TRASTORNOS COGNITIVOS Y FÁRMACOS ANTIEPILEPTICOS

CONFERENCES
TOPIC: NEUROPEDIATRICS

---

A pesar de que la epilepsia es conocida como un trastorno paroxístico manifestado principalmente por crisis con períodos asintomáticos, cada vez son mas los datos que nos demuestran que se trata de un trastorno mas complejo cuyas alteraciones se manifiestan a menudo continuamente. En algunos casos las alteraciones cognitivas y conductuales ya sean permanentes o intermitentes son el principal trastorno pudiendo afectar la calidad de vida del sujeto mas que las propias crisis.

Existen numerosos estudios sobre los tipos de afectación cognitiva en la epilepsia siendo los mas comunes, en términos generales,  la lentificación en el procesamiento de la información y tiempo de reacción, los dèficits de memoria y las dificultades de atención / concentración además de disfunciones corticales específicas.

La afectación cognitiva en la epilepsia es multifactorial:

1. En relación a la enfermedad:

Efecto de las crisis (frecuencia, duración,...)
Patologia cerebral  causante o secundaria a las crisis
Alteración del sueño (Crisis o descargas EEG)
Descargas "subclínicas" causantes de Trastornos
Cognitivos Transitorios (TCT)

2. En relación al tratamiento:

Efectos colaterales de los Fármacos
Antiepilépticos (FAE)
Efectos de la cirugia funcional

3. Otros:

Factores genéticos
Aspectos sociales, emocionales y deprivación educativa

Se conoce desde hace tiempo la posibilidad de efectos adversos de los FAE sobre las funciones cognitivas.El riesgo de efectos secundarios aumenta con la politerapia y el aumento de los niveles plasmáticos del FAE. Los resultados de los distintos estudios realizados, sin embargo, a menudo son contradictorios . Por otra parte son escasos los estudios con grupos de pacientes tratados con monoterapia y grupo control. En el momento actual no hay un acuerdo unánime de cual es la  metodologia adecuada para el estudio de los efectos colaterales de los FAE sobre las funciones cognitivas. Cuando se consideran el resto de factores relacionados con la epilepsia, tipo  de epilepsia y de crisis, patologia cerebral de base o secundaria a las crisis, factores genéticos y problemas psicosociales es muy dificil concluir cuales son los efectos cognitivos atribuibles a la acción de los FAE (Vermeulen, 1995). Meador (1995) defiende los estudios sobre adultos voluntarios sanos.

A pesar  de que se trata de fármacos utilizados desde hace varias décadas se siguien realizando estudios para conocer los efectos colaterales sobre las funciones cognitivas

FENOBARBITAL
No hay duda de que se trata del fármaco sobre el que mas se ha escrito en relación a los efectos adversos sobre las funciones cognitivas. Sus efectos sobre la conducta en forma de irritabilidad, trastornos del sueño e hiperactividad en el niño pequeño son de sobra conocidos . De mayor importancia es la posibilidad de efectos a largo plazo incluso una vez retirado en tratamiento. En este sentido en unos de los estudios mas importantes y recientes ( Farwell, 1990 y Sulzbacher en prensa) se ha visto como a los 2 años de tratamiento con FNB por Convulsiones Febriles el CI en la escala de Stanford-Binet era 7.03 puntos mas bajo que en el grupo tratado con placebo mientras que a los 6 meses de la suspensión del tratamiento el CI era solo 4.3 puntos inferior, siendo la diferencia no significativa. La edad de los pacientes era entre 8 y 36 meses de edad. El mismo grupo de niños fue revalorado a una edad media de 7.7 años siendo la diferencia de 3.71 puntos. El reconocimiento de palabras escritas fue significativamente inferior en el grupo tratado y tambien en las pruebas de deletreo.Los autores señalan la pòsibilidad de un efecto a largo plazo en funciones lingüísticas ya que estas empiezan a desarrollarse durante la edad que los pacientes fueron tratados con fenobarbital.

Meador (1995) en un estudio en adultos voluntarios sanos comparó los efectos cognitivos del fenobarbital frente a la fenitoina y el valproato. Durante el tratamiento con fenobarbital se obtuvo peor rendimiento en pruebas neuropsicológicas relacionadas con atención, tiempo de reacción y memoria inmediata.
 

FENITOINA, CARBAMACEPINA Y VALPROATO
La mayoria de estudios están de acuerdo en que los tres presentan algunos efectos  leves en la función cognitiva  afectandose fundamentalmente aquellas pruebas que valoran la rapidez de las respuestas. No parece haber diferencias claras entre los efectos de los tres fármacos (Duncan, 1990). Meador y col (1991) encontraron pequeñas alteraciones en la velocidad y el nivel de atención en adultos sanos  tratados tanto con fenitoina como con carbamacepina. Dodrill (1992) no encuentra cambios antes y depués del tratamiento en tres grupos de pacientes epilépticos tratados con fenitoina en monoterapia, fenitoina asociada a otros FAE y otros fármacos distintos a la fenitoina.

Tampoco en niños tratados con estos fármacos han podido demostrase claros efectos adversos sobre las funciones cognitivas. Aunque existe la idea de que el tratamiento con fenitoina produce mayores efectos colaterales cognitivos que la carbamacepina y el valproato, no hay  datos sólidos que apoyen esta idea (Williams 1998, Aldenkamp 1993,1995)

En los últimos años se han ido conociendo diversos casos de encefalopatia relacionada con el tratamiento con valproato que cursa con pseudoatrofia cerebral y deterioro cognitivo grave sin otros signos de toxicidad como la hiperamoniémia, y que es reversible al retirar el fármaco (Pakalanis 1989, Papazian 1995, Guerrini 1998). Este tipo de respuesta que es inusual y parece ser dosis dependiente debe tenerse en cuenta en pacientes en tratamiento con valproato que presenten pseudoatrofia cerebral y deterioro cognitivo progresivo aun sin evidencia de otros signos de toxicidad.
 

ETOSUXIMIDA
No existen referencias en la literatura sobre estudios controlados sobre los efectos cognitivos de la etosuximida comparada con otros FAE.
Se describe en la información sobre el producto la posibilidad de efectos:

1. A corto plazo: neurotoxicidad aguda sobre el sistema reticular activador ascendente y funciones corticales superiores , siendo frecuente la aparición de somnolencia. A dosis altas pueden aparecer alteraciones del comportamiento en forma de cuadros de agitación , ansiedad, distimia y estados delirantes y alucinatorios.

2. A largo plazo: A dosis altas y tratamientos prolongados se han descrito trastornos de aprendizaje y dèficits cognitivos afectando especialmente la memoria, comprensión, lenguaje y funciones visuoespaciales. Estos hallazgos son mas frecuentes en niños con déficits cognitivos de base. Puden darse alteraciones mentales en forma de depresión, psicosis y cuadros de demencia.
 
 

Obviamente la información que se recoge en la literatura sobre los efectos cognitivos de los nuevos FAE es mucho más limitada

VIGABATRINA
Dodrill (1993) no encontró efectos en funciones cognitivas con dosis hasta de 3 gr/dia al añadir VGB a otros FAE. Al subir la dosis hasta 6 gr/dia  se encontró una disminución de la velocidad motora sin alteración de otras funciones. Kalviainen (1996) cuando compara VGB con CBZ encuentra que la primera es discretamente menos tóxica que la VGB aunque tambiés menos efectiva en el control de las crisis.
La mayoria de estudios concluyen que no parece  haber efectos adversos cognitivos significativos  a las dosis habituales de 2-4 gr/dia (Dodrill, 1999)

LAMOTRIGINA
La experiencia clínica así como los escasos estudios realizados coinciden en que no hay cambios cognitivos significativos con el uso de este fármaco. Martin (1999) en sujetos sanos y Aldenkamp (1997) en pacientes en tratamiento con Carbamacepina a los que se añadió Lamotrigina no encontraron, a los 5 meses, diferencias significativas en velocidad motora, de procesamiento mental y memoria. Debemos destacar la posiblilidad de neurotoxicidad que es mas común al inicio especialmente con aumentos rápidos de dosificación y en politerapia sobretodo asociada al valproato (Meador, 1997).
No existen en este momento estudios a largo plazo.

TOPIRAMATO
Meador  (1997) apuntó la posibilidad de algunos efectos colaterales a nivel cognitivo en relación al uso de este fármaco.
Estudios recientes (Martin 1999, Dodrill, 1999) han puesto de manifiesto una disminución de la fluencia verbal,  atención y velocidad motora así como dificultades de memoria en pacientes tratados con Topiramato. Dichos efectos se observaron con una dosis única de 200 mg y aumento posterior hasta 400 mg/d en 4 semanas . Meador  (1997) observó cambios leves o moderados en estas funciones con una escalada de dosis a ritmo de 50 mg/semana. Aldenkamp  (1998) propone una introducción muy lentamente progresiva para mejorar la tolerancia (hasta 5 meses). Otro estudio no mostró cambios a nivel cognitivo entre el Topiramato y el Valproato cuando el aumento de dosis se hizo a un ritmo de 25 mg/semana.

GABAPENTINA
Mortimore (1998 ) encontró que la gabapentina añadida a otras pautas terapéuticas producía una mejoría en la velocidad lectora. Dodrill (1999) utilizándola en monoterapia ha encontrado mejoria en memoria visual. Ambos autores utilizaron amplias baterias de pruebas cognitivas siendo solamente en las dos citadas donde se observó algún cambio. Martin (1999) usando una pauta de aumento rápido de la dosificación en voluntarios sanos no encontró cambios a nivel cognitivo.

Los pacientes a veces refieren mejoria en la capacidad de concentración y memoria que pueden ser debidas a causas emocionales mas que a cambios cognitivos reales producidos por el fármaco.
Por el momento no parecen existir datos objetivos para afirmar que la gabapentina tenga efectos a nivel cognitivo favorables o desfavorables.

TIAGABINA
No se han encontrado efectos claros sobre las funciones cognitivas con el uso de tiagabina tanto en poli como en monoterapia (Dodrill 1997, Kalviainen 1996).
 
 

Hasta ahora hemos revisado los efectos conocidos de los FAE sobre las funciones cognitivas que se producen  como efecto colateral a su acción terapeútica y de manera similar a todos los individuos tratados. Hemos citado al hablar del valproato la posible aparición de una encefalopatia que cursa con deterioro cognitivo grave y pseudoatrofia cerebral cuyo mecanismo de producción no está claro y  que probablemente se deba a una susceptibilidad individual.
Presentaremos a continuación dos observaciones clínicas de afectación cognitiva en el curso de tratamiento con FAE, Etosuccimida y Fenitoina concretamente.
 
 

 
OBSERVACION 1

Paciente varón de 16 años de edad sin antecedentes familiares ni personales de interés, que a los 13 años inicia crisis parciales motoras izquierdas en número de 6-8 /d y en ocasiones secundariamente generalizadas. El EEG muestra un ritmo de base normal con ondas agudas frontales derechas en vigilia y ondas agudas y punta onda con difusión a frontal izquierdo durante el sueño. En la Resonancia Magnética Cerebral se evidencia un quiste aracnoideo a nivel de fosa media derecha de 5.5 x 44 cm de diámetro (Fig 1).

Después de distintas pautas terapéuticas sin resultado ( en mono o politerapia: fenobarbital; fenitoina; clobazam; clonacepam; vigabatrina) se decide derivación quiste-peritoneal  obteniéndose líquido a gran tensión. En la Resonancia Magnética cerebral de control se observa importante disminución del tamaño del quiste aracnoideo (Fig 2) a pesar de lo cual las crisis epilépticas persisten con frecuencia diária. El paciente seguia una escolaridad normal con un buen rendimiento.

Fig.1 Quiste aracnoideo
 
 

Fig.2 Post derivación

A los 6 meses de la intervención quirúrgica se inicia tratamiento con Etosuximida (750 mg/d) añadida a la pauta previa de fenobarbital  (100 mg/d)  consiguiéndose un control total de las crisis y normalización del trazado EEG en sueño y vigilia.. Los controles analíticos fueron normales y los niveles plasmáticos de los fármacos se mantuvieron dentro del rango terapeútico.

A los pocos dias del inicio de la Etosuximida el paciente refiere somnolencia y a los 3 meses presenta un cuadro de alteración conductual  progresiva: negativismo, falta de motivación y empeoramiento del rendimiento escolar con pérdida de conocimientos aprendidos. El lenguaje queda reducido a monosílabos no siempre contextualizados.

El estudio neuropsicológico  pone de manifiesto una afectación cerebral difusa que se atribuye, por la cronología del cuadro clínico, a la introducción de la Etosuximida. Se inicia una disminución del fármaco con seguimiento neuropsicológico cuyos resultados quedan resumidos en la Tabla 1 y Figuras 3,4 y 5.

Fig. 3 WISC-R
 
 

Fig. 4 WAIS
 
 

Tabla 1: TTO: tratamiento. FNB: fenobarbital. ESM: etosuximida. CZP: clonazepan. LMT: lamotrigina. F: fluencia verbal, consigna fonética. S: fluencia verbal, cosigna semántica. N: normal. WCST: Wisconsin Card Sorting Test. PT: puntuación típica. PD: puntuación directa.
 
 

Fig. 5 Alternancias gráficas en las que se observan fenómenos de perseveración

OBSERVACION 2

Paciente de sexo femenino de 13 años de edad sin antecedentes familiares ni personales de interés que inicia crisis epilépticas parciales siendo diagnosticada de proceso expansivo temporal derecho que afecta a la amígdala e hipocampo (Figura 6). Se interviene quirúrgicamente practicándose lobectomia temporal derecha con exéresis del complejo hipocampoamigdalino. El estudio anatomopatológico mostró un tumor mixto tipo oligodendroglioma-astrocitoma con leve esclerosis mesial . Control RM postquirúgico sin evidencias de recidiva tumoral (Figura 7).
 

Fig. 6 Precirugía
 
 

Fig. 7 Postcirugía

Se practicaron estudios neuropsicológicos: prequirúrgico (Tratamiento con Carbamacepina 1200 mg/d), postquirúrgico a los 10 meses de la intervención (tratamiento cn carbamacepina 1200 mg/d y fenitoina 150 mg/ d) y  3 meses después de la retirada de fenitoina (tratamiento con carbamacepina (1400 mg/d).
Los resultados quedan resumidos en la Tabla 2.

 
 

Tabla 2: TTO: tratamiento. CBZ: carbamacepina. PHT: fenitoina. CAVLT: Children Auditory Verbal Learning Test. PT: puntuación típica. PD: puntuación directa. VRT: Visual Retention Test. P: palabra. C: color. CPT: Continuous Performance Test. E om: errores omisión. E com: errores comisión.

En la observación 1 la cronologia del deterioro cognitivo-conductual se relaciona claramente con el inicio del tratamiento con etosuximida. La progresiva mejoria con la disminución y posterior retirada del fármaco confirman la hipótesis. En la primera valoración neuropsicológica existe un deterioro global cognitivo con una afectación de funciones frontales manifestada por la conducta , las dificultades de secuenciación y  tendencia a la perseveración (fig 5). Debemos destacar la persitencia de una alteración de funciones frontales (WCST y TRAIL) cuando el resto de funciones se habian normalizado. Esta alteración puede ser una secuela de la toxicidad del fármaco si bien no puede descartarse la posibilidad de una alteración previa de base sobretodo si tenemos en cuenta la focalidad frontal EEG al inicio de su cuadro epiléptico.

No hemos encontrado en la literatura ningún caso descrito de toxicidad aguda por etoxusimida en forma de demencia como la observación que presentamos.
 

En la observación 2 la valoración neuropsicológica mostró alteraciones a nivel de atención / distractibilidad que podian ser de origen multifactorial: lesión estructural temporal derecha, crisis epilépticas diarias y tratamiento con carbamacepina. La valoración a los 10 meses de la intervención quirúrgica mostró un empeoramiento en todas las funciones exploradas de difícil relación con  la lobectomia temporal derecha. Se planteó la posibilidad de una efecto adverso de la fenitoina motivo por el que se inició la retirada de éste fármaco. A los 4 meses de retirada la fenitoina se observó una mejoria global de funciones persistiendo el trastorno de atención. El estudio neuropsicológico prequirúrgico y el postquirúrgico con igual pauta terapeútica (carbamacepina) mostraron en éste útimo una mejoria en memoria verbal pero un nivel levemente inferior en memoria inmediata y visual persistiendo sin cambios significativos el trastorno de atención.
Pensamos que es altamente probable la relación del tratamiento con fenitoina y el empeoramiento global de funciones cognitivas evidenciado en el segundo estudio neuropsicológico.
 
 

Al evaluar la función cognitiva en un paciente epiléptico hay que tener en cuenta que la mayoria de disfunciones cognitivas tienen un origen multifactorial.

Cuando nos referimos a los efectos cognitivos colaterales de los FAE, en términos generales, la mayoria de estudios están de acuerdo  en que los efectos son leves especialmente si los comparamos con los efectos que sobre las funciones cognitivas y la calidad de vida del paciente tienen las crisis y las descargas EEG.

Cuando se evaluan los FAE clásicos, el fenobarbital es el que tiene peores efectos  secundarios sobre las funciones cognitivas. Con el resto de fármacos cuando se emplean a dosis terapéuticas los efectos secundarios que cabe esperar son leves.

Debe tenerse en cuenta la posibilidad de cuadros tóxicos graves resultado probablemente de una susceptibilidad individual. La encefalopatia asociada al tratamiento con valproato es un ejemplo así como los casos clínicos que hemos presentado, especialmente en relación a la etosuximida.

En cuanto a los nuevos FAE los estudios realizados son escasos y por tanto hay que ser cautos a la hora de extraer conclusiones. La información de que disponemos en el momento actual parece indicar que los efectos adversos sobre las funciones cognitivas, a excepción del Topiramato, son aún  menores que con los FAE clásicos. Los efectos del Topiramato parece ser que pueden disminuirse con una introducción muy lentamente progresiva.
 
 

1. Martin R, Kuzniecky R, Ho S et al. Cognitive Effects of topiramate, gabapentin, and lamotrigine in healthy young adults. Neurology 1999; 52: 321-327

2. Meador KJ. Assessing cognitive effects of a new AED without the bias of practice effects. Epilepsia 1997; 3(suppl 3):60

3. Aldenkamp AP, Baker G, Mulder O.G et el. A randomized observer-blind clinical study comparing the cognitive effects of topiramate versus valproate in a first-line add-on design. Epilepsia 1998; 39 (Suppl 6): 188-189

4. Aldenkamp AP, Alpherts WCJ, Blennow G et al. Withdrawal of antiepileptic medication in children ?effects on cognitive function. Neurology 1993; 43: 41-50

5. AldenkampAP, Alpherts WCJ, Sandstedt P, et al. Antiepileptic Drug-Related Cognitive Complaints in Seizure-Free Children with Epilepsy before and after Drug Discontinuation. Epilepsia 1998; 39 (10): 1070-1074.

6. Aldenkamp AP. Eucare Symposium, 1999. Factors affecting cognitive function in epilepsy. http://DiseaseManagement.ucb.be

7. Vermeulen J, Aldenkamp AP. Cognitive side effects of chronic antiepileptic drug treatment: a review of 25 yeras of research. Epilepsy Research 1995; 22(2): 65-95

8. Dodrill CB, Wilensky AJ. Neuropsychological abilities before and after 5 years

      of stable antiepileptic drug therapy. Epilepsia1992; 33(2): 327-334

9. Dodrill CB, Arnett JL, Sommerville KW et al. Evaluation of the effects of vigabatrin on cognitive abilities and quality of life in epilepsy. Neurology 1993; 43(12): 2501-2507

10. Dodrill CB. Eucare Symposium. Factors affecting cognitive function in epilepsy. http://DiseaseManagement.ucb.be

11. Meador KJ, Baker GA.Behavioral and Cognitive effects of Lamotrigine. J Child Neurol 1997; 12 (Suppl 1): S44-S47

12. Meador KJ, Loring DW, Allen et al. Comparative cognitive effects of carbamazepine and phenytoin in healthy adults. Neurology 1991; 41: 1537-1540

13. Meador KJ, Loring DW, Moore EE et al. Comparative cognitive effects of phenobarbital, phenytoin and valproate in helthy adults. Neurology 1995; 45: 1494-1499

14. Meador KJ, Baker GA. Behavioral and cognitive effects of lamotrigine. J Child Neurology 1997; 12 (Suppl): 44-47

15. Pakalanis A, Drake ME Jr, Denio L. Valproate-associated encephalopathy. J Epilepsy 1989; 2: 41-44

16. Papazian O, Canizales E, Alfonso I, et al. Reversible dementia and apparent brain atrophy during valproate therapy. Ann Neurol 1995; 38:687-91

17. Guerrini R, Belmonte A, Canapicchi et al. Reversible psudoatrophy and Mental Deterioration Associated with valproate Treatment. Epilepsia 1998; 39(1): 27-32

18. Willis J, Nelson A, William Black F et al. Barbiturate anticonvulsivants: A Neuropsychological and Quantitative Electroencephalographic Study.  J Child Neurology 1997; 12 (3):169-171

19. Farwell JR, Lee YJ, Hirtz DG et al. Phenobarbital for febrile seizures: effects on intelligence and on seizure recurrence. New Eng J Med, 1990; 322: 364-369

20. Duncan JS, Shorvon SD, Trimble MR. Effects of removal of phenytoin, carbamazepine and valproate on cognitive functio. Epilepsia 1990; 31: 584-591.

21. Kalviainen R, Aikia M, Saukkonen AM et al. Vigabatrin versus carbamazepine monotherapy in newly diagnosed patients with epilepsy: a randomized  controlled study. Arch Neurol 1995; 52: 989-996

22. Mortimore C, Trimble M, Emmers E. Effects of gabapentin on cognition and quality of life in patients with epilepsy. Seizure 1998; 7: 359-364

---