ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
CONCEPTO "AD CONTINUUM"

 

CONFERENCES
TOPIC: DEMENTIA


Mercè Boada Rovira

Servicio de Neurología. H.G.U. Vall dÝHebrón. Barcelona. Spain.
Fundació ACE. Institut Català de Neurociències Aplicades. Barcelona. Spain.
E-Mail: 7287mbr@comb.es


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INTRODUCCIÓN

La historia natural de la enfermedad de Alzheimer (EA) nos permite aplicar, durante todo el proceso evolutivo, un modelo de tratamiento "ad continuum" en el tiempo, planificando longitudinalmente una estrategia terapéutica global e integrada al entorno del enfermo-cuidador.

La EA se manifiesta por la alteración de múltiples áreas cerebrales que comporta junto a la pérdida de memoria, afasia, apraxia y agnosia, incapacidad progresiva para la programación y ejecución de tareas, trastorno en el pensamiento abstracto y alteración de la personalidad y de la conducta. En alguno de los casos el curso evolutivo es extremadamente rápido, menos de dos años, aunque la media  es mas lenta situándose  alrededor de los diez.
 

Concepto de demencia

Síndrome orgánico adquirido, que ocasiona un deterioro cognitivo, global y persistente, sin alteraciones a nivel de consciencia, y que interfiere en el ámbito social y/o laboral. (Marsdem, 1978).

La singularidad y variabilidad sintomática que caracteriza a la EA presupone, de antemano, que la intervención terapéutica se diversificará en distintos objetivos, que deberán ser evaluados, por separado y conjuntamente, por los diferentes profesionales que intervengan a lo largo de la enfermedad y también por el cuidador principal, que jugará un papel de relevante importancia. La percepción subjetiva del cuidador informal sobre la estabilización o mejoría sintomática dará a conocer los logros alcanzados en calidad y confort de la vida diaria y permitirá evaluar la eficacia del tratamiento establecido.

Ante las preguntas, ¿Estamos delante de una demencia tipo Alzheimer?¿ Se trata de un trastorno cognitivo con depresión o de un síndrome depresivo con trastorno cognitivo? ¿Diferenciamos bien entre una demencia de tipo  vascular o una demencia mixta? ¿ Se trata de un proceso neurodegenerativo tipo Alzheimer con trastorno de las conductas básicas o bien es una enfermedad por cuerpos de Lewy difusos? ¿Qué tipo de demencia cortical focal progresiva  presenta nuestro enfermo?

Cada uno de estos interrogantes afronta por sí mismo la tarea sistemática de realizar un correcto diagnóstico diferencial, riguroso y extenso, que abarcará la exploración clínica, neuropsicológica y el soporte de neuroimagen, ya que para cada uno de estos supuestos diagnósticos vamos a establecer intervenciones diferentes y específicas, farmacológicas y no farmacológicas de psicoestimulación, con la asignación de los recursos y servicios más apropiados para cada caso.
Ante el hecho de que nuestro paciente cumpla los criterios clínicos diagnósticos establecidos de Enfermedad de Alzheimer consensuados en el DSM-IV, de  probable o posible demencia tipo Alzheimer según los criterios del NINCDS-ADRDA o bien del CIEICD-10) y una vez perfilado el grado de demencia mediante escalas clínico-evolutivas de gravedad del deterioro, de uso internacional tanto en la clínica diaria como en los ensayos clínico-farmacológicos , como la Globlal Deterioration Scale (GDS) (Reisberg, 1982); Functional Assessment Staging, (FAST), (Reisberg,1984) o la Clinical Dementia Rating Scale (CDR) (Huges, 1982) planificaremos los objetivos de nuestra intervención terapéutica.

En el ámbito cognitivo los objetivos  terapéuticos serán mejorar y/o estabilizar las funciones cognitivas afectadas y mantener las funciones cognitivas preservadas
En el ámbito funcional mejorar y mantener la calidad de vida  del paciente y su entorno inmediato.
En el ámbito de los trastornos del comportamiento y personalidad los objetivos serán en primer lugar diagnósticos, dirigidos a detectar de forma precoz los trastornos emocionales, psicoafectivos y de la conducta y  posteriormente en considerar cuando estos síntomas requieren tratamiento.
A nivel del estado de salud general y morbilidad asociada  será prioritario controlar la patología crónica coexistente y prevenir los problemas asociados a la progresión de la enfermedad.
El peso específico de cada uno de estos objetivos dependerá del estadio evolutivo, del estado de salud premórbido, del estilo de vida del enfermo y su entorno, de la presencia o no de un cuidador principal y por último de la edad del paciente.

El plan terapéutico a establecer dependerá de las indicaciones y contraindicaciones de los tratamientos farmacológicos específicos, de la seguridad y eficacia del fármaco o fármacos a utilizar, de la capacidad de su manejo por parte de especialistas y médicos de la atención primaria y de la presencia o no de cuidadores responsables de la administración y cumplimiento del tratamiento.
Dar forma didáctica y operativa en la toma de decisiones del tratamiento  continuado  de la EA,  que contemple longitudinalmente cada una de las situaciones de la enfermedad, obliga a movernos en un marco preestablecido y consensuado en el que aparezcan sus elementos sintomáticos más relevantes.  Para ello utilizaremos como modelo de referencia escalas clínico-evolutivas, como la GDS o la FAST  que nos permitan trabajar desde la demencia dudosa y leve, a la demencia leve y moderada, hasta la demencia grave y su fase terminal.

Las escalas funcionales e instrumentales y básicas de la vida diaria nos sirven para "medir el impacto del deterioro cognitivo sobre la vida del paciente" y son imprescindibles para valorar el beneficio terapéutico. Los ingredientes que aportan son un valor añadido a los datos de la exploración clínica y neuropsicológica reglada, al hacer evidente el conjunto de conductas que definen al individuo con relación a sus preferencias, habilidades y competencias que le permiten vivir de forma autónoma e independiente y  ejercer su papel social. Todas estas  actividades,  desde las más avanzadas hasta las más básicas se deterioran a medida que progresa la enfermedad, incidiendo de forma desigual en cada individuo y su grupo familiar, siendo valoradas con una subjetividad tan elevada por parte de los diferentes cuidadores de un mismo grupo familiar, que su manejo requiere una gran habilidad y experiencia en entrevista clínica. La escala más utilizada para esta finalidad es la Blessed Dementia Scale ( Blessed, Tomlinson Roth,1968)  aunque no abarca en profundidad funciones complejas y avanzadas de la vida cotidiana. Una nueva propuesta diseñada para este tipo de pacientes  es la Bayer Activities of Daily Living Scale (B-ADL),  recientemente validada en España y con datos preliminares presentados ya en congresos nacionales de esta competencia.

El análisis compartido y consensuado con los familiares y cuidadores propiciará el tipo de intervención terapéutica, sobretodo en cuanto a la aplicación de terapias blandas basadas en las técnicas de la  neuropsicología cognitiva.

El objetivo final de nuestra intervención siempre estará dirigido, bien sea a corto o largo plazo, a restaurar habilidades cognitivas, enlentecer la progresión del deterioro y mejorar el estado funcional del enfermo con demencia,  procurar su estabilización y control sintomático el mayor tiempo posible, prevenir las complicaciones y  problemas de salud más prevalentes  y el garantizar el confort en la fase terminal de la enfermedad.
 
 
La valoración de la eficacia clínica del plan terapéutico será medida
respecto a los siguientes parámetros:

Autonomía versus dependencia, como la institucionalización.

Capacidad para realizar  actividades funcionales  e instrumentales 
de la vida diaria.

Trastornos de la  conductas basicas.

Mejoría clínica global referida por el cuidador.

Calidad de vida del enfermo y grupo familiar.

Función cognitiva, medida con instrumentos psicométricos.
Impacto afectivo y socio económico sobre el cuidador/grupo familiar.

Morbi-mortalidad.

Varios grupos de trabajo, con el concurso de reconocidos expertos en diferentes disciplinas relacionados en el ámbito de las demencias han consensuado y elaborado guías tanto para el diagnóstico como para el manejo y tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer, siendo de lectura recomendada la publicación del Consensus Statement of the American Association for Geriatric Psychiatry, the AlzheimerÝs Association, and the American Geriatrics Society  (JAMA 1997;278:1363-1371) y la Practice Guideline for the Treatment of Patients with AlzheimerÝs Disease and other Dementias of Late Life (American Psychiatric Association,1997) y la del Servicio Canario de la Salud Enfermedad de Alzheimer y otras demencias. Conferencia de Consenso 1998. Como otra referencia a tener presente es la guía del tratamiento de la Enfermedad de , en prensa, propuesta por el grupo de trabajo en demencias de la  Societat Catalana de Neurologia
 

REVISIÓN DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER.
En la actualidad aún no se puede hablar de tratamiento etiopatogénico de la enfermedad de Alzheimer, pues si bien se conocen varios de sus determinantes, en su etiología intervienen múltiples factores genéticos y ambientales, de disfunción colinérgica y de otros neurotransmisores, trastornos neuroimmunes y tróficos etc. desconociéndose a la causa o causas primaria de su origen.

Hoy por hoy no existe un tratamiento etiológico por lo tanto curativo de la EA, aunque sí disponemos de fármacos de utilidad y eficacia comprobada como agentes paliativos, mejorando  los síntomas pero limitada, que actúan sobre diversos factores, bien conocidos en su participación en el proceso patológico. El mayor  conocimiento sobre las alteraciones que concurren en ella nos ofrece una mejor comprensión sobre cuales son los procesos patológicos que la generan, objetivo diana terapéutico para el diseño de nuevos fármacos, como pueden ser en un futuro próximo los ensayos sobre la inmunización anti-amilode.

Perspectivas de tratamiento farmacológico  en la Enfermedad de Alzheimer.

 Abordaremos el tema desde las diferentes  aproximaciones farmacologicas  que juegan un papel en la enfermedad de Alzheimer para concluir con recomendaciones globales desde la estrategia de las terapias blandas adecuadas a cada uno de los estadios evolutiovos de la enfermedad y sus complicaciones.

Tratamientos sintomáticos.

Son aquellos que están dirigidos a mejorar el deterioro cognitivo y la funcionalidad global del paciente, compensando o sustituyendo situaciones deficitarias así como los trastornos de tipo psiquiátrico que aparecen de forma gradual. Si bien en la fase inicial los trastornos psicoafectivos son de carácter  depresivo, en el curso evolutivo tienden a desaparecer dando lugar a trastornos psicóticos con una amplia gama de matices psicopatológicos que van, desde la agitación, inversión del ritmo vigilia-sueño a la agresividad, ideación paranoide, cuadros alucinatorios y trastornos de la conducta alimentaria.

Ya que no trataremos las posibilidades de  prevención, es decir estrategias dirigidas a la fase pre-clínica de la enfermedad, englobaremos bajo el epígrafe de tratamiento sintomático farmacológico tanto los fármacos con actividad conocida en la posible causalidad de las alteraciones implicadas en la enfermedad de Alzheimer como aquellos dirigidos al control de cualquier síntoma que descompense el curso clínico de la enfermedad.

Dado que se trata de una enfermedad degenerativa progresiva se ha de prever la monitorización del paciente a través de escalas que cuantifiquen en el tiempo, deterioro cognitivo y estado funcional así como los efectos secundarios que puedan aparecer. Para obtener una información mas rigurosa y detallada de la que la que nos proporcina de forma estandarizada el Mini Mental State Examinatio (MMSE), podemos utilizar la bateria AlzheimerÝs Disease Assessment Scale-Cognitive-Subscale ADAS-Cog), el Cambrige Cognitive Examination (CAMCOG), el Mattis Dementia Rating Scale o bien test neuropsicológicos específicos para examinar funciones cognitivas específicas como lenguaje, funciones visuoespaciales o diferentes tipos de memoria. Para evaluar y establer la evolución en los casos graves, es de gan utilidad la Severe Impairment Battery (SIB).
Para valorar los trastornos depresivos y de la conducta es de uso generalizado la escala de depresión de Hamilton y el Neuropsiquiatric Inventory (NPI). La valoración clínica global puede hacerse traves de la imformación obtenida por el cuidador principal bien con el Clinical Interview based Impression of Change (CIBIC)  o la Clinical Global Impression of Change (CGIC) entre otras

1. Agentes con actividad colinérgica.

La hipótesis de disfunción colinérgica asociada al envejecimiento cerebral propuesta por  Bartus en 1982  se reforzó en los años siguientes al conocerse que los déficits de memoria en los enfermos de Alzheimer podían asociarse también a la degeneración de las vías colinérgicas, por lo que rápidamente se elaboraron estrategias de terapias de compensación, de forma similar al tratamiento con L-Dopa en la enfermedad de Parkinson.

 Los primeros intentos realizados con la administración de colina o lecitina fueron decepcionantes, al  no asegurar un aumento significativo y prolongado de los niveles de acetilcolina. Se disponemos de suficiente y bien documentada información científica sobre la función que ejerce la acetilcolina (AC) como neurotransmisor implicado en los procesos de la memoria, vinculándose su disfunción a la E.A.. Concentraciones notablemente disminuidas de AC en las áreas del hipocampo,  córtex cerebral y en otras áreas del SNC, así como a la reducción de receptores colinérgicos están relacionados con el aumento de placas seniles en las áreas corticales y con la gravedad de la demencia  Estos hallazgos sustentan la hipótesis terapéutica de que el aumento y la restauración de dicha actividad podría mejorar significativamente el déficit de memoria y de otras funciones cognitivas moduladas por el proceso nmésico (Davis &.Maloney, 1976; Coyle L. et al. 1983).

 Las estrategias para mejorar el déficit colinérgico se basan en la interacción directa con la vía colinérgica, mediante inhibidores de la AC y con agonistas muscarínicos o nicotínicos; en estimular la función colinérgica con precursores y moduladores de la liberación y almacenamiento de AC, y proteger de la neurona colinérgica con neuropéptidos y factores tróficos. Cabe considerar el empleo de compuestos que solos o en combinación con inhibidores de la ACE o fármacos agonistas selectivos sean capaces de aumentar la neurotransmisión colinérgica.

 Una de las alternativas que más se ha investigado es la utilización de inhibidores de las enzimas acetilcolinesterasa (ACE) y butirilcolinesterasa (BuCE) capaces de aumentar la concentración de AC. No obstante, las futuras propuestas  farmacológicas en la E.A. no se focalizan en la acción sobre un solo neurotransmisor, si no en la modificación de varios neurotransmisores y otros agentes implicados en su etiopatogenia, ampliando y abriendo nuevas posibilidades terapéuticas dirigidas a la estabilización del flujo sanguíneo cerebral y del consumo energético neuronal, así como frenar, reducir o revertir el acúmulo de beta-amiloide y las alteraciones estructurales. El primer estudio clínico publicado sobre los beneficios de un fármaco anticolinesterásico, la tetrahidroaminoacridina, vio la luz en 1986. A partir de tacrina, primer fármaco aprobado por la FDA, en 1993, como tratamiento específico de la E.A. en las formas leve y moderada y posteriormente donepezilo en 1996

Otros componentes de acción colinérgica  han aparecido en el escenario terapéutico de la EA. Esta segunda generación de anticolinesterásicos, de la que el donepezilo marcará el perfil terapéutico, son la  rivastigmina (SDZ ENA 713) y el metrifonato. En España ya están autorizados y comercializados  tacrina, donepezilo y rivastigmina.
 
 
Ante la disponibilidad en el mercado de varios agentes con actividad anticoliesterásica, con perfiles clínicos similares y presumiblemente con resultados muy equivalentes, la elección del inhibidor "ideal"  deberá exhibir  las siguientes características: 

Que tenga capacidad para restablecer la concentración de receptores de acetilcolina y mantener el suficiente nivel de acetilcolina durante el tratamiento.

Que provoque los  mínimos efectos colinérgicos periféricos, a pesar de generar niveles altos de  acetilcolina.

Que mantenga la concentración de receptores muscarínicos y nicotínicos a  nivel cerebral.

... y por último, que los niveles de acetilcolina generados no  interfirieran en su proceso de liberación, síntesis y recaptación. 

Tacrina

Tacrina  (Parke-Davis, Cognexý) es una acridina, inhibidor reversible de la ACE y BUCE, de rápida absorción y eliminación que se metaboliza a nivel hepático. Una de sus mayores limitaciones es su régimen de administración, a razón de 4  tomas  diarias / vía oral y a una dosis clínicamente eficaz entre 120?160 mg/ por día.

 Presenta baja tolerancia, comparada a placebo y está contraindicada ante enfermedad hepática activa o secuelas, úlcera gastro-duodenal activa, no tratada; elevación persistente de transaminasas > 3 valor medio normal, tras la reducción de  dosis, interrupción o intento de reintroducción del tratamiento; hipersensibilidad  conocida a colinomiméticos o substancias similares a la acridina y en mujeres en  período fértil, gestantes o que estén lactando.

Sus efectos sobre la función cognitiva y los trastornos de la conducta fueron estudiados con la AlzheimerÝs Disease Assessment Scale (ADAS) escala cognitiva y no cognitiva diseñada a propósito para el estudio de la efectividad de los tratamientos farmacológicos en la EA. La evaluación de la respuesta terapéutica de tacrina mostró beneficios significativos, dosis dependiente y limitados en el tiempo, en cuatro áreas de estudio que se correlacionaron entre sí: Función cognitiva, valorada mediante el ADAS-Cog  y el MMSE;  valoración del estado global, determinado por la Clinical Interview-Based Impression of Change (CIBIC) y la Global Deterioration Scale (GDS); conducta, valorada mediante la Neuropsychiatric Inventori (NPI) y actividades de la vida diaria, mediante la Physical Self-Maintenance Scale (PSMS).  Cerca de 80 pacientes, que han tolerado dosis terapéuticas elevadas de tacrina durante unos 2 años, han presentado un beneficio sustancial en dos parámetros  muy significativos en términos de salud pública y coste de enfermedad: disminución de la mortalidad y riesgo de internamiento, entendido este último como una mayor permanencia a domicilio.

Los inconvenientes del tratamiento con tacrina son sus importantes reacciones adversas y su dosificación cada 6 horas. Las causas de abandono o supresión del tratamiento más frecuentes, referidas  en los estudios clínicos, están relacionadas en primer lugar con su efecto hepatotóxico, con elevación de las transaminasas hepáticas, seguido por trastornos colinérgicos periféricos dosis-dependiente del tracto gastrointestinal (náusea y/o vómito, diarrea, dispepsia, anorexia, pérdida de peso, flatulencia), mialgia, prurito y urticaria, ataxia, temblor y bradicardia. La tacrina puede también incrementar los efectos colinérgicos de otros agentes como los miorrelajantes utilizados durante la anestesia.

Se dispone de una amplia revisión, realizada por el grupo Cochrane Dementia & Cognitive Impairment Group Register of Clinical Trials sobre la eficacia clínica de tacrina en la EA,  que evalua conjuntamente todos los ensayos clinicos a doble ciego, ramdomizados y comparados con placebo con resultados no demasiado satisfactorios por la dificultad comparativa entre ellos, tanto a nivel metodológico como del análisis de los resultados, en la que, si bien concluye que no existe una clara y convincente evidencia de los beneficios de  tacrina en la EA, su uso supone una mejoría nada desestimable clínica y socialmente y bajo este concepto es recomendable como tratamiento específico en las fases leve y moderada esta enfermedad.
 

Donepezilo

Los inhibidores colinérgicos de segunda generación aportan un beneficio notable a nivel de ofrecer una mejor tolerancia, mayor seguridad y facilidad de  administración.

Donepezilo (Pzifer/Eisai, Ariceptý), es una piperidina, inhibidor reversible y selectivo de la ACE, sin hepatotoxicidad por carecer del grupo acridina, con un perfil de seguridad superior a tacrina.  Su indicación al igual que tacrina es para las formas leves y moderada de EA.

Donepezilo se absorbe bien y se metaboliza tanto por transformación hepática como por excreción renal.

Presenta una larga  semivida plasmática, de aproximadamente 70 horas, que unido a una muy pequeña variación diurna de los niveles plasmáticos, permite la administración de una sola dosis diaria, preferiblemente por la noche e independiente de la toma de alimentos que no modifican la velocidad ni el grado de absorción.

Es diez veces más potente que tacrina y 1000 veces más selectivo para la ACE, por lo que ha de ser administrado con mucha precaución en pacientes asmáticos o con patología pulmonar obstructiva crónica y que estén utilizando fármacos colinérgicos. Una sobredosis puede provocar una crisis colinérgica con depresión respiratoria y paro cardíaco.

La dosis clínicamente efectiva se sitúa entre 5mg y 10 mg. Presenta una muy buena tolerancia frente al placebo y una menor incidencia de efectos adversos periféricos que tacrina, siendo más frecuentes  a la dosis de 10 mg, Generalmente. son de intensidad leve y transitorios. Entre los más frecuentes se citan: Náuseas, diarrea, insomnio, fatiga, vómitos, calambres musculares, pérdida de peso, anorexia y  vértigo. También se han descrito la presencia de cefaleas, sueños anormales, agitación, angina de pecho y síncope.  Estas reacciones adversas disminuyen si se introduce el fármaco titulandolo en un periodo de 6 semanas.

En los ensayos clínicos realizados a 15 y 24 semanas frente a placebo, Donepezilo ha demostrado ser efectivo y mejorar moderadamente, con significación estadística, las puntuaciones de las pruebas neuropsicológicas del ADAS-cog y del MMSE; las valoraciones conductuales y actividades de la vida diaria y una mejoría valorada por la impresión clínico global de los médicos, familiares y pacientes referenciadas en el  CIBIC-plus y CDR-SB.

Estudios de seguimiento a largo plazo, comunicados y aún no publicados, han observado una mejoría significativa de la memoria, razonamiento, orientación, lenguaje y  praxis durante al menos 2 años  y  que la pérdida de las AVD se retrasa en 1 año aproximadamente, a la dosis de 10 mg/día. (18)

La  experiencia en España con este fármaco es a través de los estudios multicéntricos Medfis, Experience (DON-NY-96-003-332), ensayo abierto para valorar seguridad y eficacia y el Aryal de farmacovigilancia.
 

Rivastigmina

 Rivastigmina (ENA-713; Novartis Exelon®) comercializada en varios países europeos, es un inhibidor pseudoirreversible de la ACE de tipo carbamato. La inhibición es de duración intermedia. Rivastigmina actúa selectivamente sobre el hipocampo y en el córtex cerebral. Es de rápida eliminación y presenta mínimas interacciones farmacológicas. La tolerancia y la seguridad observadas a dosis que oscilan entre 4-6 mg/día y entre 6-12 mg/día han sido buenas. Los efectos adversos son generalmente leves y reversibles y afectan al tracto gastrointestinal, resultado de una excesiva estimulación colinérgica a nivel periférico, destacando las náuseas, vómitos, dolor abdominal o pérdida de apetito de intensidad moderada y de corta duración.

También se han descrito dolores de cabeza, mareos insomnio, sudación y temblor. Raramente se han observado casos de angina de pecho y síncope. La dosis terapéutica oscila entre 1-12 mg/día, repartidos en dos tomas diarias con el desayuno y la cena, recomendándose iniciar el tratamiento con 3mg/día, e incrementar en función de tolerancia y respuesta, ya que en la fase de titulación es donde aparecen más efectos indeseados. Las reacciones adversas se reducen al introducir lentamente el fármaco.

Los estudios del programa ADENAý, a 18 y 26 semanas, en pacientes con demencia leve y moderada, valoraron la eficacia el fármaco detectando una mejoría significativa frente a placebo en el ADAS-Cog, MMSE; CIBIC-plus y en la  Progressive Deterioration Scale (PDS, DeJong R, et  als, 1989) para las actividades de la vida diaria, persistiendo en estudios de seguimiento a 52 semanas.
Actualmente está pendiente de publicación el estudio con rivastigmina en pacientes en un estadio *5 GDS ó GDS£5, con mejoría de las formas más severas y en la enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, así como está pendiente de iniciarse un ensayo clínico multicentrico internacional para ver su beneficio en las demencias vasculares.
 

Metrifonato

Es un compuesto organofosforado, utilizado desde 1952 como producto agroquímico e insecticida por su acción anticolinesterásica.

Metrifonato (Bayer, BAY a 9826) fue introducido en el ámbito de la medicina en el tratamiento de la esquistosomiasis a principios de los años 60, siendo administrado semanalmente en intervalos de 2 a 4 semanas, por períodos prolongados mostrando un excelente perfil de seguridad y tolerancia ya que ha sido probado en millones de personas, con una frecuencia de reacciones adversas por debajo del 1%, siendo las más frecuentes las derivadas de actividad periférica.

Por si mismo el metrifonato no es un inhibidor de la ACE. Su metabolito activo, el DDVP (Diclorvos; 2,2 diclorvinil dimetil fosfato) es un potente inhibidor no selectivo de la acetilcolinesterasa, a la cual inhibe durante aproximadamente 52 días. El DDVP permanece ligado a la AC ofreciendo amplios beneficios clínicos.

Metrifonato fue propuesto en el año 1987 como tratamiento para la EA dada sus peculiares características: inhibir de forma  prolongada de la ACE en el SNC; Mantener los niveles de AC en el córtex cerebral; no interferir en la liberación y síntesis de AC; presentar un buen perfil de tolerancia con mínimas reacciones adversas y escaso riesgo de interacción con otros fármacos.
Administrado por vía oral, es absorbido rápidamente. Es eliminado por la orina. No se ha descrito alteración de la función hepática, siendo las reacciones adversas más frecuentes: dolor abdominal, diarrea, calambres musculares y síncope. La incidencia de reacciones adversas tiende a disminuir en los pacientes de 75 años y más que muestran una mejor tolerancia al fármaco. Al igual que los otros fármacos descritos, se han de tomar precauciones al anestesiar los pacientes en tratamiento con metrifonato. El cuadro tóxico por sobredosis dará signos y síntomas muscarínicos, nicotínicos y otros efectos sobre el SNC, como ansiedad, ataxia, convulsiones y depresión cardiorespiratoria.
Las dosis que confirma la eficacia del fármaco oscilan entre 40/50mg/día y  mejores resultados  obtenidos  en el ADAS-Cog, MMSE, CIBIC-plus  y GDS, fue con dosis entre 60/80 mg/día, administrándose en una toma única diaria. Mejora significativamente los 3 aspectos dominantes de la EA: Función cognitiva, estado de ánimo y de la conducta y pérdida de las actividades diarias, reduciendo la carga asistencial  de los cuidadores . A las dosis de 60 y 80 mg/día, los estudios publicados muestran una disminución del distress en el cuidador, lo que significa una mejoría de la calidad de vida en el binomio enfermo-cuidador.

En el momento de esta revisión este compuesto  no ha sido  aprobado por la  FDA  dada la constatación de reacciones adversas graves.
 
 
Comentarios:

La EA clínicamente evidente y visible, incluso en el estado muy leve y leve a representa un punto sin retorno.

La detección precoz en el estado preclínico y su tratamiento en esta fase podrían obtener mejores resultados que tratar exclusivamente la sintomatología  de  la  fase clínica. 

Los efectos de los inhibidores de la ACE son indudablemente limitados  y modestos, incluso en pacientes con  EA muy incipiente  pero sintomática. 

En este contexto e incluso en el caso de que no exista una notable mejoría cognitiva, sus efectos en los ensayos clínicos realizados y en otros conceptos, parecen detener la progresión de la sintomatología de la EA entre 6 y 12 meses...

...pero incluso asumiendo que son fármacos estrictamente paliativos y que no tienen efectos sobre la progresión biológica de la enfermedad, por el solo el hecho de retardar el declinar cognitivo, podemos considerarlos   válidos.

Una cuestión importante a considerar en la práctica clínica es si el efecto beneficioso de estos cuatro fármacos es lo suficientemente importante para justificar su uso de forma amplia en pacientes con EA leve y moderada...

....  y cuál será su beneficio si lo hubiere en las fases más avanzadas de la enfermedad.

De los datos clínicos que se disponen y dado el perfil de seguridad de los ACE de segunda generación,  ello nos lleva a recomendar el uso de "uno" de estos fármacos de forma rutinaria en los pacientes en fase leve y moderada. 

Este tipo tratamiento presumiblemente habrá de prolongarse hasta que  el enfermo entre en la fase de mayor dependencia. 

2- Otros grupos farmacológicos implicados en el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer.

Otros agentes, agonistas  muscarínicos y nicotínicos, como la xamomelina, galantamina, eptatastigmina, milamelina (Cl-979), thiopilocarpina (SDZ ENA 163), nicotina y, besipirdina  se encuentran en la actualidad en fase de ensayo clínico.

El SB202026, agonista parcial de los receptores muscarínicos M1, no ha demostrado una eficacia significativa a las dosis estudiadas de 5ug, 12,5ug y 25ug  frente a placebo, aunque ha sido muy bien tolerado y ha presentado muy pocas reacciones adversas.

Los estudios realizados con inhibidores de la monoaminooxidasa-B (MAO-B) como la seligilina, mostraron mejoría en los parámetros cognitivos a dosis elevadas, provocando temblor, agitación o alteración del nivel de conciencia.

Existen ensayos clínicos en curso y experiencias clínicas con fármacos con otros mecanismos de acción como la propentofilina, inhibidores del estrés oxidativo, antagonistas de los canales del calcio, antiinflamatorios no esteroideos, agentes nootróficos, estrógenos y factores neurotróficos, con resultados dispares.

Una nueva línea de investigación queda abierta sobre los efectos  beneficiosos de la S-adenosilmetionina (SAMe) dada su capacidad de incrementar el número de receptores muscarínicos M1 en los estudios de laboratorio animal.

Propentofilina

La propentofilina (Hoechst Marion Roussel) ha mostrado en ensayos Fase III beneficios en el tratamiento de la demencia vascular y Enfermedad de Alzheimer en sus formas leve y moderada. Se trata de un derivado xántico con propiedades neuroprotectoras, capaz de neutralizar los radicales libres. La propentofilina se administra a dosis de 300 mg tres veces al día (900 mg totales/día).
 

Tratamientos neuroendocrinos: Beneficios de la terapia hormonal estrogénica substitutoria (THS)

Los efectos de los estrógenos sobre el cerebro y función cognitiva vienen determinado por diferentes estudios en los que se ha determinado la presencia de receptores estrogénicos con actividad acetiltransferasa en la región entorrinal y amígdala del sistema límbico.

También es conocido que los estrógenos incrementan la síntesis de receptores nicotínicos  aumentando la síntesis AC en dicho sistema, que potencian el efecto regenerador de los factores de crecimiento neuronal (NGF), que regulan la función serotoninérgica; que aumentan el flujo sanguíneo cerebral y revierten el daño cerebral de los glucocorticoides (19).
Diferentes estudios proponen el THS como alternativa única y/o complementaria en le tratamiento de la EA. No se disponen en la actualidad de estudios comparativos con otros fármacos de actividad colinérgica o en combinación. (10 y 16)
 

Calcio antagonistas

La homeostasis del Ca2+ celular es un proceso muy complejo que afecta a zonas, compartimentos y mecanismos múltiples. Khachaturian propuso que los déficits neuronales y cerebrales asociados a la edad puedan originarse por un pequeño trastorno de la homeostasis del Ca2+, siendo éste esencial en el sobrecrecimiento, degeneración y reparación neuronal, interviniendo y regulando la plasticidad neuronal.

Con la edad, los niveles de Ca2+ en el interior de la célula pueden alcanzar niveles críticos capaces de activar los genes suicidas y favorecer la apoptosis al elaborar una proteína citotóxica que daría lugar a la muerte neuronal. Las alteraciones de la concentración intracelular de calcio pueden contribuir a la neurotoxicidad de la proteína B-amiloide. Un bloqueador de los canales de Ca2+ tipo L podrá paliar este proceso. Weiss et al. encontraron que los antagonistas de calcio, como nimodipino, pueden atenuar la neurotoxicidad celular inducida por la B-amiloide.

Recientemente se han comunicado en Clinical Drugs Investigation los resultados de dos grandes ensayos multicéntricos con un total de 1.648 pacientes, controlados con placebo, a doble ciego y estratificados, que se diseñaron para evaluar la eficacia y tolerabilidad de nimodipino a dosis de 90 a 180 mg/día en pacientes con EA probable. El análisis de esta gran población no demostró un efecto significativo de que nimodipino frenara la progresión de la enfermedad, y sí identificó que un subgrupo de enfermos con MMSE entre 12 y 18, que correspondían al 20% de la población y siguen en estudio, parecían beneficiarse con el tratamiento.

Otros calcio-antagonistas como la flunaricina y la cinarizina, han mostrado tanto en ancianos como en pacientes de Alzheimer efectos secundarios indeseables, por lo que su uso ha de ser restringido y precautorio.
 

Nootrópicos y neuroprotectores.

Un amplio espectro de agentes con mecanismo de acción inespecífica y con propiedades metabólicas  sobre el SNC se encuadran dentro de este epígrafe, que por definición no tienen efecto sedativo, analgésico ni propiedades neurolépticas. De entre ellos cabe destacar  piracetam, hydergina y CDP-colina.

Los resultados de los ensayos clínicos con agentes nootrópicos han sido controvertidos, no existiendo una clara indicación para ser utilizados en la enfermedad de Alzheimer
El piracetam ha demostrado que puede ofrecer beneficios a largo plazo al retardar el declinar cognitivo, como se ha objetivado en un estudio de un año de seguimiento.

La hydergina  ha sido utilizada desde hace más de 40 años. En un reciente metanálisis (Schneider L.S, 1994) se sugiere que posiblemente existan mejorías valorables  en algunas funciones cognitivas y de la conducta.

La CDP- es un intermediario en la síntesis de fosfatidilcolina, fosfolípido que se encuentra en la membrana celular y mejora la neurotrasmisión colinérgica. Recientes estudios demuestran una mejoría de la memoria y capacidad de aprendizaje en ancianos  a dosis entre 500 y 1000 mg/día .

Tratamientos antioxidantes y antiinflamatorios

Considerados como tratamientos de estabilización, los resultados de los estudios con las vitaminas antioxidantes, E, C y B-caroteno, y antiinflamatorios, no han demostrado una evidente eficacia.

Las vitaminas con actividad  antioxidante, tienen una importante acción anti-radicales libres, jugando un papel preventivo en la muerte neuronal al actuar sobre la agregación de la B-amiloide. Otra acción que justifica el papel de la vitamina E en esta patología, es su capacidad de restaurar parcialmente la hipofunción colinérgica en ratas viejas.

La respuesta a los antiinflamatorios no esteroidales está en relación a su intervención en la cascada de alteraciones que aparecen en la génesis de la enfermedad de Alzheimer y en su capacidad para modificar los niveles de citoquininas, especialmente la 1L1 y la 1L6, implicadas en la secreción de la APP (Proteina Precursora de la Amiloide). Su utilidad se focalizaría en la fase preclínica y en la formas iniciales.

Son necesarios estudios prospectivos bien formulados, que demuestren la potencial terapia de estabilización de estos fármacos.
 

3.- Tratamientos por grupos de síntomas.

Trastornos psicoafectivos

Podemos considerar dentro de este grupo de trastornos a la depresión, la ansiedad y más raramente la hipomanía. Predominan en las fases iniciales junto con los síntomas cognitivos típicos de la demencia.

Los fármacos de elección para el tratamiento de la depresión son los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS): fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, etc. Ninguno de los anteriores fármacos ha demostrado ser más eficaz que el resto de ISRS. Por otra parte, podemos destacar como ventajas de los ISRS frente a otros antidepresivos, su sencilla pauta de administración (una única toma diaria, preferiblemente por la mañana) y sus escasos efectos adversos (nauseas, vómitos, agitación y acatisia, disfunción sexual y pérdida de peso).

Los antidepresivos tetracíclicos, mianserina y maprotilina, y otros como la trazodona producen además sedación, por lo que son útiles en situaciones asociadas a ansiedad y trastornos del sueño. Suele administrarse una única toma, preferiblemente por la noche.

Los antidepresivos tricíclicos clásicos ? imipramina, amitriptilina, clomipamina, etc. ? están contraindicados en ancianos con demencia debido a sus efectos secundarios (visión borrosa, sequedad de boca, retención urinaria, constipación, sedación y delirio), especialmente de tipo cardiotóxico (excepto para la lofepramina). Su potencial actividad anticolinérgica hace que se desestimen como antidepresivos de primera elección en la enfermedad de Alzheimer, excepto para la nortriptilina y la desipramina.

La trazodona es un antidepresivo atípico con una gran actividad serotononérgica y con pocos efectos anticolinérgicos. Produce marcada hipotensión, sedación y sequedad de boca, siendo de utilidad en los casos de insomnio y depresión, administrándose justo al acostarse.

Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOÝs) están contraindicados debido a sus efectos adversos. No obstante, la moclobemida, que no precisa restricciones alimenticias, puede ser de utilidad, aunque no ha mostrado mayor eficacia que otros antidepresivos más seguros.

En general, la eficacia de un tratamiento antidepresivo no debe evaluarse antes de 3 o 4 semanas, reevaluándose a los 6 meses la conveniencia de su mantenimiento.

La ansiedad suele presentarse asociada a la depresión y a cuadros de agitación, por lo que el tratamiento de elección lo constituyen los antidepresivos y los neurolépticos, respectivamente.

Cuando la ansiedad se presenta de una forma aislada, podrán utilizarse benzodiazepinas, preferentemente las de vida media corta, como el lorazepam y el oxazepam, siempre durante un tiempo limitado, ya que puede instaurarse tolerancia a sus efectos y además éstos fármacos poseen capacidad adictógena.

La doxepina, con actividad adrenérgica y cuyo mecanismo de acción no está definitivamente esclarecido, está indicado en trastornos de ansiedad/o depresión. Los síntomas que responden al tratamiento son la ansiedad, agitación, insomnio, culpabilidad, hipocondría y desinterés. Su respuesta es eficaz a los pocos días de tratamiento y a dosis de 25-50 mg/día. Presenta efectos anticolinérgicos, sobre el SNC, y gastrointestinales entre otros. Puede ser utilizado tanto en la fase inicial como avanzada de la enfermedad.

Aunque en la enfermedad de Alzheimer el beneficio final de los antidepresivos es muy cuestionable, su uso esta indicado en las fases iniciales para el control sintomático, siempre que no existan contraindicaciones.
 

Trastornos psicóticos.

 Los síntomas conductuales y psíquicos determinan la calidad de vida del paciente y de su cuidador siendo la primera causa de estrés en cuidadores formales e informales. Son el principal motivo de ingreso en hospitales y residencias y responsables de un gran incremento de los costes del tratamiento. Se presentan con una elevada frecuencia, y curiosamente aunque estos síntomas son tratables, muchas veces permanecen sin tratar.

Este tipo de trastornos incluye trastornos del pensamiento y percepción en forma de ideas delirantes, falsos reconocimientos y alucinaciones, y en cambios del comportamiento, agitación, deambulación, hostilidad y la agresividad, tanto física como verbal. Generalmente, no son tratados excepto si representan una perturbación para el paciente o su entorno familiar.

En caso de ser necesario utilizar un tratamiento farmacológico, los fármacos de elección son los neurolépticos. Dentro de los neurolépticos convencionales, destacan el haloperidol, tioridazina y levomepromazina, cuya característica común es el bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2,  responsables de la aparición de signos extrapiramidales.

 El haloperidol está indicado en el tratamiento de los síntomas diurnos y de las ideas paranoides. La dosis inicial suele ser de 1 mg cada 24 horas hasta un máximo de 3 mg cada 8 horas. Los principales efectos adversos son de tipo extrapiramidal.

 La tioridazina suele emplearse cuando es requerida una sedación nocturna. La dosis inicial es de 10 mg al día, hasta un máximo de 50 mg cada 8 horas. Entre sus principales efectos indeseables destacan los de tipo extrapiramidal, aunque en menor grado que el haloperidol, la hipotensión ortostática y la retención urinaria.

 Respecto a la levomepromazina, está indicada en los mismos casos que la tioridazina. La dosis inicial es de 10 mg diarios, hasta un máximo de 30 mg cada 8 horas. Entre sus efectos adversos destacan los intensos efectos sedantes y anticolinérgicos y, con menor frecuencia, los de tipo extrapiramidal.

Los neurolépticos de nueva generación (clozapina, risperidona y olanzapina), son fármacos de elección en los trastornos psicóticos de la enfermedad de Parkinson y de los cuerpos de Lewy por sus escasos efectos extrapiramidales y por lo tanto recomendables  en pacientes ancianos y/o con demencia. Existe un número considerable de estudios realizados con risperidona en pacientes ancianos con patología psiquiátrica asociada a la demencia, aunque su eficacia aún no ha sido suficientemente probada.

 Su característica principal es el bloqueo serotoninérgico y dopaminérgico, controlando la sintomatología psicótica, los trastornos psicoafectivos (ansiedad/depresión) y del sueño.
Habitualmente se administran por la tarde ya que el pico de máxima concentración plasmática aparecerá por la noche, mejorando indirectamente la calidad del sueño.

La clozapina es un tóxico hemático que produce neutropenia y agranulocitosis, en un porcentaje bajo de pacientes, por lo que requiere una monotorización de la serie blanca.

En general, es aconsejable no mantener el tratamiento más de 4 semanas. No obstante, cuando se presenta de forma periódica o frecuente conducta agresiva acompañada de ideas delirantes paranoides o del síndrome de Capgras deberá considerarse su tratamiento a largo plazo, siendo útiles los agentes anticonvulsivantes  como la carbamazepina, el valproato sódico. Aunque el uso de estos fármacos en pacientes ancianos y dementes no está muy extendido, dada  su especial vulnerabilidad a los efectos adversos, sobretodo en el SNC.

 El  carbonato de litio también puede utilizarse teniendo en cuenta el riesgo de delirio. Su uso está más extendido en los trastornos psicóticos de los deficientes mentales.

 Los beta bloqueantes  como el propranolol pueden ser útiles en los procesos de demencia, sobretodo en el control de la agitación, sin que nos pasen desapercibidos sus efectos hipotensores y bradicardizantes y también inductores de delirio.

 Trastornos del sueño.

El tratamiento de los trastornos del sueño en la demencia, tienen el propósito disminuir la frecuencia y gravedad del insomnio, las interrupciones del sueño y la confusión nocturna.

El tratamiento hipnótico sólo estará indicado cuando tras aplicar las medidas básicas de higiene del sueño (ejercicio matutino o a primeras horas de la tarde, limitar las horas de sueño diurnas, etc.), los trastornos del sueño persisten, o bien, existe una importante "sobrecarga" en la familia.

Los fármacos más utilizados por orden de elección son el clometiazol, el zolpidem, los neurolépticos con efecto sedante, como la trazodona, los antidepresivos y las benzodiazepinas de vida media corta. Su elección se hará siempre en relación a la presencia de otros síntomas como la ansiedad  o síntomas psicóticos
 

Síndrome confusional agudo.

A pesar de que el síndrome confusional agudo suele presentarse con mayor frecuencia en pacientes hospitalizados, puede aparecer como una complicación en el curso de una demencia, ya que todas las demencias predisponen a padecer este trastorno. Generalmente, se presenta asociado a los procesos intercurrentes comentados o al síndrome de abstinencia debido a la deprivacion de ciertos fármacos, especialmente benzodiazepinas, por los efectos anticolinérgicos de los antidepresivos tricíclicos o con actividad histamínica como  la cimetidina y ratitidina, cuyo uso es muy difundido entre la población geriátrica.

 El tratamiento de elección lo constituyen los neurolépticos, especialmente el haloperidol, administrado por vía oral o parenteral, pero debe limitarse su uso a pocos días. En los pacientes con mala tolerancia a los neurolépticos puede utilizarse el clometiazol y el tiapride. Si el cuadro persiste, deberá derivarse a nivel especializado dado que la sintomatología puede prolongarse días o semanas y debe diagnosticarse la causalidad del delirio.
 

Tratamientos dirigidos al cuidado general del enfermo y al control de la co-morbilidad.

Destacaremos en este apartado las patologías más frecuentes que coexisten o aparecen en el curso de la enfermedad  sin entrar en detalle en su descripción y tratamiento específico, así como  a las  condiciones de co-morbilidad más comunes y su posible prevención.

Las enfermedades crónicas, como hipertensión, diabetes, EPOC, asma y patología ostoarticular, de franco predominio en las mujeres, son las más prevalentes.

 La presencia de delirio por causas yatrogénicas farmacológicas o de hábitat o bien por la concomitancia de un proceso agudo infeccioso, metabólico, cardiovascular, hipóxico o traumático, agravará el proceso.

La demencia coexiste con la enfermedad de Parkinson y requiere un esmerado y atento abordaje atendiendo a tres cuestiones importantes en su manejo:

1) Es muy posible que en las fases iniciales de de demencia leve el tratamiento dopaminérgico mejore síntomas cognitivos y motores
2)  Los agentes dopaminérgicos predisponen las alucinaciones visuales y los síntomas psicóticos
3) El tratamiento de la depresión en el paciente de Parkinson puede exacerbar el trastorno cognitivo  y confundir la sintomatología.


La patología vascular cerebral puede aparecer en el curso de la enfermedad, agravándola y añadiendo a la sintomatología cognitiva la presencia de otras focalidades neurológicas. Los déficits motores y de coordinación tienen un mal pronóstico en cuanto al tratamiento rehabilitador bien por la incompresión de órdenes complejas como por la no cooperación del paciente.

Los aspectos nutricionales se centran sobretodo en la deshidratación y en la malnutrición de estos enfermos, principalmente por trastornos de la conducta alimentaria,  la incapacidad de solicitar alimentos y bebida, o bien por problemas mecanicos y funcionales de masticación y  deglución, como ante una apraxia orobucal o deglutoria, por ejemplo. La deshidratación es una situación patológica muy grave y con alta mortalidad. La gelatina de frutas resulta ser una buena solución  tanto para la administración de fármacos, que se disuelven muy bien en ella como suplemento hidríco, administrada en pequeñas porciones. Tambien el uso de espesantes naturales y artificianes son utiles para  conseguir una correcta hidratación del paciente.
Los problemas de la movilidad y las caídas son las complicaciónes más frecuente y  que generan el ingreso institucional. Muchas de las caídas accidentales de estos pacientes se deben a la interacción de la presencia de inestabilidad, enfermedades osteodegenerativas, déficits sensoriales y alteraciones de la deambulación como el vagabundeo y la propia acatisia. Las caídas y sus potenciales complicaciones pueden ser prevenidas, valorando la presencia de apraxia a la marcha, la inestabilidad producida por fármacos y problemas mecanicos en los pies, la limitación articular, los procesos reumáticos y degenerativos, la pérdida del movimiento en general y del esquema corporal y el dolor.

La inmovilidad favorece las infecciones respiratorias y urinaria y la constipación e impactación fecal.
 

Tratamiento y atención continuada en la enfermedad de Alzheimer : Recomendaciones y estrategias asistenciales.

Las necesidades asistenciales y sociales de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias,  que para el 2000 se prevé afecten al 14% de la población mayor de 65 años, tienen en común dos características  que determinarán y  cualificarán  la toma de decisiones y el tipo de intervención en el plan terapéutico:  la pluripatología y la dependencia.

En esta línea de trabajo la asistencia sanitaria pública de nuestro entorno ha de garantizar:
 

El acceso a los servicios básicos,  a toda persona con demencia,  independiente de su capacidad de pago, estadio y co-morbilidad
La mejora de la calidad y la efectividad clínica,  auspiciando  y estimulando la creación de recursos y servicios especificos, tanto en el ámbito diagnóstico como en la atención comunitaria.


Estos logros  están  mediatizados por un cambio de actitud política, asistencial y  educativa   respecto a las  demencias
 
1.  Anteponer  los objetivos de  evaluación del proceso, atención  paliativa  y de calidad de vida  al de curar.

2.  Promover la investigación aplicada en el ámbito de la asistencia médica y social.

3. Facilitar, dotar  y estimular la formación continuada  y específica de los profesionales a nivel científico y  mejorar su  reconocimiento social.

4. Promover la divulgación, información y educación para la salud en el ámbito  de la  sociedad en general.

Para el desarrollo de este proyecto es imprescindible la  opinión y participación activa y de consenso de las sociedades científicas y  de los expertos en el ámbito de las neurociencias.

La experiencia de la puesta en marcha  del Consejo Asesor de Psicogeriatría del Servicio Catalán de la Salud, puede ser un buen punto de partida.

Sus objetivos son  analizar la situación sanitaria y social y elaborar recomendaciones que abarquen  la evaluación de la enfermedad en su totalidad.  Los aspectos que se contemplan van desde la protocolización diagnóstica y estandarización de las pruebas, la complejidad clínica y su manejo, la monotorización longitudinal de los  tratamientos, su revisión y evaluación periódica, la confección de una cartera de recursos y servicios específicos destinados a la mejor atención de las demencias y por último la implicación de la familia y otros agentes sociales sobre aspectos educativos, bioéticos, barreras fiscales y protección jurídica.
 

Estar preparados para resolver situaciones complejas sin acotar espacios ni roles: Abordaje terapéutico en las fases de demencia dudosa y leve.

Las características clínicas corresponden a los estadios 2 y 3 de la GDS y  FAST, cuando los sujetos refieren un déficit subjetivo en recordar nombres y localizar objetos, al iniciar su déficit en las habilidades instrumentales. El diagnóstico diferencial se centrará en descartar la presencia un cuadro depresivo subyacente o bien reconocer el patrón cognitivo de la senescencia.

En esta fase de demencia dudosa pueden ensayarse los agentes nootrópicos, antioxidantes, calcio-antagonistas, antiinflamatorios no esteroideos  y los estrógenos, que han aportado ciertos beneficios cognitivos en población anciana, aunque  no específicamente en la EA.

El tratamiento farmacológico especifico ante el diagnóstico EA leve se iniciará   con agentes de actividad anticolinesterásica.  Ante contraindicaciones específicas o  intolerancia a los ACE, pueden prescribirse grupos de fármacos como los antes mencionados,  en forma de monoterapia  o en combinación por un  periodo de tiempo, el necesario hasta llegar a una  conclusión diagnóstica.

La depresión  ha de tratarse siempre que exista, iniciando el tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. De utilizar antidepresivos cíclicos, la elección del fármaco está entre la nortriptilina y el doxepina. Y si existe un componente de ansiedad importante asociada a trastorno del sueño es útil la trazodona. El tratamiento deberá administrase a dosis óptima terapéutica, que se alcanzará gradualmente comenzando con dosis bajas e incrementarlas paulatinamente. El tratamiento debería  mantenerse de forma prolongada, entre 1 ó 2 años, según criterio médico, a fin de evitar recaídas, evaluando cuidadosamente el momento de la interrupción.

Las medidas no farmacológicas han de intentarse como primer paso ante la duda diagnóstica y combinar siempre ambas estrategias en las etapas siguientes.

 Es en la fase de EA incipiente o leve donde la psicoestimulación cognitiva adquiere la mayor importancia, obteniéndose los mejores resultados. El tratamiento debe ser introducido  de forma gradual, progresiva y pautada, incidiendo en las áreas en las que la persona muestra  dificultades para la ejecución de tareas complejas de la vida diaria, siendo el trabajo sobre la memoria y las funciones involucradas en el proceso mnésico, con el primero que generalmente se empieza la psicoestimulación, diseñando tareas  "ad hoc" ( Ver PPI: taller de memoria y psicoestimulación).
Dicho  momento es el idóneo para involucrar a la familia en la asistencia,  participando en  la planificación y toma de decisiones del proceso terapéutico:  analizando actitudes, comportamientos y  interacciones sociales y  remarcando la importancia de crear  en el marco familiar un  ambiente protésico y que esté dotado de la adecuada capacidad readaptativa.
 

Estar preparados para organizar y gestionar: Abordaje terapéutico en las fases de demencia  leve a moderada.

Las características clínicas corresponden a los estadios 4  y 5 de la GDS y FAST, cuando la persona precisa  ayuda para realizar y participar en tareas complejas, instrumentales de la vida diaria.
 Si no estaba ya en  tratamiento específico con inhibidores de la AC es el momento de iniciarse, siempre que no existan circunstancias que no lo indiquen.

La complejidad clínica y del manejo de la enfermedad empieza en esta fase. Los trastornos psicoafectivos y del comportamiento han de evaluarse bien antes de iniciar un tratamiento farmacológico, con antidepresivos, ansiolíticos y /o  antipsicóticos.

La depresión, la negación de la enfermedad, el retraimiento social, el aislacionismo así como las respuestas agresivas o la ideación paranoide, autorreferencial hacen su  entrada en escena.
Las conductas obsesivas-compulsivas, los conductas estereotipadas y rituales, los trastornos de conducta alimentaria y sexual, pueden ser controladas con agentes inhibidores de la recaptación de la serotonina.

 Las relaciones familiares y de pareja se enturbian ante la comprensión de los síntomas y la aceptación de la enfermedad. La convivencia familiar se fragiliza  y la patología del grupo emerge de la forma más descontrolada.

Las primeras medidas terapéuticas están destinadas a establecer normas de  higiene y seguridad  ambientales, de actividad física y del sueño, si no las hubiere.

Hay que tener en cuenta que en esta etapa es fácil  crear una situación de polifarmacia con graves riesgos yatrogénicos. Se han de vigilar, por tanto,  las interacciones farmacológicas y los efectos adversos de los fármacos implicados, sin olvidar que la llave del éxito está en el seguimiento del cumplimento del tratamiento y de la posología prescrita.

Su combinación con los talleres terapéuticos de psicoestimulación cognitiva y de psicomotricidad  va a ser los criterios  de elección, a tiempo completo o parcial en centros de día de orientación terapéutica (Ver PPI: Taller de psicoestimulación, psicomotricidad y terapia ocupacional).
 

Estar preparados para organizar las actividades básicas  y mantener rutinas: Abordaje terapéutico en las fases de demencia moderadamente grave y grave.

Las características clínicas corresponden a los estadios 5  y 6 de la GDS y FAST, cuando la persona precisa  ayuda  permanente para realizar tareas  instrumentales de la vida diaria y supervisión para realizar tareas básicas.

Los cuidados físicos, higiénicos  y dietéticos empiezan al final del estadio 5 y se acentúan en los siguientes estadios evolutivos.

Los trastornos de nutrición, caídas y cuadros confusionales aumentan  exponencialmente en este estadio y se agravan con los cambios de cuidador y de hábitat.

En estos enfermos el dolor socioafectivo se manifiesta  con registros de inquietud motora, ansiedad, cambios de humor, oposicionismo,  agresividad e insomnio, que enmascaran el síntoma e inducen a errores diagnósticos y terapéuticos de la situación.

Si el diagnóstico se realiza en esta etapa evolutiva el tratamiento de elección siguen siendo los fármacos sintomáticos con actividad colinérgica y seguir el tratamiento con ellos si lo hubiera empezado. La interrupción del mismo se realizará ante ausencia de respuesta terapéutica,  por la presencia de reacciones adversas intolerables, por una situación de mal estado general de salud o por la concurrencia  de procesos agudos y/o reactivación de dolencias crónicas.

Existe  controversia acerca del uso de agentes nootrópicos, antioxidantes, calcio-antagonistas, antiinflamatorios no esteroideos  y estrógenos, sobretodo en el estadio 6 avanzado. Si bien en ausencia de otra alternativa terapéutica pueden ensayarse.

El control de la sintomatología psiquiátrica, sobretodo de la inquietud, irritabilidad,  agresividad, acatisia, compulsividad y alteración del ciclo vigilia-sueño, precisará de tratamiento con neurolépticos que ofrezcan un buen perfil de seguridad, con mínimos efectos extrapiramidales y anticolinérgicos.
El uso de las benzodiacepinas en las situaciones de inquietud, ansiedad e insomnio está limitado por sus efectos indeseables como la sedación, ataxia y sobretodo confusión y amnésia, favoreciendo las caídas ,la desorientación nocturna e incrementando los trastornos cognitivos. La elección entre  benzodiacepinas de vida media corta  y  neurolépticos dependerá de la gravedad  de la sintomatología y en el contexto en que se presente.

Su combinación con  talleres terapéuticos de psicoestimulación cognitiva y de psicomotricidad, van a ser los criterios de elección. Se recomienda que éstos tengan una periodicidad diaria, si es posible, ya que la propia rutina de la asistencia al taller favorece la orientación en tiempo y espacio y el reconocimiento de los componentes del grupo.  Estos  programas terapéuticos requieren dedicación a tiempo completo y en centros de día con esta  orientación terapéutica.

Las tareas propuestas están orientadas a mantener las habilidades más preservadas y  el comportamiento social, a fin de mantener a estos pacientes el mayor tiempo posible en su entorno habitual, evitar complicaciones por inactividad e inmovilismo y disminuir las cargas del cuidador.  Se utilizaran las técnicas de imitación para ilicitar el movimiento. La orientación en  persona y reconocimiento básico del espacio se facilitará con tareas cognitivas y con la participación en juegos grupales. En esta etapa el canto y el baile juegan un doble papel: enriquecen la participación y relación grupal y se utilizan como técnicas de distracción y reconducción de conducta.

Los beneficios de las terapias cognitivas y psicosociales, concretamente en esta fase evolutiva, se observan tanto a  nivel del enfermo ya que potencian el efecto terapéutico farmacológico como a nivel del cuidador reduciendo las situaciones de sobrecarga  y depresión. Las sesiones informativas, consejos terapéuticos y terapias de soporte, incluidas en las actividades terapéuticas  de los centros de día  dirigidas al cuidador, maximizan la respuesta  en términos de calidad de vida.
 

Estar preparados para la incomunicación: Abordaje terapéutico en las fases de demencia  grave y estadio terminal.

Las características clínicas corresponden a los estadios 6 avanzado  y 7 de la GDS y FAST, cuando la persona precisa  ayuda  constante y permanente para mantener las actividades básicas de la vida y manifiesta una gran  dificultad de comunicación verbal. El vocabulario queda limitado a pocas palabras, las frases se reducen a monosílabos y más tarde a  la  emisión de sonidos y gritos. Al  final de esta etapa se  pierde de  la actividad motriz.

El tratamiento farmacológico estará destinado al control de la sintomatología más relevante y a evitar complicaciones derivadas de la inmovilización -úlceras de presión, infecciones urinarias, constipación, fracturas espontáneas, ect, -  y de los trastornos masticatorios y deglutorios como la aspiración broncopulmonar, deshidratación  y  malnutrición.

  Las complicaciones neurológicas aparecen en  forma de crisis convulsivas, mioclonias, parkinsonismo, sincinesias orofaciales y AVC.

 Las crisis convulsivas se trataran con valproato sódico, carbamacepina, hidantoínas o  con anticonvulsivantes de nueva generación. El estado mioclónico responde a dosis altas de piracetam, entre 6 a y12 gr/día y al clonazepan.

En estas condiciones de deterioro psíquico y físico los tratamientos no farmacológicos están dirigidos a los cuidadores afrontando situaciones como la interrupción de tratamiento, como nutrir y cuando dejar de nutrir, el ingreso a un centro hospitalario o en una residencia, elaborar la separación y el duelo.
 

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