ATROFIA DEL COMPLEJO AMIGDALINO Y EXPRESIÓN NEUROPSIQUIÁTRICA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

(AMYGDALOID COMPLEX ATROPHY AND NEUROPSYCHIATRIC SYMPTOMS IN ALZHEIMER'S DISEASE)

CONFERENCES
TOPIC: MISCELANEOUS

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Abstract

The medial temporal lobe (MTL) is known from anatomical-pathological studies to be severely affected in the course of Alzheimerís disease. Actual developments of quantified neuroimaging thecniques allows studies of anatomic and clinical correlations in vivo. Recent studies have focussed their attention in the amygdala, a structure profoundly involved in the pathology of Alzheimerís disease.
The purpose of this study is to examine the amygdaloid morphometric changes in a group of subjects with Alzheimerís disease and in a healthy aging group control group, also to check the existing relations between the clinical expression and the amygdaloid atrophy in this disease.
We selected twenty three patients with Alzheimerís disease diagnostic (NINCDS-ADRDA wok group criteria) and twenty four healthy aging control subjects without any neurologic or systemic disease. MRI coronal views were selected for analysis of amygdaloid area and different screening tests were applied to the subjects in order to record cognitive and non-cognitive status.
Our results show that morphometric measures of amygdaloid area were significantly reduced in Alzheimerís group. Also, a strong relation between structure area and behavioural and emotional disturbs were present in Alzheimerís patients.
 
 

Resumen

La severa afectacion que el lobulo temporal medial (LTM) experimenta en el curso de la enfermedad de Alzheimer ha sido ampl;iamente documentada en trabajos anatomopatologicos y de neuroimagen estructural. El desarrollo reciente de tecnicas de neuroimagen cuantificada permite la realizacion in vivo de estudios correlacionale anatomico-clinicos. Son todavia escasos los estudios que han centrado la atencion en la amigdala, una estructura profundamente comprometida en esta patologia.
El objetivo de nuestro trabajo es examinar los cambios morfometricos presentes en la amigdala de un grupo de sujetos con EA y de un grupo control de sujetos sanos, asi como contrastar las posibles relaciones existentes entre la afectacion de esta estructura y la expresion clinica de la enfermedad.
Seleccionamos veintitres pacientes diagnosticados de enfermedad de Alzheimer (criterios NINCDS-ADRDA) y veinticuatro controles sanos sin antecedentes neurologicos o sistemicos.  Se seleccionaron cortes coronales de RMN para el analisis del area de la amigdala asi como diferentes pruebas de screening para registrar variables relativas al estado cognitivo general de los sujetos.
Nuestros resultados mostraron una reduccion significativa del area de la amigdala en el grupo de sujetos con enfermedad de Alzheimer asi como una fuerte relacion entre el area de esta estructura y la presencia de alteraciones conductales y emocionales en estos sujetos.
 
 

La demencia es un síndrome que puede estar causado por más de 70 procesos patológicos diferentes (Katzman, 1986) pero es la enfermedad de Alzheimer (EA) la principal responsable (por encima del 50% de los casos) de la aparición de demencia en los países industrializados.
Las estructuras temporales mediales (formación del hipocampo, FH; amígdala, AM) (Squire, 1992), se encuentran invariablemente afectadas en el curso de la enfermedad de Alzheimer (Hyman y cols., 1984; Ball y cols., 1987). Así, la distribución y densidad de las lesiones histopatológicas presentan patrones evidentes de organización que determinan la afectación de circuitos corticales y la aparición de una sintomatología. Hof y Morrison (1996) indican la relación existente entre la distribución de las alteraciones histopatológicas en la EA y la presencia de un proceso demenciante, relacionando directamente la presencia de demencia en la EA con la afectación de circuitos hipocámpicos y neocorticales.

 Varios estudios han demostrado la existencia de atrofia en regiones de la amígdala en sujetos con EA (Herzog, 1980; Scott y cols., 1991). No están bien identificados los mecanismos que a nivel celular son responsables de ésta reducción de la amígdala, si bien se postula que en la amígdala existe una pérdida neuronal creciente (Corselis 1970), pero son escasos los estudios que lo han demostrado cuantitativamente (Herzog y Kemper, 1980).

Diversos investigadores han dirigido sus trabajos al estudio de las relaciones existentes entre memoria y emoción. La investigación en animales ha atribuido un papel central a la amígdala, y a ciertas hormonas relacionadas con la "respuesta de estrés", en la modulación de la consolidación mnésica de sucesos emotivos (LeDoux y cols., 1990).

Todos estos trabajos indican la relevancia de la contribución de la amígdala en los procesos de adquisición y expresión de lo que se ha venido a llamar "memoria emocional". La idea de la existencia de más de un tipo de memoria es ampliamente aceptada en la actualidad. Las discusiones se centran sobre si la llamada "memoria emocional" es tan sólo una clase más de memoria de las que el cerebro de los mamíferos pueden manejar. Existe considerable literatura apoyando ésta idea también existen evidencias sobre la mediación de partes de la amígdala en la recuperación de memorias emocionales (Cador, Robbins & Everitt, 1989; Everitt, Cador & Robbins, 1989; Gaffan & Murray, 1990; Hiroi & White, 1991).

 Recientes trabajos sugieren que la amígdala no es un centro de almacenamiento a largo plazo o memoria declarativa, pero sí modula los procesos de consolidación de la información en otras regiones cerebrales como el hipocampo el estriado y el neocórtex (Gahill y McGaugh, 1998). Así, los estudios experimentales demuestran que las experiencias vividas bajo situaciones de alta activación emocional tienden a ser bien recordadas (Chistianson, 1992). La razón por la cual la memoria declarativa de aquellos hechos vividos bajos situaciones de alta activación emocional permanece, o es fácilmente recuperada, puede estar relacionada con la actividad de la amígdala dentro de los procesos de consolidación y recuperación de la información (Cahill y McGaugh, 1998).

 Algunos autores se han centrado en el estudio de las respuestas emocionales y su aprendizaje mediante condicionamiento. Pauloviano, principalmente la respuesta de miedo (LeDoux, 1997). La amígdala participa en el condicionamiento de la respuesta de miedo (para lo cual es esencial el sistema tálamo-amígdala) independientemente de la modalidad sensorial (recibe aferencias de distintas áreas sensoriales) y en la elaboración de la respuesta condicionada (LeDoux, 1993). Las explicaciones que han atribuido un papel a la amígdala restringido al condicionamiento pauloviano de ciertas respuestas se han mostrado insuficientes para explicar el conocimiento declarativo que acompaña a la aparición de las respuestas emocionales (Squire y cols., 1993; Weiskrantz, 1997). Parece demostrarse que aquellas memorias formadas en estados de alta activación emocional permanecen resistentes a la extinción (LeDoux y cols., 1989). Esta evidencia experimental ha llevado a sugerir a diversos autores que las "memorias emocionales" son imborrables y se mantienen en circuitos subcorticales. Estas memorias mediarían en la constitución de respuestas emocionales a partir de información sensorial incompleta, lo cual podría ser de gran valor adaptativo ante situaciones de peligro (LeDoux, 1993).

Figura 2.7 Mecanismo de regulación de la memoria para situaciones de activación emocional propuesto por Cahill & McGaugh (1998). Las experiencias pueden almacenarse en distintas regiones cerebrales directamente de forma lábil con poca o ninguna participación del complejo amigdalino o de la activación hormonal. En los momentos de activación emocional, el sistema hormonal regulador de la respuesta de estrés interactúa con el complejo amigdalino modulando los procesos de consolidación de la información en diversas regiones corticales y beneficiando este proceso.
 

 Se mantiene, sin embargo, una controversia acerca del papel del complejo amigdalino en la memoria declarativa (Scoville y Milner, 1957; Zola-Morgan y cols., 1989). Scoville y Milner examinaron la memoria de 10 pacientes (incluido el paciente H.M.) que habían sido objeto de cirugía del lóbulo temporal medial (incluyendo la amígdala) y concluyeron afirmando que la resección de la amígdala bilateralmente no generaba un déficit de memoria. Estudios posteriores han puesto de manifiesto cómo los pacientes con daño amigdalino presenten una ejecución mnésica normal ante información neutra, presentando déficits cuando tratan de memorizar material emocionalmente significativo (Markowitsch, 1994; Cahill, 1996; Adolphs, 1995). Varios trabajos han implicado a la amígdala (más concretamente la amígdala izquierda) en la respuesta ante estímulos aversivos (Zald y Pardo, 1997; Breiter, 1996; Irwin, 1996; Ketter, 1997).

Un estudio reciente del consumo de glucosa realizado mediante PET apoya la función de la amígdala en la memoria a largo plazo de sucesos emocionalmente significativos (Cahill y cols., 1996). En otro estudio similar mediante PET (Reiman y cols., 1997) indica que la actividad de la amígdala se mantiene durante la codificación de imágenes con contenidos emocionales y no durante su evocación por lo que los autores sugieren que dentro de la formación de la memoria declarativa la amígdala tiene un papel temporalmente limitado. En un estudio relativo a dos pacientes con enfermedad de Urbach-Wiethe (proteinosis lipídica) con degeneración específica de la región amigdalina, Markowitsch y cols. (1994) encuentran una reducción en el consumo de glucosa de estructuras del sistema límbico (tálamo, cíngulo) y una alteración selectiva de la memoria de reconocimiento de imágenes con contenido emocional frente a imágenes neutras.

Nuestro trabajo trata de abundar sobre la implicación de esta estructura en la expresión clínica de la enfermedad de Alzheimer.
 

Entendemos que la complejidad en la expresión de la enfermedad de Alzheimer hace necesario un abordaje interdisciplinar. Así, en este caso nuestro propósito es el de objetivar mediante valoraciones morfométricas (RMN) las posibles alteraciones que se producen por causa de la EA en el complejo amigdalino y poner en relación dichas alteraciones con la sintomatología neuropsiquiátrica presente ya en los primeros estadíos de la enfermedad. Un objetivo, no menos importante, es el de desarrollar un protocolo neurorradiológico sensible a las alteraciones selectivas de estructuras de interés para esta patología que permita la identificación temprana de los casos, con el beneficio que ello puede comportar para el paciente.

 Entendemos que es de gran utilidad para la comprensión de los mecanismos de actuación de la enfermedad de Alzheimer la puesta en relación de conocimientos técnicos procedentes de las neurociencias con modelos psicológicos a cerca del funcionamiento cognitivo humano.
Nuestras hipótesis de trabajo fueron las siguientes:
 

Los pacientes con EA presentarán puntuaciones significativamente más altas que el grupo de control en las pruebas: ADAS (Alzheimer's Disease Assessment Scale), ADAS-C, ADAS-NC, GDS (Geriatric Depression Scale).

Los pacientes con EA presentarán, respecto al grupo de control: disminución en los valores del área de la formación del hipocampo, amígdala.

Existe una relación directa, dentro del grupo de sujetos con EA, entre la aparición de alteraciones psiquiátricas y la atrofia del complejo amigdalino.

Los valores de área amigdalina permiten diferenciar entre sujetos con EA y sujetos controles en estadios iniciales de la fase clínica de la enfermedad.

 

Sujetos.
 Los criterios de inclusión/exclusión de este estudio provocaron el rechazo del 41% de los sujetos inicialmente seleccionados y de los registros realizados. El número final de sujetos incluidos en esta muestra es de 47, divididos en dos grupos. Veintitrés pacientes con EA y veinticuatro sujetos controles normales (C) fueron seleccionados para la presente investigación. Todos los sujetos incluidos fueron diestros (10 sobre 10 en el test de dominancia manual de Oldfield, 1971).

 Los criterios de inclusión en los dos grupo a estudio fueron los siguientes:

a) Grupo de sujetos con enfermedad de Alzheimer.
a) Diagnóstico de EA (enfermedad de Alzheimer probable NINCDS-ADRDA, DSM-IV).
b) Deterioro objetivo leve-moderado (14-24 ptos en MMSE)
c) Evolución inferior a 36 meses (desde la fecha del diagnóstico).
d) El síntoma inicial en el curso de la enfermedad fue la pérdida de memoria.
e) Dominancia manual diestra.
f) Ausencia de otras enfermedades neurológicas o sistémicas.
g) Ausencia de lesiones focales en la RMN.

b) Grupo de sujetos controles.
Los criterios de inclusión en éste grupo fueron los siguientes:
a) No padecer o haber padecido ningún trastorno psiquiátrico o neurológico.
b) No tener familiares directos con enfermedad de Alzheimer.
c) Dominancia manual diestra.
d) Ausencia de enfermedades neurológicas o sistémicas.
e) Ausencia de lesiones focales en la RMN.

Los pacientes, 17 mujeres y 6 varones, de edades comprendidas entre 52-75 años (media=64,1; ds=5,6), todos ellos diestros, se reclutaron a través del Servicio de Neurofisiología del Hospital Clínico San Carlos y de la asociación AFAL (Asociación de Familiares de Enfermos de Alzheimer). Todos ellos presentaban un diagnóstico de probable enfermedad de Alzheimer (criterios NINCDS-ADRDA Work Group y DSM-IV) con demencia leve-moderada. El grupo de control estaba formado de 24 sujetos, 17 mujeres y 7 varones, de edades comprendidas entre 50-77 (media=64,9; ds=5,6), todos ellos diestros y sin antecedentes neurológicos, psiquiátricos o sistémicos. Ambos grupos presentaban similares características en cuanto a edad y nivel educativo de sus componentes (tabla 1), ya que es conocido el efecto que dichas variables tienen sobre los sistemas de memoria y las estructuras cerebrales en adultos (Desgranges y cols., 1994).
 
 

		EDAD		AÑOS DE ESCOL.
	M		ds		M	ds
EA	64,2		5,7		8,5	2,0
C.	64,9		5,6		8,8	2,1

Tabla 1. Edad y años de escolarización (media y desviación estándar) de los sujetos a estudio en el grupo de EA y en el grupo Control (C.).

Protocolo de Exploración.

 
Valoración Neuropsicológica.

Se aplicó a todos los sujetos de la muestra una amplia batería neuropsicológica cuyas pruebas fueron seleccionadas de acuerdo a las recomendaciones del NINCDS-ADRDA Work Group (McKhann y cols., 1984) con el objetivo de explorar las siguientes funciones: orientación temporal y espacial, funciones ejecutivas, atención, memoria, lenguaje, praxis y gnosis.
 Se aplicaron, así mismo, una serie de pruebas de criba ("screening") a fin de establecer el estado cognitivo, afectivo: ADAS (Adaptación y normalización españolas de la Alzheimer's disease Assessment Scale. Peña-Casanova y cols., 1997), MMSE (Mini-Mental State. Folstein, 1975), Escala de Depresión de Yesavage GDS (Geriatric Depression Scale. Yesavage y cols., 1968).  Los resultados sobre el estado cognitivo que se exponen en el presente trabajo se limitan a las pruebas de screening (para una revision de los resultados totales consultar: Martinez, 1998).

Exploración Neurorradiológica.

 El protocolo radiológico, que describimos a continuación, se estableció por consenso con el Servicio de Radiología  (HUSC) con el fin de maximizar la utilidad clínica del mismo y de contrastar las hipótesis planteadas.
 La exploración se centra en la valoración planimétrica o morfométrica mediante RMN de diversas estructuras de interés: amígdala. Todos los sujetos recibieron un estudio de RM cerebral mediante un protocolo de imagen estándar (Signa, General Electric, Milwaukee, WI). La primera secuencia fue spin-eco T1 WI (TR 300 ms/TE 16 ms) de imágenes sagitales utilizadas para determinar las siguientes imágenes. Se realizaron también secuencias en T2 WI. Las medidas del hipocampo y amígdala se tomaron a partir de éstas secuencias.
 Se trazó sobre imágenes coronales el contorno de la amígdala. Para ello los límites posterior, superior, medial y lateral se definieron por los bordes de materia gris y blanca o, cuando fue apropiado, CSE en la cisterna uncal; el borde inferior de la amígdala fue bien el receso uncal del cuerno temporal o el alveus que cubre la cabeza del HP. Para la medida de la amígdala seleccionamos la sección de mayor área de esta estructura. (Ver figura 2).

Control

E.A.

Figura 2.  Detalle ampliado de imágenes coronales de RMN sobre las cuales se ha delimitado el contorno de la estructura de interés (Amígdala) en un sujeto con EA y un sujeto del grupo de control (C).

 
Los sujetos que participaron en esta investigación (o en su caso los familiares) recibieron información acerca de los objetivos y procedimientos empleados, manifestando voluntariamente (mediante consentimiento informado) su acceso a participar en la misma.

El primer día se realizó la exploración neuropsicológica, utilizando para ello dos sesiones (de 40 minutos de duración) con un descanso de 30 minutos entre ellas a fin de reducir el efecto de la fatiga sobre los resultados. La secuencia de aplicación de los tests permaneció constante.
La RMN se realizó en la última sesión, siempre dentro de la misma semana que el resto de exploraciones. Todos los pasos en el análisis de las imágenes de RMN (incluido el trazo de contornos de las estructuras de interés) fueron realizados por el mismo neurorradiólogo, el cual no tuvo acceso a la información clínica a cerca de los sujetos con el fin de aumentar la fiabilidad de los resultados.

En éste apartado se describen los procedimientos empleados para el análisis de los datos recogidos en el presente trabajo. Hemos considerado adecuado realizar una serie de análisis que, por la variedad y amplitud de los mismos, puedan aportar datos relevantes tanto a ésta como a posteriores investigaciones.

El primer paso del análisis es plantear las posibles variables contaminantes que puedan afectar de forma no deseada los posibles efectos encontrados y por tanto su significado. En este caso nos encontramos con dos candidatas claras como son la edad (por su conocido efecto sobre la latencia y amplitud de los potenciales evocados, así como sobre las puntuaciones de distintas variables neuropsicológicas y neuroanatómicas) y los años de escolarización (por su efecto sobre las variables neuropsicológicas). Efectuamos una comparación sobre las medias de los grupos Alzheimer y Control, mediante la T se Student,  en estas variables y no encontramos diferencias significativas, lo que nos permite continuar el proceso.

El segundo paso nos  lleva a la comparación de medias, también mediante T de Student, de las distintas variables de screening que se manejan en el estudio: MMSE, ADAS, ADAS-C, ADAS-NC, GDS.

Respecto al análisis de las variables anatómicas, primero observamos el efecto de la variable Grupo sobre la amígdala, que efectuamos mediante un ANOVA 2 x 2 (Grupo x Hemisferio) para medidas repetidas. Debemos indicar que en todos los análisis de varianza, ya sean uni o multivariados, utilizaremos una comparación a posteriori de medias siguiendo el método de Tukey.

Finalmente, y dada la tremenda importancia que adquieren estas variables anatómicas para la confirmación de las hipótesis de esta tesis, nos planteamos efectuar varias regresiones múltiples. La motivación fundamental de este tipo de análisis es identificar el mayor número de fuentes de variación (variables independientes) que influyen o predicen la actuación de una variable dependiente. En nuestro caso diversas combinaciones de variables anatómicas intentarán predecir la actuación de las variables de screening ya descritas. Así intentaremos comprobar la capacidad de los datos anatómicos para clasificar a los sujetos por Grupo (Alzheimer o Control) mediante sendos análisis discriminantes. Este es el sentido último de nuestro trabajo.

Todos los análisis estadísticos enumerados y descritos se efectuaron mediante el paquete estadístico BMDP, en sus subprogramas BMDP3D, BMDP2V, BMDP4V, BMDP1R y BMDP7M.

 
 Análisis de las variables de Screening.

 Variables de Screening.

 La variable independiente Grupo muestra efectos significativos sobre las variables independientes:

 -MMSE .

 T= -23,17; p< 0,001, demostrando que las puntuaciones son significativamente superiores dentro del grupo control.

 -ADAS.

 T= 16,11; p< 0,001, en este caso los pacientes obtienen puntuaciones superiores a los miembros del grupo control.

 -ADAS-C.

 T= 18,59; p< 0,001, al igual que en el caso anterior los pacientes de Alzheimer obtienen puntuaciones superiores en esta variable.

 -ADAS-NC.

          T= 9,37; p< 0,001. siguiendo la tónica de esta prueba los pacientes obtienen puntuaciones superiores para esta variable.

 -GDS (YESAVAGE).

 T= 4,52; p< 0,01, dentro de esta variable los pacientes también presentan puntuaciones superiores a los controles.
 
 

	MMSE				ADAS				ADAS-C				ADAS-NC				GDS
	m	ds		m		ds		m		Ds		m		ds		m		ds
EA	16,9	2,4		40,4		9,2		28,8		5,6		11,6		4,3		10,5		5,3
C.	29,0	0,9		8,9		2,9		5,9		2,4		2,9		1,4		4,7		3,6

Tabla 3. Puntuación media (m) y desviación estándar (ds) obtenida en las pruebas de screening por los sujetos del grupo de EA y por los sujetos del grupo C.

Variables neurorradiológicas

Amígdala.

Dentro del análisis de la amígdala nos encontramos con el efecto significativo del factor Grupo (F1,43= 31,11; p<0,001), lo que nos demuestra que el área de la amígdala es globalmente superior en el grupo de controles.

A este efecto principal podemos añadir la interacción de los factores Hemisferio x Grupo (F1,43= 18,84; p<0,01). En este caso observamos que los controles presentan un área amigdalina derecha inferior a la izquierda, mientras que los pacientes demuestran una tendencia contraria. Esta diferencia es fundamental si comparamos las amígdalas izquierdas de ambos grupos, ya que la amígdala izquierda de los controles resulta de un área muy superior a la de los miembros del grupo Alzheimer (q= 30,01; p<0,001).
 
 

	ALZHEIMER		CONTROL
	m	ds	m	Ds
AMIGDALA DERECHA	86,5	18,3	142,4	18,2
AMIGDALA IZQUIERDA	79,8	19,5	150,5	16,9

Tabla 6. Area media (m) y desviación estándar (ds) de la amígdala (derecha e izquierda) en el grupo de EA y en el grupo C.

Análisis de Regresión Múltiple.

 Los análisis de varianza anteriores nos han permitido comprobar la importancia de ciertas variables anatómicas. Ahora pretendemos demostrar la capacidad de estas variables neurorradiológicas para predecir o explicar la variabilidad de las puntuaciones neuropsicológicas seleccionadas. Estadísticamente hablando consideramos la técnica de la regresión múltiple la más indicada para lograr este objetivo.

 Regresión de Amígdala Clasificadas por Grupo.

 Pruebas de Screening.

 -MMSE.
 El análisis de regresión nos muestra un coeficiente de determinación múltiple R2= 0,86, lo que demuestra un alto grado de explicación de la varianza de la regresión en relación con la varianza total. Este alto grado de explicación queda confirmado por el efecto significativo del plano de regresión formado por las variables seleccionadas con respecto a la variable dependiente MMSE  (F8,38=  29,86, p<0,001). Independientemente del efecto global de la regresión, encontramos efectos significativos de los coeficientes de regresión parcial atribuidos a la AMI (amígdala izquierda) con T= 3,91; p< 0,01.

 -ADAS.
 Nos encontramos con un importante coeficiente de determinación R2= 0,79; afianzado por el efecto de la regresión (F8,38= 18,975; p<0,01). Además nos encontramos de nuevo con el efecto significativo de los coeficientes de regresión parcial asociados con AMI (T= -2,22; p<0,05).
 La clasificación por pacientes no muestra un efecto significativo de la regresión, no obstante observamos la significación del coeficiente asociado con AMD (amígdala derecha) con T= -2,55; p< 0,005, demostrando una relación inversa con MMSE.

 -ADAS-C.
 El coeficiente de determinación R2= 0,79, y el efecto de la regresión es significativo con F8,38= 18,51; p<0,01.  Además del efecto global de la regresión detectamos la significación de los coeficientes parciales asociados de nuevo con AMI (T= -2,16; p< 0,05).

 -ADAS-NC.
 El coeficiente de determinación es R2= 0,72, con un efecto de la regresión algo menor a lo visto hasta el momento (F8,38=  12,3; p<0,01) y sin coeficientes de regresión significativos. Dentro del grupo de pacientes no hay efecto de la regresión, pero encontramos significativo el coeficiente de regresión atribuido a AMD (T= -2,34; p<0,05), mostrando una relación inversa con ADAS-NC.

 Resumen y Conclusiones del Análisis de Regresión.

 Después de esta extensa revisión estadística, podemos mantener de forma general que el plano de regresión formado por las variables tomadas de las puntuaciones de amígdala es capaz de predecir y explicar la variabilidad, en grado significativo, de las variables dependientes seleccionadas por su capacidad para señalar el estado cognitivo y psiquiátrico de los sujetos.
 Las variables AMI, AMD mantienen una relación directa y estable con aquellas variables dependientes cuyo aumento de puntuación demuestra el buen estado cognitivo del individuo (MMSE). Esto nos permite decir que un incremento en las puntuaciones de estas variables anatómicas puede predecir con un alto grado de probabilidad el aumento de las variables dependientes señaladas. Como es lógico, las variables AMI, AMD mantienen una relación también estable pero inversa con aquellas variables dependientes cuyo aumento significa una disminución de las capacidades cognitivas del individuo (ADAS, ADAS-C) y especialmente con aquellas que recogen la aparición de síntomas psiquiátricos (ADAS-NC) (Ver figura 3). También lógicamente, un aumento en las puntuaciones de estas variables neuroanatómicas permite predecir la disminución de este segundo grupo de variables dependientes.

Uno de los objetivos principales de la exploración neuropsicológica en la enfermedad de Alzheimer es el de objetivar y describir el estado cognitivo de los pacientes con el fin de valorar la evolución de los mismos (tanto con fines diagnósticos como con la finalidad de contrastar los efectos de intervenciones terapéuticas). Así, el uso de pruebas de screening se encuentra ampliamente difundido en el ámbito clínico para el diagnóstico de la EA (Reisberg y cols., 1982; Hughes y cols., 1982; Folstein y cols., 1975). Pese a que su utilización se encuentra discutida en la actualidad, los resultados obtenidos indican que son pruebas útiles para la identificación de los casos de EA.

Si bien el MMSE (Folstein y cols., 1975) es el test más utilizado en la práctica clínica, debido a su rápida y sencilla aplicación, el conocimiento creciente acerca de las alteraciones cognitivas presentes en la EA ha llevado al desarrollo de pruebas de screening más amplias que tratan de recoger una información más útil acerca del estado cognitivo del paciente. Con este espíritu se ha adaptado recientemente la escala ADAS (Peña Casanova y cols., 1997). Nuestros resultados apoyan la utilidad de dichos instrumentos en la identificación de sujetos con EA que presentan un deterioro leve-moderado puesto que recogen datos referidos a síntomas psiquiátricos (depresión, conductas extrañas, pobre control emotivo).

Así, si atendemos a las diferencias encontradas entre las puntuaciones de las pruebas de screening apreciamos cómo las diferencias en el ADAS entre sujetos con EA y controles (C) son mayores que las existentes en el MMSE. Estas diferencias pueden deberse a la inclusión de un mayor número de pruebas de recuerdo demorado en al ADAS-C y la inclusión de la valoración de elementos psiquiátricos en la escala ADAS-NC, aspectos de los cuales adolece al MMSE.

Nuestros resultados (recogidos por el subtest ADAS-NC y la escala GDS) indican que cuando el deterioro cognitivo es leve o moderado el paciente ya presenta una rica sintomatología psiquiátrica por lo que resulta necesario incluir, en la evaluación rutinaria, instrumentos que puedan objetivar la evolución en esta área. La presencia de alteraciones no cognitivas en la EA es muy frecuente y con diversas manifestaciones entre las que la depresión es la más habitual. En nuestro estudio los valores altos de los pacientes en la escala GDS (Geriatric Depresión Scale) indican la aparición de sintomatología depresiva en estadios iniciales de la enfermedad. No se debe obviar que con frecuencia el paciente desarrolla una sintomatología depresiva como respuesta a la percepción que tiene de su pérdida de capacidades cognitivas, enmascarando el verdadero problema durante cierto tiempo.

Nuestros resultados indican que la atrofia de la amígdala mantiene, en sujetos con EA y deterioro cognitivo leve-moderado, una relación directa y estable con aquellas variables cuyo aumento de puntuación demuestra un buen estado cognitivo (MMSE); e inversa con aquellas cuyo aumento de puntuación indica un déficit  (ADAS, ADAS-C, ADAS-NC). Estos resultados hablan a favor de la utilización de estas escalas para la identificación de los cambios cognitivos asociados a los procesos patológicos que afectan en los primeros estadios de la enfermedad al lóbulo temporal medial.

Dentro del análisis de la amígdala nos encontramos con el efecto significativo del factor Grupo lo que nos demuestra que el área de la amígdala es globalmente superior en el grupo de controles.

Observamos que los controles presentan un área de la amígdala derecha inferior a la izquierda, mientras que los pacientes demuestran una tendencia contraria. Esta diferencia es fundamental si comparamos las amígdalas izquierdas de ambos grupos, ya que la amígdala izquierda de los controles resulta de un área muy superior a la de los miembros del grupo Alzheimer. En estudios anteriores, Pearlson y cols. (1992) identifican correctamente al 67% de 15 pacientes con EA leve y al 100% de 16 controles utilizando de forma combinada el volumen de la amígdala izquierda y la corteza entorrinal izquierda.

Laakso y cols. (1995) en sus análisis volumétricos encuentran que la amígdala izquierda es mayor que la derecha tanto en sujetos controles como en los sujetos con EA, patrón inverso al descrito por Watson y cols (1992). Nosotros encontramos un mayor grado de deterioro estructural general en estructuras temporales mediales del hemisferio izquierdo. Estos resultados pueden estar en consonancia con los de otros autores que encuentran un mayor grado de deterioro precoz de las funciones verbales (Tierney, 1996), asociadas clásicamente con el hemisferio izquierdo.

Pearlson y cols (1992) mediante RMN aplicada a nueve pacientes con EA y a ocho sujetos controles encuentran que el volumen de la amígdala izquierda, de la corteza entorrinal y el metabolismo temporo-parietal izquierdo (SPECT) proporcionan una discriminación del 100%.

En cualquier caso el pequeño tamaño de la muestra y la compleja metodología aplicada hace que estos resultados sean difícilmente generalizados.

Los correlatos conductuales de las lesiones de la amígdala en la EA están todavía por establecer (Katzman, 1983).  Si bien nosotros encontramos una clara relación en el análisis de regresión de ésta estructura con el estado cognitivo y psiquiátrico de los pacientes, resultados contrarios han sido también descritos lo que sugieren la necesidad de estudios más detallados de los aspectos cognitivos y no cognitivos de esta enfermedad. Este trabajo demuestra que la cuantificación del área de la amígdala a través de RMN y de imágenes de cortes coronales es útil para la identificacion de casos y que dicha area mantiene una relacion estrecha con la aparicion de lateraciones emocionales y conductuales en los primeros estadios de la enfermedad. Estos resultados nos indican la importancia de la identificacion temprana de alteraciones en el comportamiento social y emocional de nuestros pacientes como elemento de expresion clinica de la severa afectacion de una de las estructuras comprometidas en la enfermedad, la amigdala.
 

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