TRASTORNOS NEUROPSIQUIÁTRICOS EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

CONFERENCES
TOPIC: NEUROPSYCHIATRY

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Abstract

Parkinson disease (PD) is usually associated with neuropsychiatric complications such as depression, anxiety and apathy. Besides, psychiatryc symptoms are one of the most common side effects of antiparkinsonian drug-therapy. Depression is the most frequent emotional disorder reported in patients with Parkinsonís disease (PD). Up to 20% of parkinsonian patients meet DSM-IV criteria for major depressive episode and another 20% for dysthymia, while the prevalence of depression in normal aged population is about 2-8%. The relationship between PD and depression has not been fully established. Some investigators have suggested that depressive symptoms in PD are causally related to the underlying neuropathological process, affecting predominantly serotoninergic and dopaminergic pathways. Alternatively, depression in PD may represent a normal reaction to the progressive physical impairment induced by the disease. Otherwise, up to 20% of parkinsonian patients present levodopa-induced psychiatric complications. Visual hallucinations are the commonest, but delusions, confusional states, sexual disorders and sleep disorders have also been described. Serotonine and dopamine have been implicated in the neuropathological basis of these disorders. To sum up, this paper reviews the main neuropsychiatric disorders associated with PD and describe the neuropathological hypothesis proposed to explain these symptoms.
 

Resumen

Con frecuencia la EP se complica con una amplia variedad de trastornos neuropsiquiátricos que incluyen, entre otros, la depresión, la ansiedad y la apatía. Además los pacientes con EP pueden presentar complicaciones psiquiátricas como efecto secundario de los fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad. La depresión es el síntoma psicopatológico no cognitivo más frecuente de cuantos aparecen en la EP alcanzando a prácticamente el 50% de los pacientes con EP. La aparición de síntomas depresivos parece relacionarse con factores exógenos como la progresiva incapacidad motora que limita las actividades cotidianas de los pacientes y con factores endógenos que probablemente incluyen alteraciones en los sistemas de neurotransmisión dopaminérgico, noradrenérgico y serotonérgico. Aproximadamente el 20% de los pacientes con EP presentan complicaciones psiquiátricas inducidas por la levodopa. Las alucinaciones visuales son el efecto secundario neuropsiquiátrico más frecuentemente observado en el tratamiento de la EP. También se han descrito, entre otros, delusiones, trastornos afectivos, trastornos de la conducta sexual, cuadros confusionales y trastornos del sueño. Aunque el substrato neuroquímico y neuropatológico de estos trastornos no está aclarado se han implicado fundamentalmente mecanismos dopaminérgicos y serotonérgicos. Este trabajo resume los principales síntomas neuropsiquiátricos asociados a la EP, profundizando en los mecanismos fisiopatológicos, propuestos hasta la fecha, para explicar dichos síntomas.
 

Con frecuencia la EP se complica con una amplia variedad de trastornos neuropsiquiátricos que incluyen, entre otros, la depresión, la ansiedad y la apatía. Además los pacientes con EP pueden presentar complicaciones psiquiátricas como efecto secundario de los fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad. Las más frecuentes son, alucinaciones, delusiones, trastornos del estado de ánimo, ansiedad, cuadros confusionales y alteraciones de la conducta sexual (Castro-Garcia, 1997).
 

 
2.1. Depresión
La depresión es el síntoma psicopatológico no cognitivo más frecuente de cuantos aparecen en la EP. Aunque la prevalencia de la depresión en la EP varia entre un 12% (Rondot et al. 1984) y un 90% según estudios, de manera global se aceptan los datos de Gotham y cols (Gotham et al. 1986), y Cumming y cols (Cummings, 1992), quienes en una revisión de catorce estudios, encontraron que prácticamente el 50% de los pacientes con EP presentan síntomas depresivos, cumpliendo la mitad de los casos criterios de episodio depresivo mayor según la clasificación DSM-IV.

El perfil clínico de la depresión en la EP incluye síntomas típicos como la perdida de interés por las relaciones sociales, familiares e interpersonales, junto a otros más atípicos, como la coexistencia de un grado elevado de crisis de pánico y trastornos por ansiedad asociados en ocasiones a un sentimiento de  infravaloración y cuadros psicóticos (Schiffer et al. 1988). Cummings y cols (Cummings, 1998a), en un estudio de 40 pacientes con EP encontraron que el 90% de los pacientes tenían síntomas depresivos a los que se asociaban en aproximadamente la mitad de los casos ansiedad y apatía, en un tercio de los mismos aparecía euforia, irritabilidad, desinhibición y en menor frecuencia alucinaciones o conductas motoras aberrantes.

Diversos estudios han demostrado una correlación positiva entre la intensidad de síntomas depresivos con el grado de alteración cognitiva. Tandberg y cols (Tandberg et al. 1996), encontraron que en pacientes con EP y un Mini-Mental mayor de 20, la incidencia de episodios depresivos mayores era del 3.6% y ascendía a un 25.6% en pacientes con un Mini-Mental inferior a 20. Starkstein y cols (Starkstein et al. 1992),  estudiaron 105 pacientes con EP y encontraron que la severidad de la depresión es uno de los factores que mejor se correlaciona con el grado de deterioro cognitivo. Otros estudios han demostrado una asociación más específica entre depresión y alteración en pruebas ejecutivas frontales y de memoria como la escala de memoria de  Wechsler o algunas pruebas del WAIS-R (Taylor et al. 1988; Starkstein et al. 1989; Troster et al. 1995). Estos hallazgos, son apoyados por la reducción de flujo y metabolismo cerebral en cortex frontal inferior, temporal y núcleo caudado descrito en pacientes con EP y depresión (Mayberg et al. 1990).

2.2. Trastorno por ansiedad
Hasta un 40% de pacientes con EP pueden presentar síntomas compatibles con el diagnostico DSM-IV de trastorno por ansiedad, asociado o no a cuadros depresivos (Stein et al. 1990). Esta cifra supera con mucho los porcentajes de cuadros similares encontrados en la población general y en otras enfermedades crónicas. Además la intensidad de la ansiedad no se correlaciona con el grado de severidad de la enfermedad, lo que indica que la ansiedad no es simplemente una  reacción ante la incapacidad funcional que genera la enfermedad.

2.3. Fisiopatología
Se ha sugerido que la presencia de síntomas depresivos en la EP puede ser reactiva a la cronicidad de una enfermedad que progresivamente empeora la situación física de los pacientes. Gotham y cols, encontraron porcentajes similares de síntomas depresivos, medidos mediante diferentes escalas, en pacientes con EP y en pacientes con otras enfermedades crónicas e incapacitantes, siendo además similares las características del cuadro depresivo (Gotham et al. 1986). Paralelamente, los cuadros de ansiedad aparecen con frecuencia durante los periodos "off" y su intensidad se correlaciona con el empeoramiento de la función motora y la duración de la enfermedad, lo que sugiere que al menos parte de estos síntomas puedan ser reactivos a la progresiva incapacidad física que el paciente experimenta a lo largo de la evolución de la enfermedad (Siemers et al. 1993).

Por el contrario, algunos autores han demostrado que la frecuencia de síntomas ansioso-depresivos es similar en pacientes tratados, y por tanto con menor grado de incapacidad, que en los no tratados ó en pacientes "de novo" en los que el efecto de la cronicidad o incapacidad funcional es poco importante. Otros autores han demostrado que la intensidad de los síntomas depresivos solo se correlaciona moderadamente con la intensidad de los síntomas motores o el grado de incapacidad física o con otras variables como la edad, la severidad de los síntomas o los años de evolución de la enfermedad (Gotham et al. 1986; Starkstein et al. 1992).

Aun considerando la depresión en la EP como un proceso endógeno, probablemente su base fisiopatológica sea multifactorial. Por un lado, se ha asociado a un defecto en la modulación dopaminérgica de los circuitos orbitofrontal-estriatal, mesocortical y mesolímbico, en base a que en pacientes con EP y depresión se ha descrito una pérdida de terminales dopaminérgicas en el ATV y una disminución de dopamina en la corteza límbica y núcleo accumbens (Roy-Byrne et al. 1986). Otros datos que apoyan esta hipótesis serían, la mejoría de los síntomas ansioso-depresivos tras tratamiento dopaminérgico (Maricle et al. 1995) y la disminución en los niveles plasmáticos de ácido homovalínico, metabolito de la dopamina, descrita en estos mismos pacientes (Roy-Byrne et al. 1986).

Recientemente Litvan y cols (Litvan et al. 1998), han demostrado que  en los pacientes con PSP predominan las conductas hipoactivas (apatía en un 82%), mientras que los pacientes con enfermedad de Huntington presentan una conducta hiperactiva (agitación en un 45%, irritabilidad en un 38% y ansiedad en un 34%), lo que sugiere que estos síntomas podrían estar producidos por una hipoactivación o hiperactivación del circuito que une el estriado con la corteza orbitofrontal respectivamente.

Es probable que otros núcleos subcorticales también participen en la patogenia de los trastornos neuropsiquiátricos que existen en la EP. Chan-Palay y cols (Chan-Palay, Asan, 1989), demostraron en pacientes con EP y depresión, una importante perdida neuronal abarcando la región caudal del locus coeruleus con relación a pacientes con EP no deprimidos, lo que implica que el sistema noradrenérgico podría desempeñar un papel muy importante en la etiología de la depresión en la EP. Finalmente, la buena respuesta que la depresión asociada a la EP tiene al tratamiento con inhibidores de la  monoamina oxidasa, antidepresivos tricíclicos y especialmente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (Hauser, Zesiewicz, 1997), sugiere la participación serotonérgica en la génesis estos síntomas. Esta hipótesis puede ser sustentada por la mayor pérdida de neuronas serotonérgicas de los núcleos del rafe en pacientes con EP y depresión frente a pacientes sin síntomas depresivos (Paulus, Jellinger, 1991) y por la menor concentración de ácido 5-hidroxindolacético (metabolíto de la serotonina) que existe en el líquido cefalorraquideo de pacientes con EP y depresión frente a pacientes con EP sin depresión y sujetos control (Sano et al. 1989). Por otro lado, Mayberg y cols (Mayberg et al. 1990), sugieren una hipótesis mixta dopaminérgica-serotonérgica en el origen de la depresión en la EP. La degeneración del ATV y con ella del sistema mesocorticolímbico descrita en pacientes con EP y depresión generaría una disfunción del área orbitofrontal, la cual es la principal fuente de información de los núcleos serotonérgicos del rafe mesencefálico. La alteración funcional de estas áreas corticales provocaría secundariamente una disfunción de los núcleos serotonérgicos troncoencefálicos.
 

 
3.1. TRATAMIENTO DOPAMINÉRGICO
La incidencia de complicaciones psiquiátricas inducidas por la levodopa oscila según publicaciones entre un 10 y un 50% (Jenkins, Groh, 1970; Celesia, Barr, 1970), con una media aproximada del 20%, y ocupan el tercer lugar entre las complicaciones inducidas por este fármaco después de los trastornos gastrointestinales y las disquinesias (Keenan, 1970).

Aunque en general estas manifestaciones suelen presentarse después de varios años de tratamiento, en algunos casos pueden ocurrir a los pocos días de haberse iniciado, fundamentalmente en aquellos pacientes con alteraciones psiquiátricas previas. No obstante, la presencia de alucinaciones o delusiones previo al inicio del tratamiento con agentes dopaminérgicos, es extremadamente rara en la EP y debe hacernos cuestionar el diagnostico de esta enfermedad (Saint Cyr et al. 1993).

Todos los fármacos utilizados en el tratamiento de los síntomas motores de la EP pueden provocar trastornos neuropsiquiátricos. Entre ellos, quizás los agonistas de receptores dopaminérgicos son los que con mayor frecuencia los producen, aunque no existen estudios comparativos bien diseñados que hayan estudiado la frecuencia de estos trastornos en relación al tipo de tratamiento (Castro-Garcia, 1997).

3.1.1. TRASTORNOS PSICÓTICOS
Aproximadamente un 20% de los pacientes con EP tratados con levodopa presentan, a lo largo de la evolución de la enfermedad, al menos un episodio psicótico agudo reversible caracterizado por ideas delirantes y alucinaciones (Saint Cyr et al. 1993; Sanchez-Ramos et al. 1996).

3.1.1.1. Alucinaciones
Las alucinaciones son percepciones sensoriales subjetivas que ocurren sin estimulación del órgano sensorial relevante. Las alucinaciones deben distinguirse de las ilusiones en las que existe un estimulo externo que se percibe incorrectamente. Las alucinaciones visuales son el efecto secundario neuropsiquiátrico más frecuentemente observado en el tratamiento de la EP (Cummings, 1998b). Estas pueden ser inducidas por cualquier tipo de fármaco anti-parkinsoniano incluyendo anticolinérgicos, amantadine, selegilina, levodopa, agonistas de los receptores dopaminérgicos e incluso los inhibidores de la COMT (catecol-ortometil-tranferasa) (Alberca et al. 1995). En las series publicadas, la frecuencia de alucinaciones en pacientes parkinsonianos oscila entre un 4-38 %, con una media aproximada de un 30% y con una tendencia a aparecer más frecuentemente en aquellos pacientes que reciben dosis elevadas de  los distintos fármacos (Inzelberg et al. 1998; Meco et al. 1990; Sanchez-Ramos et al. 1996; Castro-Garcia, 1997).

Las alucinaciones pueden ser formadas o poco estructuradas, e implican a cualquiera de los sentidos. En pacientes parkinsonianos en tratamiento, las alucinaciones visuales aisladas son el tipo más frecuente, con una frecuencia de presentación aproximada de un 30%, frente a un 3% de alucinaciones auditivas y un 1% del tipo táctil (Cummings, 1998b). En general suelen presentarse dentro de un cuadro en el que la capacidad de atención y contacto con el entorno están preservados y más raramente dentro de un cuadro de delirium (Saint Cyr et al. 1993). Las alucinaciones visuales típicas suelen ser más frecuentes durante la noche, precedidas o acompañadas por pesadillas, sueños vivos u otros trastornos del sueño (Nausieda et al. 1982). Suelen repetirse durante varias noches de una manera estereotipada para cada paciente y generalmente incluyen formas de personas  familiares, insectos o animales domésticos a las que muchos pacientes llegan a acostumbrarse. La edad avanzada, la presencia de deterioro cognitivo o síntomas depresivos, la politerapia, el incremento de las dosis y la duración del tratamiento antiparkinsoniano, son factores de riesgo  claramente relacionados con el desarrollo de alucinaciones a lo largo de la evolución de la enfermedad (Cummings, 1991).

3.1.1.2. Delusiones
Las delusiones son falsas creencias que están basadas en interpretaciones incorrectas de la realidad externa. Se mantienen a pesar de existir una  evidencia contraria y no son aceptadas de manera ordinaria por otros miembros del entorno o cultura del individuo que las sufre. De manera similar a lo que ocurre con las alucinaciones, las delusiones se han descrito asociadas a todo tipo de fármacos anti-parkinsonianos, especialmente en pacientes que reciben dosis altas de cualquiera de ellos (Cummings, 1991). La frecuencia de aparición de las delusiones varia  de un 3 a un 17%, con una media alrededor de un 10%, y con frecuencia se presentan en ausencia de un cuadro confusional o de delirium. Los pacientes de mayor edad y los que presentan alteraciones cognitivas son particularmente susceptibles para el desarrollo de delusiones (Celesia, Barr, 1970) .

Es muy raro que las delusiones asociadas al tratamiento con fármacos dopaminérgicos aparezcan antes de dos años de iniciado el tratamiento y frecuentemente se alternan o preceden de sueños vivos, pesadillas o alucinaciones visuales (Moskovitz et al. 1978; Cummings, 1991). En general, estas delusiones son complejas, bien estructuradas y elaboradas y con frecuencia apoyadas por datos observacionales. Típicamente suelen ser de contenido persecutorio asociando temores a ser herido, atacado, envenenado, filmado o grabado pero también son frecuentes las de contenido erotomaníaco, de grandiosidad o de referencia (Cummings, 1998b).

3.1.2. TRASTORNOS AFECTIVOS

3.1.2.1. Manía, hipomanía y euforia
El tratamiento antiparkinsoniano puede producir un aumento del estado anímico en algunos pacientes. Estos cambios de comportamiento varían desde la simple euforia acompañada de sensación de bienestar, hasta cuadros más complejos de manía con hiperactividad, ideas de grandeza, fuga de ideas, descenso de la necesidad de sueño, aumento de la líbido, y conductas de riesgo (Celesia, Barr, 1970; Cummings, 1991). Por ejemplo, Spigset y cols (Spigset, von Scheele, 1997), publicaron el caso de dos pacientes con EP que aumentaron el consumo de levodopa con el objeto de aumentar su euforia y Maricle y cols (Maricle et al. 1995), encontraron un aumento del estado anímico y una reducción de la ansiedad en un grupo de pacientes parkinsonianos tratados con levodopa frente a placebo. La frecuencia de aparición de estos cuadros es muy variable. Celsia y Barr (Celesia, Barr, 1970), observaron síntomas eufóricos en un 10% de los pacientes con EP tratados con levodopa, mientras que Goodwin y cols (Goodwin, 1971), en una revisión de 908 pacientes parkinsonianos en levodopaterapia encontraron hipomanía en 8 pacientes (1.5%), fundamentalmente en aquellos con historia previa de manía. Posteriormente, otros autores han descrito una frecuencia similar de estados hipomaníacos en pacientes en tratamiento con agonistas dopaminérgicos (Jouvent et al. 1983; Lang et al. 1982).

3.1.2.2. Trastornos de Ansiedad
La frecuencia de cuadros de ansiedad asociados al tratamiento dopaminérgico es variable. Entre los diferentes agentes utilizados en el tratamiento de la EP, la selegilina y el pergolide parecen ser los que con mayor frecuencia producen estos trastornos, alcanzando cifras de hasta un 20% frente a una frecuencia del 9% en los pacientes en levodopaterapia (Yahr et al. 1983; Lang et al. 1982).

El cuadro clínico completo incluye, nerviosismo, irritabilidad, desconfianza y sensación de desastre inminente asociado a síntomas clínicos como palpitaciones, hiperventilación e insomnio (Celesia, Barr, 1970). La aparición de estos síntomas es independiente de que anteriormente al inicio del tratamiento existiera un cuadro ansioso pero parece claro que en caso de estar presente, el tratamiento dopaminérgico exacerba la intensidad de los mismos (Rondot et al. 1984).

Además de los cuadros de ansiedad son frecuentes los estados de agitación, ataques de pánico, trastornos fóbicos o cuadros obsesivo-compulsivos. Por lo general todos estos episodios tienden a presentarse en pacientes con larga evolución de la enfermedad, en tratamiento prolongado con levodopa y frecuentemente durante periodos "off" (Castro-Garcia, 1997).

3.1.3. TRASTORNOS DE LA CONDUCTA SEXUAL
Los pacientes con EP pueden experimentar un incremento en el interés y potencia sexual al inicio del tratamiento con agentes dopaminérgicos. En muchos casos, esta mejoría en la función sexual representa una vuelta a la actividad sexual normal coincidiendo con la mejoría de su función motora (Cummings, 1991), pero en algunos casos, desde el 1%  (Goodwin, 1971; Lesser et al. 1979) al 13% (Wolters, Tuynman-Qua, 1995) según las series, el aumento de la líbido alcanza proporciones patológicas provocando cuadros de hipersexualidad. Entre los casos publicados de respuestas sexuales anómalas en pacientes parkinsonianos tratados con levodopa se han descrito, desde un incremento en el número de relaciones sexuales maritales hasta conductas de masturbación, relaciones sexuales extramatrimoniales e incluso cuadros de pedofilia, parafilia, voyeurismo, sadomasoquismo o exhibicionismo (Kulisevsky, 1995; Cummings, 1998). Por regla general estos cuadros aparecen con mayor frecuencia en pacientes varones, con una EP de inicio precoz y con una predisposición a una conducta anómala previa (Quinn et al. 1983). Aunque la mayoría de casos parecen estar relacionados directamente con el tratamiento con levodopa, se han descrito casos similares con el resto de fármacos incluyendo pergolide, bromocriptina, selegilina y amantadine (Uitti et al. 1989).

3.1.4. CUADROS CONFUSIONALES
Aproximadamente entre un 5% y un 25% de los pacientes tratados con levodopa presentan cuadros confusionales, delirantes, con afectación de la atención y lenguaje incoherente. La frecuencia es mayor en pacientes que están tomando agonistas dopaminérgicos con alta potencia ergótica como bromocriptina o pergolide y en aquellos que además presentan demencia o que están recibiendo tratamiento anticolinérgico de forma concomitante (Cummings, 1998b). En el estudio de De-Smet y cols (de Smet et al. 1982), hasta un 93% de pacientes con EP y demencia tratados con fármacos anticolinérgicos presentaron cuadros confusionales, mientras que en los pacientes en levodopaterapia la cifra alcanzaba el 46%.

3.1.5. TRASTORNOS DEL SUEÑO
Los trastornos del sueño son comunes en pacientes parkinsonianos con complicaciones psiquiátricas y en muchos casos pueden preceder y advertir  el desarrollo posterior de alucinaciones o delusiones (Nausieda et al. 1982). Con frecuencia, sobre todo los pacientes que llevan varios años en tratamiento con levodopa a altas dosis, refieren ensoñaciones, pesadillas o terrores nocturnos y en muchos casos existe una progresión de estos problemas nocturnos hacia cuadros psicóticos diurnos (Alberca et al. 1995; Cummings, 1998; Castro-Garcia, 1997). Estudios polisomnográficos realizados a pacientes con complicaciones psiquiátricas han demostrado una disminución significativa del grado de eficacia del sueño así como una reducción del tiempo total y del porcentaje de sueño REM en relación a pacientes que no presentan estas complicaciones (Comella et al. 1993). En este sentido, se conoce que el tratamiento crónico con levodopa disminuye el sueño profundo, produce fragmentación del sueño con despertares frecuentes e incluso insomnio hasta en un 25% de los pacientes tratados (Jenkins, Groh, 1970).

3.2. TRATAMIENTO ANTICOLINERGICO
Al igual que los fármacos dopaminérgicos, los anticolinérgicos se han asociado con un amplio número de complicaciones neuropsiquiatricas o neuropsicológicas (Dubois et al. 1990; de Smet et al. 1982). El síndrome anticolinérgico completo incluye pupilas dilatadas y no reactivas, visión borrosa, rubor facial, retención urinaria, sequedad de piel y mucosas, problemas de memoria, delirium, delusiones, alucinaciones y fluctuación del nivel de conciencia.

Los cuadros psicóticos producidos por agentes anticolinérgicos pueden distinguirse de los producidos por el tratamiento con agentes dopaminérgicos. Las alucinaciones suelen ser más amenazantes y ocurrir junto a un cuadro delirante en el que la alteración del nivel de conciencia y la atención dificultan que el paciente recuerde la experiencia alucinatoria. Además, las delusiones o alucinaciones suelen ser más simples, menos formadas y acompañarse de alucinaciones de otras modalidades sensitivas (Goetz et al. 1982).

3.3. FISIOPATOLOGÍA
El hecho de que muchos pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos o levodopa, jamás presenten estas complicaciones neuropsiquiatricas unido a que en muchos estudios no existen diferencias en dosis diarias totales de estos fármacos entre pacientes con y sin estos síntomas, sugiere que la presencia de cuadros psicóticos es el reflejo de una compleja interacción entre el fármaco y el paciente.

Aunque el substrato neuroquímico y neuropatológico de los trastornos psicóticos en la EP no está aclarado se han implicado fundamentalmente mecanismos dopaminérgicos y serotonérgicos. La hipótesis dopaminérgica sugiere que la psicosis esta generada por una excesiva estimulación dopaminérgica de los receptores dopaminérgicos postsinápticos hipersensibles localizados en los circuitos mesocortical y mesolímbico (Goetz et al. 1982; Moskovitz et al. 1978).

Neuropatológicamente, Strick y cols (Strick, 1998; Middleton, Strick, 1996), atribuyen las alucinaciones visuales que aparecen tras lesiones corticales, talámicas y mesencefálicas, a la alteración del circuito que une la SN y el NST con el tálamo y la corteza inferotemporal, encargada de procesar el material visuoespacial (ver anatomía funcional). Estos autores proponen un mecanismo similar para las alucinaciones visuales inducidas por la levodopa en la EP. Tras el aporte exógeno de levodopa, esta produciría un efecto inhibidor sobre la SNpr a través de los circuitos previamente descritos. La pérdida de la inhibición de la SNpr sobre los núcleos talámicos, produciría la liberación de las proyecciones tálamo-corticales (cortex inferotemporal), cuya estimulación excesiva se ha visto implicada en la génesis de las alucinaciones visuales.

El hecho de que los inhibidores de la recaptación de la serotonina puedan inducir cuadros psicóticos (Lauterbach, 1991), y que estos desaparezcan con neurolépticos atípicos como la clozapina, olanzapina u odansetrón (Wolters, Tuynman-Qua, 1995), los cuales poseen propiedades antiserotonérgicas, sugiere que los síntomas psicóticos pueden ser el producto de una estimulación de los sistemas de neurotransmisión serotonérgicos (Graham et al. 1997). Existen múltiples interacciones entre las neuronas dopaminérgicas y serotonérgicas, por ejemplo, la enzima decarboxilasa de aminoacidos aromáticos (ADCC), se encarga de la transformación de 5-hidroxitriptofano a serotonina en las terminales serotonérgicas, y de levodopa a dopamina en las dopaminérgicas. En estudios experimentales, se ha demostrado que un exceso de dopamina producida tras la administración de levodopa exógena, es capaz de desviar la vía de la ADCC hacia la formación de serotonina induciendo la liberación de esta desde sus terminales. El tratamiento crónico con levodopa, provocaría un descenso de los niveles de serotonina, lo que conduciría a una hipersensibilización de los receptores serotonérgicos postsinápticos, cuya estimulación fruto de esta liberación masiva y no fisiológica de serotonina, podría  provocar cuadros psicóticos.

La presencia precoz de fluctuaciones motoras y cuadros psicóticos en pacientes con EP en los cinco primeros años después del diagnóstico, ha llevado a Graham y cols (Graham et al. 1997), a suponer un mecanismo dopaminérgico en el origen de dichos síntomas. Por el contrario, la presencia de niveles altos de síntomas depresivos, en los que se ha implicado al sistema serotonérgico, en pacientes con EP y cuadros psicóticos de aparición más tardía (más de cinco  años después del diagnóstico) ha llevado a los mismos autores a hipotetizar un mecanismo preferentemente serotonérgico en el origen de los síntomas psicóticos en este grupo de pacientes.

Finalmente, algunos estudios han demostrado un aumento de los niveles de 5-hidroxitriptamina y noradrenalina en la región caudal de la SN, núcleos del rafe, núcleo rojo, y GP de pacientes con delusiones, mientras que los niveles estriatales de dopamina, noradrenalina y 5-hidroxitriptamina eran similares en pacientes con y sin delusiones. En base a estos datos, los autores sugieren que las alteraciones de noradrenalina y 5-hidroxitriptamina en regiones extraestriatales serían los responsables de la aparición de los cuadros psicóticos (Birkmayer, Riederer, 1975).

En cuanto a los cuadros no psicóticos, uno de los efectos más conocidos de la levodopa es la activación psicomotora, relacionada con su capacidad de incrementar los niveles de catecolaminas y sus metabolitos en áreas cerebrales relacionadas con funciones psicomotoras, vegetativas y emocionales, cuya activación produce cuadros de agitación, ansiedad, ataques de pánico o cuadros obsesivo-compulsivos (Castro-Garcia, 1997). La disminución en la prolactina sérica, producida por el tratamiento con fármacos dopaminérgicos, ha sido considerada como precipitante de las alteraciones en la conducta sexual previamente descritas (Uitti et al. 1989).
 
 

ALBERCA R, MORENO A, SERRANO V, GARZON F (1995) Alteraciones mentales cognoscitivas y no cognoscitivas en la enfermedad de Parkinson. En: Pautas actuales en el tratamiento médico y quirúrgico de la enfermedad de Parkinson. Editado por R Alberca, JJ Ochoa. Barcelona: Inter-Congrés. 221-237.

BIRKMAYER W, RIEDERER P (1975) Responsibility of extrastriatal areas for the appearance of psychotic symptoms (clinical and biochemical human post-mortem findings). J Neural Transm, 37, 175-182.

CASTRO-GARCIA A (1997) Psychiatric complications of L-dopa: physiopathology and treatment. Rev Neurol, 25 Suppl 2:S157-62, S157-62.

CELESIA GG, BARR AN (1970) Psychosis and other psychiatric manifestations of levodopa therapy. Arch Neurol, 23, 193-200.

CHAN-PALAY V, ASAN E (1989) Alterations in catecholamine neurons of the locus coeruleus in senile dementia of the Alzheimer type and in Parkinson's disease with and without dementia and depression. J Comp Neurol, 287, 373-392.

COMELLA CL, TANNER CM, RISTANOVIC RK (1993) Polysomnographic sleep measures in Parkinson's disease patients with treatment-induced hallucinations. Ann Neurol, 34, 710-714.

CUMMINGS JL (1991) Behavioral complications of drug treatment of Parkinson's disease. J Am Geriatr Soc, 39, 708-716.

CUMMINGS JL (1992) Depression and Parkinson's disease: a review. Am J Psychiatry, 149, 443-454.

CUMMINGS JL (1998a) Depression in neurologic disorders: characteristics and relationship to other neuropsychiatric symptoms.En: Depression in neurologic disease. Education Program Syllabus, 2, 15-28.

CUMMINGS JL (1998b) Management of hallucinations and delusions in Parkinson's disease. En: Education Program Syllabus. Managing Behavioral Problems in Parkinson's disease. American Academy of Neurology. 1-11.

DE SMET Y, RUBERG M, SERDARU M, DUBOIS B, LHERMITTE F, AGID Y (1982) Confusion, dementia and anticholinergics in Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 45, 1161-1164.

DUBOIS B, PILLON B, LHERMITTE F, AGID Y (1990) Cholinergic deficiency and frontal dysfunction in Parkinson's disease. Ann Neurol, 28, 117-121.

GOETZ CG, TANNER CM, KLAWANS HL (1982) Pharmacology of hallucinations induced by long-term drug therapy. Am J Psychiatry, 139, 494-497.

GOODWIN FK (1971) Psychiatric side effects of levodopa in man. JAMA, 218, 1915-1920.

GOTHAM AM, BROWN RG, MARSDEN CD (1986) Depression in Parkinson's disease: a quantitative and qualitative analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 49, 381-389.

GRAHAM JM, GRUNEWALD RA, SAGAR HJ (1997) Hallucinosis in idiopathic Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 63, 434-440.

HAUSER RA, ZESIEWICZ TA (1997) Sertraline for the treatment of depression in Parkinson's disease [see comments]. Mov Disord, 12, 756-759.

INZELBERG R, KIPERVASSER S, KORCZYN AD (1998) Auditory hallucinations in Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 64, 533-535.

JENKINS RB, GROH RH (1970) Mental symptoms in Parkinsonian patients treated with L-dopa. Lancet, 2, 177-179.

JOUVENT R, ABENSOUR P, BONNET AM, WIDLOCHER D, AGID Y, LHERMITTE F (1983) Antiparkinsonian and antidepressant effects of high doses of bromocriptine. An independent comparison. J Affect Disord, 5, 141-145.

KEENAN RE (1970) The Eaton Collaborative Study of levodopa therapy in parkinsonism: a summary. Neurology, 20, 46-59.

KULISEVSKY J (1995) Tratamiento de los transtornos urinarios y sexuales en la enfermedad de Parkinson. En: Pautas actuales en el tratamiento médico y quirúrgico de la enfermedad de Parkinson. Editado por R Alberca, JJ Ochoa. Barcelona: Inter-Congrés. 209-218.

LANG AE, QUINN N, BRINCAT S, MARSDEN CD, PARKES JD (1982) Pergolide in late-stage Parkinson disease. Ann Neurol, 12, 243-247.

LAUTERBACH EC (1991) Serotonin reuptake inhibitors, paranoia, and the ventral basal ganglia. Clin Neuropharmacol, 14, 547-555.

LESSER RP, FAHN S, SNIDER SR, COTE LJ, ISGREEN WP, BARRETT RE (1979) Analysis of the clinical problems in parkinsonism and the complications of long-term levodopa therapy. Neurology, 29, 1253-1260.

LITVAN I, PAULSEN JS, MEGA MS, CUMMINGS JL (1998) Neuropsychiatric assessment of patients with hyperkinetic and hypokinetic movement disorders [published erratum appears in Arch Neurol 1998 Dec;55(12):1591]. Arch Neurol, 55, 1313-1319.

MARICLE RA, NUTT JG, VALENTINE RJ, CARTER JH (1995) Dose-response relationship of levodopa with mood and anxiety in fluctuating Parkinson's disease: a double-blind, placebo-controlled study. Neurology, 45, 1757-1760.

MAYBERG HS, STARKSTEIN SE, SADZOT B, PREZIOSI T, ANDREZEJEWSKI PL, DANNALS RF, et al (1990) Selective hypometabolism in the inferior frontal lobe in depressed patients with Parkinson's disease. Ann Neurol, 28, 57-64.

MECO G, BONIFATI V, CUSIMANO G, FABRIZIO E, VANACORE N (1990) Hallucinations in Parkinson disease: neuropsychological study. Ital J Neurol Sci, 11, 373-379.

MIDDLETON FA, STRICK PL (1996) The temporal lobe is a target of output from the basal ganglia. Proc Natl Acad Sci U S A, 93, 8683-8687.

MOSKOVITZ C, MOSES H, 3D, KLAWANS HL (1978) Levodopa-induced psychosis: a kindling phenomenon. Am J Psychiatry, 135, 669-675.

NAUSIEDA PA, WEINER WJ, KAPLAN LR, WEBER S, KLAWANS HL (1982) Sleep disruption in the course of chronic levodopa therapy: an early feature of the levodopa psychosis. Clin Neuropharmacol, 5, 183-194.

PAULUS W, JELLINGER K (1991) The neuropathologic basis of different clinical subgroups of Parkinson's disease. J Neuropathol Exp Neurol, 50, 743-755.

QUINN NP, TOONE B, LANG AE, MARSDEN CD, PARKES JD (1983) Dopa dose-dependent sexual deviation. Br J Psychiatry, 142, 296-298.

RONDOT P, DE RECONDO J, COIGNET A, ZIEGLER M (1984) Mental disorders in Parkinson's disease after treatment with L-DOPA. Adv Neurol, 40:259-69, 259-269.

ROY-BYRNE PP, UHDE TW, SACK DA, LINNOILA M, POST RM (1986) Plasma HVA and anxiety in patients with panic disorder. Biol Psychiatry, 21, 849-853.

SAINT CYR JA, TAYLOR AE, LANG AE (1993) Neuropsychological and psychiatric side effects in the treatment of Parkinson's disease. Neurology, 43, S47-52.

SANCHEZ-RAMOS JR, ORTOLL R, PAULSON GW (1996) Visual hallucinations associated with Parkinson disease. Arch Neurol, 53, 1265-1268.

SANO M, STERN Y, WILLIAMS J, COTE L, ROSENSTEIN R, MAYEUX R (1989) Coexisting dementia and depression in Parkinson's disease. Arch Neurol, 46, 1284-1286.

SCHIFFER RB, KURLAN R, RUBIN A, BOER S (1988) Evidence for atypical depression in Parkinson's disease. Am J Psychiatry, 145, 1020-1022.

SIEMERS ER, SHEKHAR A, QUAID K, DICKSON H (1993) Anxiety and motor performance in Parkinson's disease. Mov Disord, 8, 501-506.

SPIGSET O, VON SCHEELE C (1997) Levodopa dependence and abuse in Parkinson's disease. Pharmacotherapy, 17, 1027-1030.

STARKSTEIN SE, PREZIOSI TJ, BERTHIER ML, BOLDUC PL, MAYBERG HS, ROBINSON RG (1989) Depression and cognitive impairment in Parkinson's disease. Brain, 112, 1141-1153.

STARKSTEIN SE, MAYBERG HS, LEIGUARDA R, PREZIOSI TJ, ROBINSON RG (1992) A prospective longitudinal study of depression, cognitive decline, and physical impairments in patients with Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 55, 377-382.

STEIN MB, HEUSER IJ, JUNCOS JL, UHDE TW (1990) Anxiety disorders in patients with Parkinson's disease [see comments]. Am J Psychiatry, 147, 217-220.

STRICK PL (1998) Basal ganglia and cerebellar loops with the cerebral cortex:motor and cognitive components. En: Education Programm Syllabus. Atypical parkinsonian disorders. American Academy of Neurology. 5-29.

TANDBERG E, LARSEN JP, AARSLAND D, CUMMINGS JL (1996) The occurrence of depression in Parkinson's disease. A community-based study. Arch Neurol, 53, 175-179.

TAYLOR AE, SAINT-CYR JA, LANG AE (1988) Idiopathic Parkinson's disease: revised concepts of cognitive and affective status. Can J Neurol Sci, 15, 106-113.

TROSTER AI, PAOLO AM, LYONS KE, GLATT SL, HUBBLE JP, KOLLER WC (1995) The influence of depression on cognition in Parkinson's disease: a pattern of impairment distinguishable from Alzheimer's disease. Neurology, 45, 672-676.

UITTI RJ, TANNER CM, RAJPUT AH, GOETZ CG, KLAWANS HL, THIESSEN B (1989) Hypersexuality with antiparkinsonian therapy. Clin Neuropharmacol, 12, 375-383.

WOLTERS E, TUYNMAN-QUA HG (1995) Dopaminomimetic psychosis: the role of atypical neuroleptics. En: Pautas actuales en el tratamiento médico y quirúrgico de la enfermedad de Parkinson. Editado por R Alberca, JJ Ochoa. Barcelona: Inter-Congrés. 257-270.

YAHR MD, MENDOZA MR, MOROS D, BERGMANN KJ (1983) Treatment of Parkinson's disease in early and late phases. Use of pharmacological agents with special reference to deprenyl (selegiline). Acta Neurol Scand Suppl, 95, 95-102.

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