad de la MAO en la amígdala y el hipotálamo, la progesterona la incrementa, resultando en un descenso de concentraciones de serotonina cerebral, lo que predispone a conductas disfóricas.
Estos efectos neuroquímicos de la progesterona, explican algunos casos de alteraciones de la conducta, de tipo disfórico, en algunas mujeres, bajo el tratamiento hormonal sustitutorio combinado, estrógenos-progesterona. Halbreich 1977
También se ha notificado que dichos efectos adversos pueden evitarse-disminuirse con una alta relación estrogenos/progesterona en la terapia hormonal sustitutoria.

Es posible que la patogénesis de las depresiones tardías y de su fracaso al tratamiento con antidepresivos puedan estar, en parte, relacionados con este déficit estrogénico.

Así pues, se ha comprobado que, en pacientes no respondedoras al tratamiento de la depresión con fluoxetina, el tratamiento previo con estrógenos, favorecía la respuesta, valorada mediante la Hamilton Depression Scale.

Los estrógenos pueden mejorar el ánimo mediante el descenso de los receptores beta- adrenérgicos y de los 5-HT2, incrementando la liberación de catecolaminas endógenas en el hipotálamo, e inhibiendo la MAO (monoamino-oxidasa).

En particular, los receptores 5-HT2 parecen ser estrógeno-dependientes. Esto puede explicar la respuesta a los antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina, en las pacientes pretratadas con estrógenos, cuando antes estos habían fracasado. (7 )
 

En los trabajos realizados con personas se recoge una gran variabilidad de test Neuropsicológicos  y escalas de depresión con el fin de valorar tanto la evolución como los posibles efectos terapéuticos de las estrategias utilizadas.

Se enumeran los recogidos en la bibliografía accesible.

-Number Cancellation Test. Explora atención selectiva.
-Trail Making test. Partes A y B: mide funcionamiento psicomotor y atención
-Serial Learning Test. valorando memoria verbal, a corto y largo espacio temporal.
-WAIS
-Weschler Memory Scale
-Beck Depression Inventory
-Minessota Multiphasic Personality Inventory-168
-Profile of Adaptation of Life.
-Alzheimer's Disease Assessment Scale Cognitive (ADAS-Cog)
-Clinical's Interviw-Based Impression of Change (CIBIC)
-Careviger's Impression of Change (CIC).
-Hamilton Depression Escale.
-Benton Visual Retention Test

Se somete al foro la discusión sobre su utilidad, por su facilidad y rapidez de realización, para control de tratamientos en la enfermedad de Alzheimer.
 
 

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