DETERIORO COGNITIVO, FORMAS CLÍNICAS Y PROGRESIÓN EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE

(COGNITIVE IMPAIRMENT, CLINIC FORMS AND PROGRESSION IN MULTIPLE SCLEROSIS)

CONFERENCES
TOPIC: MULTIPLE SCLEROSIS

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Abstract

Multiple Sclerosis- related cognitive impairment is an important clinical dimenssion of the disease by virtue of its prevalencia and its functional significance. It is directly related to cerebral multiple sclerosis pathology, but relatively independent of physical impairment. Thus, the assessment of neuropsychologic outcomes complemnts the assessment of physical outcomes in multiple sclerosis clinical trials. Neuropsychologic measures fulfill most of the criteria identified for an optimal multiple sclerosis clinical outcome measure. Major drawbacks to their current use in assessing clinical trial outcomes are the heterogenety inherent in neuropsychologic test performance ( both cross-sectionally and longitudinally) and limitations in our knowledge about the evolution of multiple sclerosis related cognitive impairment and the psychometric properties of specific measures over time. At this point in time, we cannot identify a single "best" measure for assessing neuropsychologic change in multiple sclerosis patients, and we cannot specify what constitutes clinically significant change. Analyses of neupsychologic data from recently completed trials will soon provide an empirical basis for selecting measures to use in future multiple sclerosis clinical trials and specifying criteria for clinically significant change on these measures.
 
 

Resumen

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central (SNC), de etiología desconocida y patogenia autoinmune. Se caracteriza por la destrucción de la mielina, el fallo en su reparación y por un grado variable de lesión axonal. A pesar de las nuevas técnicas de neuroimagen, hoy por hoy, el diagnóstico sigue basándose en criterios clínicos, que demuestran una diseminación espacial y temporal de las lesiones.
La principal "herramienta" para la evaluación clínica de los pacientes es la Escala Ampliada de Discapacidad de Kurtzke -EDSS-, que se basa en el análisis combinado de 8 sistemas funcionales, de los cuales, solo uno, hace referencia a las funciones cognitivas.
Ya Charcot apreció que los enfermos de EM acaban padeciendo una severa afectación de la memoria, pero es este un aspecto, no suficientemente valorado hasta la actualidad, en que se está intentando tipificar el trastorno cognitivo, con baterias de pruebas neuropsicológicas suficientemente sensibles. Igualmente se están buscando correlaciones entre el grado de deterioro cognitivo y distintos parámetros de laboratorio como pueden ser las lesiones en RM, las latencias y amplitudes del potencial P300, el "mapeo" electroencefalográfico y otros, que permitan, a su vez, relacionar distintos grados de afectación mental, con las distintas formas evolutivas de la EM, así como con la progresión de la misma.
 

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central (SNC), de etiología desconocida y patogenia autoinmune. Se caracteriza por la destrucción de la mielina, el fallo en su reparación y por un grado variable de lesión axonal. A pesar de las nuevas técnicas de neuroimagen, hoy por hoy, el diagnóstico sigue basándose en criterios clínicos, que demuestran una diseminación espacial y temporal de dicha afectación del SNC.

 Ya en el siglo pasado, Charcot, describió en los pacientes de EM un deterioro de las funciones intelectuales, haciendo especial mención a la memoria. Posteriormente, a lo largo de la historia de esta enfermedad, numerosos autores han hecho referencia a este aspecto de la clínica de la EM. Pero la realidad, es que estos síntomas neuropsicológicos, no han sido suficientemente estudiados ni tenidos en cuenta, hasta la actualidad. De hecho la principal herramienta para el control de nuestros pacientes sigue siendo la Escala Ampliada de disfunción de Kurtzke ?EDSS- (Kurtzke JF. 1983); esta valora 8 sistemas funcionales, que resultan de la exploración física del enfermo. De ellos, solo uno, hace referencia a las funciones mentales, y esta es valorada de forma muy grosera. Es en los últimos años cuando se ha empezado a estudiar, la forma de tipificar el deterioro cognitivo en la EM. Se está haciendo un esfuerzo por establecer las baterias neuropsicológicas más sensibles para detectar esta alteración en los distintos momentos evolutivos de la enfermedad. A su vez se empiezan a incluir medidas de deterioro intelectual en los grandes ensayos clínicos emergentes en estos momentos

Existe una discrepancia entre la discapacidad, medida por la EDSS y los hallazgos en Resonancia Magnética (RM) con las secuencias clásicas, que detectaban de forma preferente la inflamación y la desmielinización, así como la ruptura de la barrera hematoencefálica (BHE), al administrar gadolinio. A medida que se han ido introduciendo marcadores de daño axonal ( atrofia cerebral, tamaño del III ventrículo, diámetro de la médula cervical, lesiones hipointensas en secuencias ponderadas en T1...) ha ido mejorando la correlación entre el grado de discapacidad y la neuroimagen. Sin embargo es en la actualidad, con las técnicas de transferencia de magnetización y de espectroscopia por RM, con las que se aprecia patología axonal en áreas de sustancia blanca de apariencia normal, cuando se está viendo que la extensión de estas lesiones tiene una buena correlación con el grado de deterioro intelectual.

 Si bien es un hecho poco frecuente el que una EM debute como un deterioro cognitivo, éste es un aspecto muy prevalente en la enfermedad, con cifras de prevalencia de alrededor del 50 %, y algo más bajas en aquellos trabajos que recogen series poblacionales, y no exclusivamente hospitalarias. Clasicamente se asociaba el deterioro cognitivo de la EM con enfermedad de larga evolución; hoy se sabe ( Pelosi et al, 1997)que ya está presente en fases precoces, la alteración de la memoria de trabajo y del tiempo de reacción, en pacientes muy precoces, incluso con formas monosintomáticas de la enfermedad. Amato et al (1995) , estudiando pacientes de corta evolución y con bajo nivel de discapacidad física, observan que estos tiene alteración en la memoria verbal y en el razonamiento abstracto, y que por lo tanto es imposible predecir el status mental en base al curso, duración o grado de discapacidad de la enfermedad.

 Clasicamente se ha definido como un deterioro cognitivo de tipo subcortical, si bien se pueden afectar de forma selectiva áreas específicas, como la memoria, el procesamiento abstracto, la velocidad de procesamiento de información, la atención... Este hecho hace que algunos test ampliamente utilizados en otras patologías como el Minimental State Examination, no sean sensibles en la EM. Por ello para una correcta valoración del status mental se requieren baterias neuropsicológicas amplias que cubran un amplio rango de las funciones superiores.

 El trastorno de la memoria es uno de los déficits más constantes, siendo evidente en el 40-60 % de los pacientes con EM (Rao et al. 1993). En general los pacientes con formas progresivas de la enfermedad puntuan peor en los test de memoria, que aquellos con forma remitente-recurrente (Mahler, 1992), sin embargo otros estudios transversales han demostrado repetidamente, que el trastorno de memoria no sigue una clara distribución en función del patrón evolutivo de la EM ( Rao et al, 1989a). Tampoco se ha visto una clara relación entre el grado de afectación de la memoria, con la discapacidad física, la duración de la clínica de la EM, ni con los niveles de depresión. Dentro de esta frecuente alteración neuropsicológica de la EM, no todas sus facetas se afectan por igual, así se ven frecuentemente implicadas la memoria a largo plazo y la memoria de trabajo, y que otros aspectos como el conocimiento semántico, almacenamiento, aprendizaje implícito, entre otros, parecen estar preservados. Muchos autores opinan que el trastorno de la memoria en EM deriva de una dificultad en "rescatar" la información, más que de un déficit en el almacenamiento. Por el contrario, otros autores ( DeLuca et al, 1994) opinan que la afectación de la memoria verbal es consecuencia de la inadecuada adquisición o aprendizaje inicial. Así mismo se ha visto ( Coolidge et al, 1996)  que el aprendizaje se ve significativamente más afectado en condiciones de  interferencia, mientras que estos autores no encuentran diferencias bajo condiciones de no interferencia. La memoria de trabajo verbal, perece ser más susceptible en EM que la memoria de trabajo visuoespacial (Rao et al, 1993. Ruchkin et al, 1994). Examinando otros aspectos de la memoria, Beatty y Monson (1991) observaron que sus pacientes tenían mayor dificultad para recordar el orden temporal, que para el reconicimiento de los contenidos.

 En la EM se aprecia una lentificación en la velocidad de procesamiento de la información y del tiempo de reacción. Este incluye aspectos puramente cognitivos, que no dependen de la discapacidad física para su realización. Se ha sugerido que la velocidad para "escanear" la memoria, estaría condicionada por la duración de la enfermedad y la extensión de las áreas cerebrales desmielinizadas. Sandroni et al (1992) observaron que la fatiga en pacientes de EM se asociaba con un enlentecimiento en los tiempos de reacción en las pruebas de memoria. Por el contrario, los tratamientos que se utilizan para la fatiga, como la Amantadina y Pemoline, no mejoran el rendimiento cognitivo en estos pacientes, en comparación con los grupos placebo, por lo que otros autores concluyen que el deterioro cognitivo es independiente de la fatiga.

 Recientes estudios demuestran que los pacientes con EM pueden tener afectadas la atención visual y auditiva (Ron et al, 1991), que se manifiesta en la dificultad para realizar test complejos,; incluso algunos autores postulan que las dificultades de memoria podrían ser secundarias a disfunción atencional. La relación entre el grado de atrofia del cuerpo calloso y los resultados en tareas que requieren una atención sostenida, así como en la rapidez de resolución de problemas, suscita la posibilidad de que estas funciones dependan de la precisión de las conexiones interhemisféricas, que pueden estar interrumpidas por la desmielinización del cuerpo calloso.

 El correcto funcionamiento de las funciones ejecutivas conlleva la conjunción de otros aspectos como son el razonamiento abstracto y conceptual, y se hipotiza que estos se alterarían cunado las conexiones entre los lóbulos frontales y las estructuras subcorticales se interrumpen. Los pacientes con EM, en concreto aquellos con formas progresivas de la enfermedad, puntuan peor que los controles en los test de formación de conceptos abstractos, que los pacientes con la forma remitente-recurrente (Mahler, 1992). Esto se refleja en las dificultades en la resolución de problemas que plantean los pacientes con EM ( Beatty and Monson, 1996)

 De la misma forma, otras facetas afectadas en pacientes con EM son la integración visuo-espacial, así como la capacidad de análisis y de síntesis.

 Por el contrario suele ser una constante en estos pacientes, la relativa preservación del lenguaje, tanto la repetición,  la fluencia, como la comprensión del mismo.

 En cuanto a las "herramientas utilizadas para medir" estas alteraciones neuropsicológicas, no hay un acuerdo unánime sobre cual sería la batería de test más adecuada en cada momento evolutivo de la enfermedad. Exponemos aquí la utilizada por Rao et al (1991) por el amplio espectro de aspectos que estudia:
 
 
 

Screening de demencia	Mini-Mental State (MMS)
Inteligencia verbal	Verbal IQ y subtest de Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised (WAIS)
Memoria inmediata	Digit Span Brown-Peterson Interference Test
Memoria reciente	Buschke Verbal Selective Reminding Test Story Recall Test 7/24 Spatial Recall Test Controlled Oral Word Association Test (COWAT)
Memoria remota	Test del Presidente.
Razonamiento Abstracto	Wisconsin Card Shorting Test Booklet Category  Test Standard Raven Progressive Matrices
Atención-Concentración	Simple versus two-choice Reaction Time Sternberg Memory Scanning Task Paced Auditory Serial Addition Test  (PASAT) Stroop Color/Word Interference Test
Lenguaje	Abbreviated Boston Naming Test. Oral Comprehension.
Percepción Visuoespacial	Hooper Visual Organization Test Judgment of Line Orientation Facial Recognition Visual Form Discrimination.

Son antiguos los intentos de correlacionar los distintos aspectos del deterioro cognitivo en la EM y su intensidad, con otras características de la enfermedad, como son el tiempo de evolución, la forma evolutiva de la misma, la incapacidad física, la extensión y localización de las lesiones en RMÖ No parece haber una clara relación entre la función cognitiva y el tiempo de evolución de la enfermedad, ni con el tipo de perfil evolutivo. La carga lesional por RM se correlaciona mejor con las medidas de deterioro cognitivo, que los aspectos puramente físicos de la clínica ( Rao et al, 1989b). La presencia y el grado de deterioro cognitivo asociado a la EM es relativamente independiente de la duración de la enfermedad, curso clínico y discapacidad física (Fischer et al, 1994). Ningún factor demográfico ni de curso clínico de la enfermedad es un factor independiente, determinante del deterioro cognitivo en la EM (Beatty et al, 1990)

 Los resultados de los estudios sobre correlación entre RM y afectación neuropsicológica (Rao et al, 1989b) apuntan hacia una notable correlación entre la severidad de la patología cerebral, ratificada por RM y la afectación cognitiva. En un reciente estudio ( Camp et al. 1999) se siguen pacientes con formas crónicas, primaria y transicional progresivas, y se aprecia que puntuan peor en los test de memoria verbal, fluencia verbal, atención y reconocimiento espacial, que los controles; sin embargo hay una pobre correlación de este defícit con los parámetros de RM carga lesional en T2, carga lesional en T1 y volumen cerebral.

 Según Rovaris et al (1998), la extensión del daño cerebral, medido por RM en secuencias DP se relaciona con el grado de deterioro cognitivo. Tambien sugiere que la severidad del proceso patológico en lesiones y en sustancia blanca de apariencia normal es importante, mientras que la contribución de lesiones en localizaciones específicas parece menos relevante, aunque está presente. No encontraron correlación entre la carga lesional en DP y la discapacidad física ( EDSS). Lesiones en localizaciones estratégicas pueden provocar disfunciones cognitivas severas en ausencia de una excesiva carga lesional. no se apreciaron diferencias significativas en la carga lesional en T1 entre pacientes con y sin deterioro cognitivo. Si se ha visto correlación significativa entre pacientes con deterioro cognitivo y deterioro cognitivo frontal, con la carga lesional total en MTI (Imagen por Transferencia de magnetización) y MTR, por su valoración de la sustancia blanca de apariencia normal; esto se traduce en la detección de amplias áreas de sustancia blanca, que lleva a la desconexión de las distintas zonas corticales. Maureli et al (1992) aprecian que los defícits cognitivos más severos se aprecian en pacientes con lesiones periventriculares extensas en RM.

 Foong et al (1997) no consiguen correlacionar las alteraciones cognitivas propias de la afectación del lóbulo frontal con la carga lesional por RM de los lóbulos frontales.

 En el trabajo de Honing et al (1992) se aprecia una correlación entre los pacientes con deterioro cognitivo, y las latencias, más prolongadas, del potencial P300. Esta latencia se relaciona tambien con la presencia de lesiones cerebrales por RM. Sin embargo la correlación con la EDSS es muy débil, ya que esta expresa en mayor media el daño medular que  el cerebral.

 Hasta la fecha, las medidas de deterioro cognitivo han sido excepcionalmente incluídas en los grandes ensayos clínicos multicéntricos. El primer ensayo que incluyó medidas neuropsicológicas fue el fase III, doble ciego, controlado con placebo de Ciclosporina (1990). Con posterioridad se han incluido este tipo de parámetros en otros ensayos tanto de tratamientos patogénicos de la enfermedad, como de tratamientos sintomáticos. Es esta una medida que se va afianzando en la actualidad, con tendencia creciente a incluir medidas neuropsicológicas en grandes ensayos clínicos, dentro de los objetivos primarios de los mismos, pues en muchos aspectos, estas medidas se aproximan al ideal de un parámetro a valorar en un ensayo clínico;  son sensibles, pues detectan cambios en fases precoces. Son reproducibles, pues son realizadas y puntuadas según procedimentos estandarizados. Son válidos, al relacionarse con la extensión del proceso patológico por RM y producir un impacto en la calidad de vida de los pacientes. Son multidimensionales, pues estas medidas no se correlacionan con la discapacidad física, dando información sobre una visión independiente de la enfermedad. Son ampliamente aplicables, pues muchos test son independientes de la función física, por lo que son realizables en muchos pacientes. Son fáciles de realixar, algunos incluso automáticos, y por último, son baratos.

 En definitiva, el deterioro cognitivo en le EM es un hecho frecuente, presente desde fases precoces de la enfermedad, con una escasa correlación con la discapacidad física, el tiempo de evolución y con el tipo evolutivo, pero con una buena relación con la extensión del proceso patológico,  que cada vez somos capaces de detectar en mayor medida con las nuevas técnicas de RM. Con todo ello, la aceptación y generalización de los test neuropsicológicos adecuados para su justa valoración, convertirán a las medidas de deterioro cognitivo en uno de los parámetros fundamentales a valorar en los grandes ensayos clínicos como objetivos primarios, pues un buen tratamiento deberá ser capaz de mejorar ( o frenar), no solo el deterioro físico, sino tambien el ocaso cognitivo.
 
 

 
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