ESTUDIO NEUROPSICOLÓGICO Y DE PERFUSIÓN CEREBRAL EN PACIENTES CON ENFERMEDAD DE PARKINSON Y DEMENCIA
(DEMENTIA IN PARKINSONíS DISEASE: A NEUROPSYCHOLOGICAL AND Tc-HMPAO SPECT STUDY)
COMMUNICATION
TOPIC:
DEMENTIA
(DEMENTIA IN PARKINSONíS DISEASE: A NEUROPSYCHOLOGICAL AND Tc-HMPAO SPECT STUDY)
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TOPIC:
DEMENTIA
Authors:
E. Noé , E. Pomares, E. Urrestarazu, E. Martinez-Vila & Mª R. LuquinDepartamento de Neurología. Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona. Spain.
E-mail: emartinezv@unav.es
Introduction: Up to 20% of parkinsonian patients become demented with the evolution of the disease. Dementia in Parkinsonís disease seems to be a combination of cortical and subcortical mechanisms associated with a plurality of biochemical changes.Objectives: To study the neuropsychological profile and the pattern of cerebral blood flow present in demented parkinsonian patients.
Method: 20 control subjects and 10 demented parkinsonian (EPdem) patients were included in this study. Neuropsychological evaluation included: verbal fluency, Wechsler memory scale, Boston naming test, Stroop test, Rey-Osterrieth complex figure and Hamilton, Hoehn-Yahr and URSP scales. Regional cerebral blood flow was measured with Tc-HMPAO SPECT in cortical and subcortical regions of both hemispheres.
Results: EPdem patients performed significantly worse than control subjects in all of the neuropsychological tests (p<0.05). EPdem patients showed a frontal hypoperfusión (p<0.05) which was correlated with executive tests and a temporo-occipital hypoperfusion (p<0.05) which was correlated with the memory tasks.
Conclusions: The neuropsychological and brain perfusion results suggest that the neuropathological substrate of dementia in Parkinsonís disease may be a combination of cortical and subcortical mechanisms. Executive difficulties may arise from fronto-basal circuits disruptions while memory deficits may emerge from direct cortical pathology similarly to Alzheimer or Lewy Body dementias.
INTRODUCCIÓNResumen
Introducción: Aproximadamente un 20% de los pacientes con EP se demencian a lo largo de la evolución de la enfermedad. El sustrato neuropatológico de la demencia en la EP no esta aclarado. Se ha sugerido que puede ser la consecuencia de una pluralidad lesional degenerativa que de manera aislada o simultánea afecta a sistemas neuronales corticales y subcorticales, con los cambios bioquímicos correspondientes.Objetivos: Estudiar el perfil neuropsicológico y de perfusión cerebral mediante SPECT con 99Tc-HMPAO en pacientes con EP y demencia.
Material y método: Se incluyeron 20 sujetos control y 10 pacientes con EP y demencia (EPdem). El estudio neuropsicológico incluyó: fluencia verbal, minimental, escalas de memoria lógica y asociativa de Wechsler, test de Boston, figura compleja de Rey, Stroop y las escalas de Hamilton, Hoehn y Yahr y URSP. La perfusión cerebral se estudió mediante SPECT con 99Tc-HMPAO. en las siguientes regiones cerebrales de interés: cortex frontal, parietal, temporal y occipital así como estriado, tálamo y pálido en ambos hemisferios.
Resultados: Los pacientes del grupo EPdem realizaron significativamente peor que los sujetos control todos los tests de la batería neuropsicológica (p<0.05). Los pacientes con EPdem presentaban una hipoperfusión frontal (p<0.05) que correlacionaba con los tests ejecutivos y una hipoperfusión temporo-occipital bilateral (p<0.05) que correlacionaba con los tests mnésicos.
Conclusiones: Los hallazgos neuropsicológicos y de perfusión cerebral descritos sugieren que el sustrato neuropatológico de la demencia en la EP puede ser mixto, combinando alteraciones subcorticales -responsables de los problemas ejecutivos- con alteraciones corticales similares a las descritas en otras demencias de predominio cortical y que serian responsables de las alteraciones mnésicas de estos pacientes.
La enfermedad de Parkinson (EP) constituye junto al resto de parkinsonismos la segunda enfermedad neurodegenerativa en frecuencia tras la enfermedad de Alzheimer y el resto de demencias. En nuestro país, la EP afecta a más de una de cada 100 personas mayores de 60 años, aumentando su prevalencia con la edad. El impacto de esta enfermedad queda patente si se tiene en cuenta que el riesgo de fallecimiento o de desarrollo de demencia en los pacientes con EP es de dos a cinco veces mayor que en una población control ajustada (Louis et al. 1997b; Morens et al. 1996b; Marder et al. 1995b). De hecho, de acuerdo con el ritmo de envejecimiento actual de la población, se estima que en los próximos cincuenta años las enfermedades neurodegenerativas, entre las que se encuentra la EP, sobrepasen al cáncer como principal causa de muerte en la senectud (Lilienfeld, Perl, 1993).MATERIAL Y MÉTODOAunque tradicionalmente la EP se ha caracterizado por sus síntomas clínicos motores órigidez, temblor de reposo y bradicinesia- estos últimos años existe un especial interés por estudiar y describir las alteraciones cognitivas asociadas a esta enfermedad. El motivo de este interés está justificado si atendemos a las cifras; prácticamente la totalidad de los enfermos con EP presentan alteraciones en tareas de memoria, visuoespaciales, mnésicas o ejecutivas, que pueden detectarse mediante tests psicométricos específicos, además alrededor de un 20% de los pacientes con EP se demenciarán a lo largo de la evolución de la enfermedad. El reconocimiento y manejo de este conjunto de alteraciones cognitivas y conductuales es de especial interés en tanto en cuanto suponen una limitación en las actividades cotidianas de los pacientes así como en sus relaciones sociales y familiares, reducen la posibilidad de utilizar fármacos dopaminérgicos, repercuten en las atenciones que los pacientes reciben de sus cuidadores y muy frecuentemente son la primera causa de institucionalización de estos enfermos (Dubois, 1998).
A pesar de este creciente interés, muchos de nuestros conocimientos actuales sobre las alteraciones cognitivas presentes en pacientes con EP son contradictorios debido fundamentalmente a la diversidad de resultados publicados en la literatura. Por ejemplo, se ha descrito tanto una preservación (Soliveri et al. 1997) como una alteración (Heindel et al. 1989) de las labores de aprendizaje independientemente de la presencia o no de demencia (Saint-Cyr et al. 1988). Algo similar ocurre con tareas mnésicas y visuoespaciales cuya alteración parece depender tanto de la naturaleza de la tarea como de la severidad de la enfermedad (Owen et al. 1997; Levin et al. 1991). Estos datos contradictorios probablemente reflejen diferencias metodológicas entre los distintos estudios. Por ejemplo, muchos de los trabajos no han tenido en cuenta factores como la duración y severidad de la enfermedad, el tratamiento que siguen los pacientes o la existencia de depresión o demencia asociada, factores todos ellos con un reconocido efecto sobre las funciones cognitivas. Algo similar ocurre en los trabajos de perfusión cerebral en pacientes con EP publicados hasta la fecha. En muchos de estos trabajos la evaluación cognitiva es insuficiente, de modo que la información que el SPECT cerebral ha aportado sobre las bases fisiopatológicas de los problemas cognitivos presentes en la EP es escasa. Además, la mayoría de estos trabajos no tienen en cuenta las fuentes de variabilidad previamente expuestas, a lo que se unen diferencias entre los estudios en el tipo de trazador utilizado, la definición del equipo, la utilización de atenuación o el método de procesamiento y cuantificación empleado, entre otros. Todo ello ha hecho que los conocimientos actuales sobre perfusión cerebral mediante SPECT en la EP sean parciales y en algún caso contradictorios.
En este trabajo nos planteamos estudiar las alteraciones cognitivas presentes en pacientes con EP que cumplen criterios DSM-IV de demencia. Describir los patrones de perfusión cerebral regional, mediante SPECT cerebral con Tc-HMPAO, en estos pacientes y correlacionar los hallazgos neuropsicológicos presentes en pacientes con EP y demencia con el patrón de perfusión detectado en el SPECT cerebral con el objetivo de profundizar en los mecanismos fisiopatológicos subyacentes al deterioro cognitivo presente en la EP.
1. Sujetos controlValor absoluto de región de interésComo sujetos control se incluyeron 15 sujetos sanos con edades y años de escolarización en el rango de los obtenidos en el grupo de pacientes, con el fin de hacer los grupos homogéneos y los resultados comparables. La exploración neurológica fue normal en todos ellos y se aplicaron los mismos criterios de exclusión que en el grupo de pacientes. Todos los sujetos control tenían un Mini-Mental>24 y no referían antecedentes de enfermedad psiquiátrica o deterioro cognitivo. Ninguno de ellos estaba recibiendo tratamiento farmacológico con actividad sobre el SNC.
2. Pacientes
Se estudiaron un total de veintiocho pacientes con EP (10 pacientes con EP de larga evolución y demencia y 18 pacientes con EP de larga evolución sin demencia) atendidos ambulatoriamente o en régimen de hospitalización en el Departamento de Neurología de la Clínica Universitaria (Universidad de Navarra).
2.1. Criterios de inclusión y exclusión
Todos los pacientes incluidos en el estudio cumplían los criterios clínicos diagnósticos de EP definitiva publicados por el Banco de Cerebros de la Sociedad Británica de Enfermedad de Parkinson. Además, todos ellos cumplimentaron un consentimiento informado por escrito.
Como criterios de exclusión se añadieron a los ya publicados por esta entidad los siguientes: presencia de embarazo o lactancia, historia previa de enfermedad vascular cerebral o de intervenciones neuroquirúrgicas, existencia de otras enfermedades neurológicas o condición médica con potencial afectación de la circulación cerebral y finalmente, existencia de antecedentes de enfermedad psiquiátrica (excepto síntomas depresivos o psicóticos en relación con el tratamiento dopaminérgico).
2.2. Grupos de Estudio
El conjunto de pacientes fue dividido en dos grupos de acuerdo con sus características clínicas. Los pacientes de cada grupo, debían cumplir además de los ya expuestos previamente, todos los criterios de inclusión que se exponen a continuación.
1) Pacientes diagnosticados de EP "de larga evolución"
2) Pacientes diagnosticados de EP y "demencia"1.1. Mini-Mental test>24 1.2. Inicio de los síntomas al menos cinco años antes de iniciar el estudio 1.3. Todos ellos recibían tratamiento sustitutivo dopaminérgico al menos durante tres años
3. Material2.1. Mini-Mental test = 24 2.2. Inicio de los síntomas al menos cinco años antes de iniciar el estudio 2.3. Todos ellos recibían tratamiento sustitutivo dopaminérgico al menos durante tres años
2.4. Cumplir criterios diagnósticos DSM-IV de "demencia" (F02.3), de inicio al menos un año después del diagnóstico de la EP
3.1. Bateria Neuropsicológica
3.1.1. Mini-Mental Test
3.1.1.1. Descripción
El test Mini-Mental (MM), es una herramienta universalmente utilizada como despistaje en el estudio del deterioro cognitivo. Es útil además para documentar los cambios intelectuales que aparecen en el tiempo y permite comprobar el efecto de agentes terapéuticos con supuesta acción sobre las funciones cognitivas. Sus principales atractivos son su brevedad en tiempo, ya que puede realizarse en unos 5-10 minutos, el fácil manejo de administración y puntuación y su baja variabilidad. Sin embargo, carece de validez para detectar déficits cognitivos focales y es muy poco sensible para detectar trastornos frontales.
El test consta de un conjunto de parámetros que evalúan: orientación en el tiempo y espacio (10 puntos), atención y concentración (3 puntos), cálculo (5 puntos), memoria reciente (3 puntos) lenguaje y praxis (9 puntos). La máxima puntuación es 30 puntos, aunque las cifras de normalidad varían de acuerdo con la edad y el nivel de escolarización del examinado. Por ejemplo, la puntuación normal de un sujeto con estudios universitarios, hasta los 69 años de edad es de 29 puntos, bajando hasta los 28 puntos si tiene entre 70 y 79 años e incluso hasta los 27 puntos a partir de los 80 años de edad. Por el contrario, un paciente con estudios primarios debería obtener normalmente de 26 a 27 puntos hasta los 69 años y 25 puntos a partir de los 70 años de edad. En general, la mayoría de los estudios que han empleado este test dirigido a detectar deterioro cognitivo, establecen un punto de corte en 24 puntos, aunque esta puntuación puede incluso ser normal en sujetos de edad avanzada con escaso nivel de escolarización.
3.1.1.2. Ejecución y puntuación
Todas las preguntas deben hacerse siguiendo el orden indicado, sin límite de tiempo para ninguno de los apartados del test y deben puntuarse inmediatamente. La puntuación global del test recoge el número total de respuestas correctas. Si el examinado es incapaz de responder a la pregunta, esta debe considerarse como errónea. La ejecución y puntuación del test se realizó teniendo en cuenta las siguientes apreciaciones:
3.1.2. Fluencia verbalEn el apartado de orientación temporo-espacial, se asignó un punto a cada uno de los diez apartados según el modelo, teniendo en cuenta que en caso de error se sustituyó la pregunta "¿En qué piso se encuentra?" por la dirección habitual del examinado. De igual forma se admitió como correcta la provincia en la que se encontraba el domicilio del examinado en caso de fallo al responder la provincia en la que se encontraba en el momento de realizar el test, en este caso Navarra. La prueba atencional y de cálculo de series numéricas se inició desde el número 30 realizándose sustracciones consecutivas de tres en tres unidades hasta alcanzar el número 15 en cinco sustracciones consecutivas. Se puntuó como correcto cada una de las sustracciones individuales, otorgando un punto a cada una de ellas hasta un máximo de cinco puntos. En caso de error, se corregía al examinado y se le estimulaba a continuar el proceso a partir de la cifra correcta considerando válidos los aciertos previos. Las palabras "peseta, caballo y manzana" fueron las empleadas para los apartados de atención verbal, fijación y memoria inmediata. En caso necesario, las palabras podían repetirse hasta un máximo de tres veces con el fin de mejorar la fijación, no obstante la puntuación se basó en la primera repetición del examinado, asignando un punto a cada palabra repetida adecuadamente. Para el recuerdo inmediato no se admitieron pistas. La evaluación de la comprensión y praxis se realizó mediante la orden: "Coja este papel con su mano derecha, dóblelo por la mitad y déjelo encima de la mesa". La ejecución debía comenzar no antes de que las tres ordenes hubieran sido dadas. La puntuación de la ejecución de cada una de las tres ordenes se realizó de manera independiente, asignando un punto por cada orden correctamente realizada hasta un máximo de tres puntos si el examinado realizaba correctamente todo el proceso. El lenguaje escrito se valoró solicitando al paciente que escribiera una frase que debía incluir sujeto, verbo y predicado. En caso de no ser así, se insistía al examinado en que la ejecución solo sería correcta si la frase incluía estos tres elementos, asignando un punto en caso de ejecución correcta. La capacidad visuoperceptiva y constructiva se evaluó mediante la copia de una figura compleja. Para obtener el punto asignado a una ejecución correcta el examinado debía dibujar dos pentágonos entrelazados en dos puntos, según la disposición y orientación que se presenta en el modelo. 3.1.2.1. Descripción
El test de Fluencia Verbal (FV) en su versión de categorías, también ha sido denominado test de asociación controlada de palabras orales. El propósito de este test es evaluar la producción espontanea de palabras dentro de una categoría preestablecida, en nuestro caso la categoría "animales" y en un espacio de tiempo limitado. Este test resulta muy útil para analizar a la cabecera del paciente las disfunciones ejecutivas frontales, en tanto en cuanto, a través de esta labor se pretende estudiar la capacidad del individuo de generar estrategias de acceso a sus conocimientos semánticos así como conocer el estado de los mismos.
3.1.2.2. Ejecución y puntuación
En nuestra versión, el individuo debía nombrar tantos nombres de la categoría "animales" como fuera capaz, en un periodo de tiempo de un minuto. En caso de pausa, se estimulaba al examinado a que siguiera contestando y si la pausa duraba más de 15 segundos se detenía el tiempo, se le repetían las instrucciones básicas y se le estimulaba con la palabra ejemplo "perro". Todas las respuestas eran anotadas en el orden en que eran emitidas y agrupadas en periodos de 15 segundos. El tiempo comenzaba inmediatamente después de que eran dadas las instrucciones, pero en caso necesario o si el individuo lo solicitaba, estas podían ser repetidas sin límite de tiempo.
La puntuación total incluía la suma de todas las palabras admitidas como correctas, dentro de la categoría "animales" emitidas durante un minuto. No se permitían cambios en género del tipo "o/a" ni tampoco se aceptaron cambios en número. Se aceptaron nombres de especies extinguidas pero no de animales imaginarios o mágicos ni nombres propios de animales. Todas las palabras que no fueron admitidas bajo estas circunstancias, como nombres propios, repeticiones, perseveraciones o variaciones, intrusiones, invenciones o parafasias fonémicas o semánticas fueron anotadas pero no fueron consideradas correctas.
3.1.3. Test de denominación de Boston
3.1.3.1. Descripción
El propósito de este test es valorar la capacidad del individuo de denominar objetos. Es un test extremadamente útil en la evaluación de los trastornos del lenguaje y a su vez nos ofrece información sobre el estado del material de memoria semántica del examinado así como de la estrategia de acceso a la misma. Originalmente fue publicado por Kaplan en 1978 en una versión experimental incluyendo 85 elementos, reducidos posteriormente a 60 en 1983 por el mismo autor. Al igual que el test de Fluencia verbal forma parte de la Batería para el Examen Diagnóstico de la Afasia de Boston.
3.1.3.2. Ejecución y puntuación
El test consiste en 60 laminas en las que aparecen dibujados objetos que el examinado debe denominar. El rango de palabras oscila desde objetos comunes como "banco" hasta palabras de uso infrecuente como "ábaco". Cada lámina se presenta individualmente con un limite de tiempo de unos 20 segundos por lámina. En nuestra versión se empezó por la lámina número 1 concluyéndose en la número 60 sin límite de errores.
La puntuación inicial del test se realizó, teniendo en cuenta únicamente el número de respuestas correctas emitidas de manera espontanea (BO) y posteriormente, considerando tanto las respuestas correctas emitidas de manera espontánea como tras la administración de pistas (BOP), de tipo fonémico (primera letra del objeto a denominar) o semántico (utilidad o significado del objeto a denominar). El tiempo total de ejecución osciló alrededor de 10 minutos en función de las dificultades del examinado.
3.1.4. Figura compleja de Rey-Osterrieth
3.1.4.1. Descripción
La figura compleja de Rey-Osterrieth permite evaluar una gran variedad de procesos cognitivos, incluyendo labores de ejecución, organización y planificación de estrategias de resolución de problemas así como funciones perceptivas, motoras y mnésicas. Aunque el test fue desarrollado inicialmente por A. Rey y PA. Osterrieth entre 1941 y 1944, sucesivas versiones han ido apareciendo a lo largo de las décadas siguientes, todas ellas con similares características. El material necesario únicamente incluye una lámina en la que se presenta dibujada una figura compleja que puede variar en función de la versión utilizada.
3.1.4.2. Ejecución y puntuación
Aunque existen diversos criterios para su realización, en nuestra versión el examinado debía inicialmente y sin límite de tiempo copiar la figura del modelo de la manera más fielmente posible (REYC). Una vez finalizada la copia y sin previo aviso se retiraba el modelo y se solicitaba al sujeto una segunda reproducción de la figura (recuerdo inmediato) con el objeto de valorar su capacidad de fijación inmediata de material no verbal (REYI). La memoria tardía de material visuoespacial se evaluaba solicitando al sujeto una tercera reproducción (recuerdo tardío) aproximadamente media hora después de la copia inicial (REYT).
Los tres intentos eran supervisados cuidadosamente por el examinador insistiendo en caso necesario sobre la necesidad de una ejecución lo más apropiada posible. No se permitían pistas por parte del examinador. Una vez que el sujeto finalizaba cada uno de los intentos, se le insistía una sola vez en repasar el ejercicio tras lo cual se retiraba el modelo. Durante la media hora que separaba la copia del recuerdo tardío no se realizaron tests que incluyeran material visuoespacial con el fin de evitar interferencias. En caso necesario el paciente podía rectificar, sin que ello interfiriera a la hora de la puntuación.
El tiempo aproximado de ejecución fue de unos cinco minutos por cada uno de los intentos. La copia y cada uno de los recuerdos se puntuaron de manera similar en términos de precisión. La escala de puntuación utilizada fue la propuesta por Osterrieth y adaptada por Taylor. La figura es dividida en 18 elementos puntuables, cada uno de ellos de 0.5 a 2 puntos, dependiendo de la precisión, distorsión y localización en la ejecución. Se asignaron dos puntos si el elemento era correcto y estaba colocado adecuadamente, un punto si el elemento era correcto pero estaba colocado erróneamente, o incorrecto pero colocado adecuadamente, medio punto si el elemento era incorrecto y estaba colocado de forma poco adecuada y cero puntos si el elemento estaba ausente o no se reconocía. La puntuación máxima en cada intento era por tanto de 36 puntos. En la puntuación final no se tuvo en cuenta la calidad de la ejecución de la figura, el orden en la ejecución o la asimetría de los errores.
3.1.5. STROOP Test
3.1.5.1. Descripción
El Stroop es un test atencional que se encarga de valorar la capacidad del examinado para evitar generar respuestas automáticas suprimiendo la interferencia de estímulos habituales a la hora de controlar procesos reflejos o automáticos en favor de otros estímulos menos habituales. Este test de atención selectiva y flexibilidad cognitiva fue originalmente desarrollado por J.R. Stroop en 1935. Desde entonces, se han desarrollado una gran cantidad de versiones del test que básicamente difieren en el número de cartas, elementos o colores utilizados. La estrategia del test se mantiene en todas las versiones. En nuestro caso utilizamos la versión de Graff y cols que utiliza 100 elementos/página, tres colores (rojo, verde y azul) y XXX coloreadas como símbolo en la evaluación de colores.
El test consta de tres páginas de dimensiones DIN-A4 cada una de las cuales contiene cinco columnas de 20 elementos separadas entre sí por unos tres centímetros (Arial, 12). Cada uno de los elementos de la página número uno, es el nombre de los tres colores empleados en el test repetidos de manera aleatoria e impresos en tinta negra. La página número dos, esta formada por cinco columnas de símbolos tipo "XXX" coloreados de manera aleatoria con los tres colores empleados en el test. Finalmente, en la página número tres aparece de nuevo el nombre de los tres colores empleados en el test pero impresos en tinta coloreada, de manera aleatoria y sin concordancia entre el nombre del color y el color de la tinta en que esta impreso.
3.1.5.2. Ejecución y puntuación
En nuestra versión se siguió siempre la misma secuencia de presentación de las páginas. Se instruyó al examinado a leer tan rápido como le fuera posible cada uno de los elementos de cada página. El tiempo máximo permitido para la lectura de los parámetros en cada página se fijó en 45 segundos. El tiempo global de ejecución del test fue de unos cinco minutos, incluyendo la ejecución y la lectura de instrucciones. En caso necesario o si el examinado lo solicitaba se repetían las instrucciones hasta que el examinado comprendiera la forma de ejecución del test. El tiempo de ejecución comenzaba en cuanto se administraban las instrucciones, tal y como se transcriben a continuación:
El número máximo de elementos leídos en cada página durante los 45 segundos de tiempo se consideró como puntuación parcial por página, obteniéndose por tanto tres puntuaciones parciales, una por cada página. La suma de las puntuaciones parciales de la primera y segunda página (nombres de colores impresos en tinta negra y símbolos impresos en color) constituyó la primera de las puntuaciones globales, denominada Stroop1(ST1). El ST1 valoraba por tanto la rapidez de lectura sin efecto de interferencia. La puntuación de la tercera de las páginas (nombres de colores impresos en tinta de color) constituyó la segunda de las puntuaciones globales, denominada Stroop2 (ST2). El ST2 refleja por tanto el efecto de la interferencia palabra-color y permite valorar la capacidad de atención selectiva del examinado. No se contabilizó el número de errores en la lectura.Página 1. " Lea cada una de las palabras (nombres de colores impresos en tinta negra) que aparecen en esta página. Comience aquí (señalando la esquina superior izquierda) y continúe hacia abajo hasta concluir la columna. Una vez haya finalizado la columna continúe con la siguiente y siga leyendo hasta que finalice el tiempo. Dispondrá de 45 segundos que comenzarán en cuanto inicie la lectura". En caso de error se volvía sobre la misma palabra sin detener el tiempo, hasta que el examinado leía correctamente. Página 2. " Ahora, diga el color de cada uno de los símbolos "XXX" que aparecen en esta página. Comience aquí (señalando la esquina superior izquierda) y continúe hacia abajo hasta concluir la columna. Una vez haya finalizado la columna continúe con la siguiente y siga leyendo hasta que finalice el tiempo. Dispondrá de 45 segundos que comenzarán en cuanto inicie la tarea". En caso de error se volvía sobre el mismo símbolo sin detener el tiempo hasta que el examinado leía correctamente. Página 3. "Finalmente, diga el color en que esta impreso cada una de las palabras (nombres de colores impresos en tinta coloreada) que aparecen en esta página. Comience aquí (señalando la esquina superior izquierda) y continúe hacia abajo hasta concluir la columna. Una vez haya finalizado la columna continúe con la siguiente y siga leyendo hasta que finalice el tiempo. Dispondrá de 45 segundos que comenzarán en cuanto inicie la tarea". En caso de error se volvía sobre la misma palabra sin detener el tiempo y se aclaraba, "no lea la palabra, dígame el color en el que esta escrita". 3.1.6. Escala de memoria de Wechsler
3.1.6.1. Descripción
La escala de memoria de Wechsler ha sido durante muchos años el test estándar de valoración de los trastornos de la memoria. Publicada inicialmente en 1945 fue revisada posteriormente en 1987. Actualmente acaba de editarse una nueva edición. A pesar de las diversas revisiones, la estructura de la batería con sus subdivisiones se ha mantenido. La versión inicial constaba de seis pruebas que valoraban la orientación, el control mental (atención), series de dígitos, la memoria lógica (recuerdo de una historia), el aprendizaje asociado de parejas verbales y la reproducción visual de figuras geométricas. A partir de estos seis subtests puede calcularse un coeficiente de memoria. La versión revisada de esta escala introduce dos nuevos tests de memoria visual (memoria de figuras y de asociaciones de parejas visuales) y una nueva prueba visual de memoria de series de dígitos. En nuestro estudio utilizamos la versión española de los subtests de memoria lógica y asociativa de la batería completa.
La prueba de memoria lógica examina la capacidad de organización de material mnésico y la capacidad de recuerdo de una serie de elementos presentados en dos pasajes leídos al sujeto examinado, mientras que la prueba de memoria asociativa valora la capacidad del examinado para establecer asociaciones entre elementos que le permitan su recuerdo ante estímulos externos.
3.1.6.2. Ejecución y puntuación
En la evaluación de la memoria lógica utilizamos dos historias con 20 y 24 elementos puntuables respectivamente. El examinado debía inicialmente, escuchar atentamente la primera de las historias. Una vez finalizada su lectura, se solicitaba al sujeto un primer recuerdo espontáneo de la historia que acababa de escuchar (recuerdo inmediato espontáneo). Tras ello, el examinador podía proporcionar pistas en forma de preguntas con el objeto de que el examinado recordara aquellos elementos de la historia que no había recordado espontáneamente (recuerdo inmediato apoyado en pistas-1). Finalmente, si el examinado no respondía adecuadamente a las preguntas, el examinador podía ofrecer tres posibilidades de respuesta con el objeto de que el examinado reconociera la información que se le había proporcionado (reconocimiento inmediato-1). El mismo procedimiento se siguió con la segunda de las historias, obteniéndose de igual forma tres puntuaciones correspondientes a los dos recuerdos (recuerdo inmediato espontáneo-2 y recuerdo inmediato apoyado en pistas-2) y al reconocimiento (reconocimiento-2). La puntuación final se estableció calculando la media de las puntuaciones obtenidas en las dos historias. De este modo se obtuvieron tres índices: el de recuerdo inmediato espontaneo (WI), el de recuerdo inmediato apoyado en pistas (WIP) y el de reconocimiento inmediato (WIR), con una puntuación máxima de 22 (20+24/2) en cada caso.
La memoria episódica tardía se evaluó realizando el mismo procedimiento, aproximadamente media hora después del recuerdo inicial, obteniéndose de igual forma tres índices; el de recuerdo tardío espontaneo (WT), el de recuerdo tardío apoyado en pistas (WTP) y el de reconocimiento tardío (WIR), con una puntuación máxima de 22 (20+24/2) en cada caso.
El subtest de memoria asociativa consta de una lista de un total de diez parejas de palabras, seis de fácil asociación y cuatro de difícil asociación, que se presentan en tres oportunidades al sujeto examinado. Tras la lectura de las diez parejas, se presenta una de las palabras y solicita al examinado que complete la asociación. El mismo procedimiento se repite en los dos intentos siguientes en los que lo único que cambia es el orden en la presentación de las parejas. La puntuación global del test resulta de la suma de las asociaciones correctas en los tres intentos, con un máximo de 18 (6+6+6) para las asociaciones fáciles (PF) y de 12 (4+4+4) para las difíciles(PD).
3.2. Escala de Hamilton
La severidad de los síntomas depresivos fue evaluada mediante la escala de Hamilton para la depresión (Ham-D). La versión utilizada fue la de 22 elementos. Esta versión permite evaluar aspectos o síntomas somáticos, trastornos del sueño, alteraciones en la capacidad de trabajo y actividades diarias, estado anímico, retraso psicomotor, sentimiento de culpabilidad, síntomas ansiosos, agitación y conciencia de enfermedad, entre otros. La puntuación máxima en la versión de 22 elementos es de 65. Cuanto mayor es la puntuación obtenida, mayor es la intensidad de los síntomas depresivos.
3.3. Escalas motoras
Las escalas de Hoehn y Yahr, y el examen motor de la escala unificada de valoración del parkinsonismo (EUVP), fueron empleadas en la evaluación clínica de los pacientes con EP.
La escala de Hoehn y Yahr permite establecer la severidad de la enfermedad de una manera sencilla, de acuerdo a cinco estadios: estadio I; síntomas unilaterales, estadio II; síntomas bilaterales sin alteración del equilibrio, estadio III; síntomas bilaterales y alteración de reflejos posturales, estadio IV; alteración de reflejos posturales, aunque el paciente es capaz de mantenerse en pie con ayuda depende de otra persona para sus actividades de la vida diaria, y estadio V, situación de encamamiento (silla de ruedas) e imposibilidad de marcha independiente.
La tercera parte de la escala unificada de valoración del parkinsonismo, es la correspondiente a la exploración motora. Este apartado está compuesto por 14 parámetros globales, divididos en 27 puntuaciones parciales, puntuables de 0 a 4, que evalúan los principales síntomas motores presentes en la enfermedad. La puntuación máxima en este apartado es de 108. Cuanto mayor es la puntuación obtenida, mayor es la intensidad de los síntomas motores.
3.4. SPECT Cerebral
3.4.1. Realización
La adquisición de las imágenes se llevó a cabo en una tomocámara monocabezal (Orbiter 75-Siemens) equipada con un colimador astigmático neurodedicado, sobre una matriz de 128X128, obteniéndose 128 proyecciones en una órbita circular de 360º. Se utilizó como marcador el d,l-hexametilpropilenamine oxime (HMPAO [Ceretecâ ]) marcado con Tecnecio99, la dosis calculada fue de 0.36mCi/Kg de peso.
3.4.2. Procesado
El procesado de las imágenes se realizó mediante el método de retroproyección filtrada utilizando un filtro en rampa (frecuencia de corte 1 nyquist), obteniéndose cortes transversales paralelos a la línea fronto-occipital que se consideró como corte "0". Se realizó una corrección de atenuación según el método de Chang (Coeficiente de atenuación=0.12).
3.4.3. Cuantificación
El flujo sanguíneo regional cerebral se calculó mediante un método de análisis semicuantitativo de las imágenes. En primer lugar, se estableció el corte "0", que correspondía al plano transversal fronto-occipital. Seguidamente se establecieron tres niveles de corte: Inferior, Medio y Superior, correspondientes los cortes a 18.6 (+6), 27.9 (+9) y 37.2 (+12) mm, a partir del corte "0".
Una vez establecidos los tres niveles, se realizó la delimitación de las regiones de interés. En el nivel Inferior se delimitaron las regiones frontal inferoanterior e inferoposterior, temporal y occipital; en el nivel Medio se delimitaron las regiones frontal medioanterior y medioposterior y parietal inferior; y en el nivel Superior se delimitó la región frontal superoanterior y la parietal superior (Tabla 1). El procedimiento consistió en una delimitación anatómica de cada región que se duplicaban en espejo en el hemisferio contralateral. Este procedimiento se realizó en cada uno de los niveles de corte establecidos así como en el corte inmediatamente superior e inmediatamente inferior para cada nivel, de manera que el promedio de la actividad de la región delimitada en los tres cortes consecutivos fue considerada como la actividad de la región de interés en ese nivel.
Como región de referencia, y de acuerdo con numerosos estudios, se eligió el cerebelo dado que neuropatológicamente es una estructura relativamente preservada en la EP. La delimitación del cerebelo se realizó mediante autocontorno tras sustracción de fondo (trheshold=70%) en el corte transversal en el que presentara mayor actividad y en los cortes inmediatamente superior e inferior. La cuantificación se realizó obteniendo el promedio de la región delimitada en los tres cortes obtenidos.
La delimitación de las regiones de interés en los ganglios basales (estriado, pálido) y en tálamo se realizó mediante una delimitación anatómica, en el corte coronal en el que presentaran mayor actividad y en los cortes inmediatamente superior e inferior, obteniéndose igualmente, un porcentaje medio de los tres cortes para cada área (Tabla 1).
Se calculó el índice de cada una de las regiones de interés a la región de referencia, en este caso a cerebelo, de acuerdo con la fórmula general:
RESULTADOS
Índice de región de interés=Valor absoluto de región de referencia
4. Diseño del estudio
4.1. Evaluación global de los grupos
El trabajo fue diseñado como un estudio transversal en el que a cada paciente de los distintos grupos se le realizó un estudio neuropsicológico (Tabla 2) y de perfusión cerebral mediante SPECT cerebral de acuerdo con la siguiente secuencia de trabajo.
Los pacientes que después de ser evaluados por especialistas del Departamento de Neurología expertos en trastornos del movimiento cumplieron todos los criterios de inclusión previamente descritos, y aceptaron participar en el estudio fueron incluidos en el mismo. Una vez incluidos y firmado el consentimiento informado, a todos los pacientes se les realizaron los siguientes estudios:
1- Mini-Mental test (MM)Anamnesis y recogida de datos demográficos y de la historia de la enfermedad Exploración física y neurológica completa incluyendo escala unificada de valoración del parkinsonismo y escala de Hoehn y Yahr Batería neuropsicológica 2- Figura compleja de Rey
2.1- Copia de la figura (REYC)
2.2- Recuerdo inmediato de la figura compleja de Rey (REYI)
4- Subtest de memoria asociativa de la escala de memoria de Wechsler3- Subtest de memoria lógica de la escala de memoria de Wechsler 3.1-Memoria Inmediata
3.1.1-Memoria espontanea (WI)
3.1.2-Memoria apoyada en pistas (WIP)
3.1.3-Reconocimiento inmediato (WIR)
4.1-Pares fáciles (PF)
4.2-Pares difíciles (PD)
5- Fluencia verbal (FV)
6- Test de denominación de Boston
6.1-Espontáneo (BO)
6.2-Apoyado en pistas (BOP)
7- Figura compleja de Rey
7.1- Recuerdo tardío de la figura compleja de Rey (REYT)
Todo el conjunto de pruebas, incluyendo la evaluación clínica, neuropsicológica y el SPECT cerebral fueron realizadas durante un intervalo de tiempo no superior a 72 horas. La batería neuropsicológica y el SPECT cerebral fueron realizados y analizados por investigadores ciegos a los resultados clínicos.8- Subtest de memoria lógica de la escala de memoria de Wechsler 8.1-Memoria Tardía
8.1.1-Memoria espontánea (WT)
8.1.2-Memoria apoyada en pistas (WTP)
8.1.3-Reconocimiento inmediato (WTR)
Escala de Hamilton para la depresión SPECT cerebral El conjunto de tests que componen la batería neuropsicológica se realizó siempre siguiendo la secuencia en que se presentan en este apartado comenzando con el Mini-Mental y finalizando con la escala de Hamilton.
5. Análisis estadístico
El análisis estadístico se realizó mediante el paquete informático STATISTICA para Windows. Los cálculos de los datos obtenidos, previos al análisis estadístico y los gráficos se realizaron con el programa Excel 5.0 para Windows.
Se utilizó estadística paramétrica para aquellas variables cuantitativas continuas con un coeficiente de variación inferior al 25% y que se distribuyeran normalmente (p>0.05 en los tests de Shapiro-Wilks y de homogeneidad de varianzas de Levene), y estadística no paramétrica en el resto de variables. El análisis de los resultados del SPECT cerebral se realizó con estadística no paramétrica dado que los valores expresaban índices respecto a cerebelo y no valores absolutos.
El estudio estadístico requirió estadística univariante paramétrica (t de Student para muestras independientes, análisis de la varianza de una entrada con Scheffé a posteriori) y no paramétrica (U de Mann-Withney, test de Fisher); bivariante no paramétrica (correlaciones de Spearman) y multivariante (regresión lineal múltiple, paso a paso hacia atras). El nivel de significación exigido en el análisis bivariante para que una variable entrara en el modelo de regresión múltiple fue de p<0.2.
1. Características demográficasDISCUSIÓNNo se encontraron diferencias significativas en la distribución por sexos, años de escolarización y puntuación en la escala de Hamilton para la depresión entre el grupo control y los 2 grupos de pacientes. La media de edad de los pacientes con EP y demencia (c =74.5± 6.9 años, CV 0.09) fue ligera aunque no significativamente mayor que la de los sujetos control (c =66.6± 7.7 años, CV 0.11) y los pacientes con EP de larga evolución (c =66.8±9.9 años, CV 0.15) (Tabla 3).
La puntuación en el Mini-Mental fue significativamente menor (U-Mann-Whitney, p<0.001) en el grupo de pacientes con EP y demencia (c =17.1± 5.4) que en el grupo control (c =29± 1.2) y que los pacientes con EP de larga evolución (c =28.2± 1.6)
No existieron diferencias significativas (test exacto de Fisher entre grupos) en la lateralidad al inicio de los síntomas motores entre los pacientes de larga evolución (12 Derecho / 6 Izquierdo) y los pacientes con demencia (6 Derecho / 4 Izquierdo) (Tabla 4).
No existieron diferencias significativas (U-Mann-Whitney, p>0.05) en años de evolución de la enfermedad, años de tratamiento con levodopa, ni en la dosis diaria de levodopa, entre los grupos de pacientes con EP de larga evolución y EP con demencia (Tabla 4).
En los pacientes con EP y demencia, las fluctuaciones motoras aparecieron al cabo de c =4.6± 2.1 años y en los pacientes con EP de larga evolución, a los c =6.4± 2 años después del inicio de los síntomas. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas (U-Mann-Whitney p>0.05) (Tabla 4).
Los pacientes con EP y demencia tenían una puntuación en la escala unificada (c =40.6± 10.5) y en la escala de Hoehn y Yahr (c =3.7± 0.7), significativamente mayor que la de los pacientes de larga evolución (c =27.8± 7.4 y c =2.6± 0.7, respectivamente) (Tabla 4).
2. Estudio neuropsicológico
2.1. Pacientes con EP de larga evolución
Los pacientes con EP de larga evolución, emitieron un número significativamente menor de palabras que los sujetos control en el test de fluencia verbal (c =14.4± 3.6; c =22± 4.1, respectivamente; p<0.001) y en el ST2 (c =21.1± 8; c =34± 6.6, respectivamente; p<0.001) (Tabla 5).
Además obtuvieron una puntuación significativamente menor que los sujetos control en el test de denominación de Boston (c =45.7± 9.2; c =53± 5, respectivamente; p<0.01), el test de recuerdo inmediato espontaneo del subtest de memoria lógica de la escala de memoria de Wechsler (c =10± 3.6; c =12.7± 3, respectivamente; p<0.05) y el test de la figura compleja de Rey, no solo en la copia (c =25.5± 8.9; c =34± 1, respectivamente; p<0.001), sino también el recuerdo inmediato (c =12.3± 8.1; c =19.8± 3, respectivamente; p<0.001) y el recuerdo tardío (c =11.3± 7.6; c =19.8± 4.1, respectivamente; p<0.001) (Tabla5).
2.2. Pacientes con EP y demencia
Los pacientes con EP y demencia realizaron significativamente peor que los sujetos control (p<0.001, U-Mann-Whitney), todos los tests de la batería neuropsicológica (Tabla 6).
Este grupo de pacientes emitió un número significativamente menor de palabras que los controles en el test de fluencia verbal (c =10.4± 3.3; c =22± 4.1, respectivamente). En el test de denominación de Boston, estos pacientes denominaron menos elementos que los controles, tanto de manera espontánea (c =26.2± 15.8; c =53± 5, respectivamente) como apoyado en pistas (c =28.2± 16.2; c =54± 4, respectivamente). En el subtest de memoria lógica inmediata espontánea, este grupo de pacientes recordó un número significativamente menor de elementos que los sujetos control (c =2.2± 1.9; c =12.7± 3, respectivamente). Esta puntuación no mejoró con pistas (c =2.8± 1.5; c =14.2± 2.2, respectivamente) ni en la tarea de reconocimiento inmediato (c =3.3± 1.6; c =15.1± 1.8, respectivamente) De manera similar, la puntuación obtenida por los pacientes con EP y demencia fue significativamente inferior a la de los sujetos control en los tests de memoria lógica tardía espontánea (c =1.7± 1.9; c =9.7± 1.7, respectivamente), memoria lógica tardía apoyada en pistas (c =2.5± 1.7; c =12.5± 1.8, respectivamente) y reconocimiento tardío (c =3.5± 1.5; c =13.5± 1.7, respectivamente) (Tabla 6).
Los pacientes con EP y demencia realizaron también peor que los controles la copia de la figura de Rey (c =2± 1.4; c =34± 1, respectivamente), así como su recuerdo inmediato (c =1.3± 1.6; c =19.8± 3, respectivamente) y tardío (c =0.6± 1.3; c =19.7± 4.1, respectivamente) (Tabla 6).
Por otro lado, en el ST1 y ST2, los pacientes con EP y demencia obtuvieron una puntuación significativamente menor que los controles (c =30.4± 16; c =132± 20, respectivamente para el ST1 y c =12.3± 9.1; c =34± 6.6, respectivamente para el ST2) (Tabla 6).
Finalmente, los pacientes con EP y demencia realizaron un número significativamente inferior de asociaciones de palabras que los sujetos control, en los subtests de pares de palabras fáciles (c =5.6± 4.9; c =15.9± 2.8, respectivamente) y difíciles (c =0.3± 0.7; c =5.8± 2.1, respectivamente) del subtest de memoria asociativa de la escala de memoria de Wechsler (Tabla 6).
De manera similar a los controles, los pacientes con EP de larga evolución realizaron significativamente mejor que los pacientes con EP y demencia todos los tests de la batería neuropsicológica (p<0.05 en los tests de fluencia verbal y ST2, y p<0.001 en el resto de tests). La Tabla 7 muestra los resultados de los tests en ambos grupos de pacientes.
3. SPECT cerebral
3.1. Índices de perfusión cerebral en pacientes con EP de larga evolución.
Los pacientes con EP de larga evolución presentaron una perfusión frontal bilateral significativamente menor que el grupo control (c =0.812± 0.06; c =0.858± 0.06, respectivamente, p<0.05 y c =0.781± 0.05; c =0.825 ± 0.06, respectivamente para el índice frontal izquierdo, p<0.05). Esta hipoperfusión afectaba tanto a la región frontal anterior; (c =0.795± 0.06; c =0.84± 0.06, respectivamente para la región frontal anterior derecha, p<0.05 y c =0.784± 0.06; c =0.819± 0.06, respectivamente para la región frontal anterior izquierda, p<0.05), como a la región frontal posterior de ambos hemisferios (c =0.829± 0.06; c =0.876± 0.07, respectivamente para la región frontal posterior derecha, p<0.05 y c =0.779± 0.05; c =0.832± 0.07, respectivamente para la región frontal posterior izquierda, p<0.01) (Tabla 8).
A nivel de los ganglios basales y tálamo, en los pacientes con EP de larga evolución, existió una menor perfusión estriatal y talámica que en los sujetos control, pero la diferencia no alcanzó significación estadística (c =0.972± 0.06; c =1.018± 0.09, respectivamente para el tálamo derecho, p=0.07; c =0.972± 0.06; c =1.017± 0.082, respectivamente para el tálamo izquierdo, p=0.07 y c =0.96± 0.07; c =1 ± 0.07, respectivamente a nivel estriatal izquierdo, p=0.07) (Tabla 8).
Los índices de perfusión frontales derechos (anterior y posterior) se correlacionaron positivamente con los índices de perfusión del estriado derecho y tálamo bilateral, mientras que los índices de perfusión frontales izquierdos (anterior) se correlacionaron positivamente con los índices de perfusión de estriado izquierdo y tálamo bilateral. No se encontró ninguna correlación entre la perfusión frontal posterior izquierda y los índices de perfusión de las estructuras subcorticales (Tabla 9).
3.2. Índices de perfusión cerebral en pacientes con EP y demencia
Los pacientes con EP y demencia presentaban una perfusión frontal bilateral significativamente menor que el grupo control tanto para el índice frontal derecho (c =0.812± 0.04; c =0.858 ± 0.06, respectivamente, p<0.05) como para el índice frontal izquierdo (c =0.771± 0.05; c =0.825 ± 0.06, respectivamente, p<0.05). Esta hipoperfusión frontal afectó por igual a las regiones frontales anteriores y posteriores. Las perfusiones frontales anteriores derecha e izquierda de los pacientes con EP y demencia fueron significativamente inferiores que las obtenidas en los sujetos control (c =0.798± 0.04; c =0.840± 0.06, respectivamente para la región frontal anterior derecha, p<0.05 y c =0.773± 0.04; c =0.819± 0.06, respectivamente para la región frontal anterior izquierda, p<0.05). Los mismos resultados se obtuvieron cuando se compararon los índices de perfusión frontal posterior derecho e izquierdo de los pacientes con EP y demencia y los sujetos control (c =0.827± 0.04; c =0.876 ± 0.07, respectivamente para la región frontal posterior derecha, p<0.05 y c =0.768± 0.06; c =0.832± 0.07, respectivamente para la región frontal posterior izquierda, p<0.05) (Tabla 10).
Además de la hipoperfusión frontal bilateral, los pacientes con EP y demencia presentaron, con relación a los sujetos control, una hipoperfusión significativa a nivel temporal (c =0.771± 0.04; c =0.858± 0.07, respectivamente para la región temporal derecha, p<0.01 y c =0.735± 0.05; c =0.810± 0.07, respectivamente para la región temporal izquierda, p<0.05) y occipital bilateral (c =0.796± 0.07; c =0.889± 0.07, respectivamente para la región occipital derecha, p<0.05 y c =0.79± 0.04; c =0.894± 0.07, respectivamente para la región occipital izquierda, p<0.01) (Tabla10).
A nivel subcortical, en estos pacientes, la perfusión estriatal bilateral y talámica izquierda estaban reducidas pero la diferencia con relación a los sujetos control solo alcanzó significación estadística en el estriado izquierdo (c =0.961± 0.03; c =0.1± 0.07, respectivamente para la región estriatal derecha, p=0.08; c =0.938± 0.05; c =0.1± 0.07, respectivamente para la región estriatal izquierda, p<0.05 y c =0.967± 0.06; c =1± 0.08, respectivamente para la región talámica izquierda, p=0.09) (Tabla 10).
Al correlacionar los índices de perfusión frontal, temporal y occipital con los índices de perfusión subcortical se encontró una correlación positiva entre la perfusión palidal derecha y el índice frontal posterior derecho. La perfusión palidal izquierda se correlacionó positivamente con el índice frontal posterior izquierdo y la perfusión estriatal izquierda lo hizo con el índice frontal izquierdo (frontal posterior). No se observó ninguna correlación entre los índices de perfusión temporal y occipital y la perfusión de estructuras subcorticales (Tabla 11).
Además, los pacientes con EP y demencia mostraron una hipoperfusión temporal significativa respecto al grupo de pacientes con EP de larga evolución, tanto para la región temporal derecha (c =0.771± 0.04; c =0.827± 0.05, respectivamente, p<0.01) como a nivel temporal izquierdo (c =0.735± 0.05; c =0.789± 0.04, respectivamente, p<0.01) (Tabla12). Finalmente, en los pacientes con EP y demencia, la perfusión occipital fue significativamente inferior que la obtenida en los pacientes con EP de larga evolución tanto para la región occipital derecha (c =0.796± 0.07; c =0.854± 0.05, respectivamente, p<0.05) como para la región occipital izquierda (c =0.79± 0.04; c =0.85± 0.04, respectivamente, p<0.05) (Tabla 12).
4. Correlaciones y regresiones
4.1. Pacientes con EP de larga evolución
Las Tablas 13 y 14, muestran las correlaciones (r de Spearman) y las rectas de regresión lineal múltiple, entre los tests de la batería neuropsicológica que resultaron significativos en las comparaciones entre grupos y los índices de perfusión cerebral en los pacientes con EP de larga evolución.
El test de denominación de Boston (BO) se correlacionó significativamente con el índice palidal derecho (r=0.49, p<0.05) y temporal izquierdo (r=0.52, p<0.05). La recta de regresión del test de Boston fue significativa (F=5.1, p<0.05) para el índice palidal derecho (t=2 , p<0.05) y casi alcanzó significación estadística para el índice temporal izquierdo (t=1.8 , p=0.08 ).
La copia de la figura compleja de Rey se correlacionó con el índice palidal derecho (r=0.48, p<0.05). Este índice fue el único que casi alcanzó significación en la recta de regresión para la copia de la figura (F=3.98, p=0.06).
Los índices palidal derecho y talámico izquierdo se correlacionaron significativamente (p<0.05) con el recuerdo inmediato (r=55 y r=55, respectivamente) y el recuerdo tardío (r=53 y r=47 respectivamente) de la figura compleja de Rey. La recta de regresión para el recuerdo inmediato de la figura de Rey fue significativa (F=6.6, p<0.01) para los índices palidal derecho (t=3 ,p<0.01) y casi alcanzó significación estadística para el índice palidal izquierdo (t=2.04 , p<0.058). Análogamente, la recta de regresión para el recuerdo tardío de la figura de Rey fue significativa (F=7.3, p<0.001) para los índices palidal derecho (t=3.2 ,p<0.01) y para el palidal izquierdo (t=2 , p<0.05).
La parte interferencial del test de Stroop (ST2) se correlacionó significativamente con el índice talámico izquierdo (r=0.45, p<0.05), con el índice parietal bilateral; (r=0.64, p<0.01, para el lado derecho y r=0.76, p<0.01, para el lado izquierdo) y con el índice frontal bilateral; (r=0.81, p<0.01, para el lado derecho y r=0.88, p<0.01, para el lado izquierdo). Las correlaciones fueron significativas para el índice frontal anterior; (r=0.81, p<0.01, para el lado anterior derecho y r=0.94, p<0.01 para el lado anterior izquierdo) y frontal posterior; (r=0.77, p<0.01, para el lado posterior derecho y r=0.76, p<0.01, para el lado posterior izquierdo). El índice de la región frontal anterior izquierda, fue el único que mantuvo su significación (F=82, p<0.001) en la recta de regresión múltiple que tenia como variable dependiente la puntuación del ST2.
Ni el test de fluencia verbal ni el recuerdo inmediato espontáneo del subtest de memoria lógica de la escala de memoria de Wechsler mostraron correlaciones significativas con alguna de las regiones cerebrales analizadas. El índice temporal izquierdo casi alcanzó significación estadística (F=3.6, p=0.07) en la recta de regresión que tenía como variable dependiente a la puntuación en fluencia verbal, mientras que el índice occipital izquierdo fue el único que entraba en el modelo de regresión que tenía como variable dependiente la puntuación en el recuerdo inmediato espontaneo de la escala de Wechsler, aunque sin significación estadística (F=2.3, p=0.14).
4.2. Pacientes con EP y demencia
Las Tablas 15 y 16 muestran las correlaciones (r de Spearman) y las rectas de regresión lineal múltiple entre los tests de la batería neuropsicológica que resultaron significativos en las comparaciones entre grupos y los índices de perfusión cerebral en los pacientes con EP y demencia.
El test de fluencia verbal se correlacionó significativamente con el índice temporal derecho (r=80, p<0.01) con el índice estriatal izquierdo (r=69, p<0.05) con el índice palidal izquierdo (r=63, p<0.05) con el índice parietal bilateral; (r=0.66, p<0.05 para el lado derecho y r=0.79, p<0.01 para el lado izquierdo) y con el índice frontal bilateral; (r=0.70, p<0.05 para el lado derecho y r=0.68, p<0.05 para el lado izquierdo). La correlación con los índices frontales resultó significativa únicamente para las regiones frontales posteriores; (r=0.78, p<0.01 para el lado posterior derecho y r=0.76, p<0.05 para el lado posterior izquierdo). La recta de regresión para el test de fluencia verbal, fue significativa (F=72.3, p<0.001) para los índices frontal izquierdo (t=8.4, p<0.001) y para el temporal derecho (t=4.9, p<0.01).
El test de denominación de Boston no se correlacionó significativamente con ninguno de los índices de perfusión analizados, si bien el índice temporal izquierdo alcanzó significación estadística en la recta de regresión múltiple tanto del test de Boston espontaneo (F=5.7, p<0.05) como del mismo test apoyado en pistas (F=5.2, p=0.052).
Tanto el Mini-Mental como todas las puntuaciones del subtest de memoria lógica de la escala de memoria de Wechsler se correlacionaron significativamente únicamente con el índice temporal izquierdo; (r=0.68, p<0.05) para el Mini-Mental, (r=0.83, p<0.01) para el recuerdo inmediato espontaneo, (r=0.80, p<0.01) para el recuerdo inmediato apoyado en pistas, (r=0.83, p<0.01) para el reconocimiento inmediato, (r=0.82, p<0.01) para el recuerdo espontaneo tardío, (r=0.83, p<0.01) para el recuerdo apoyado en pistas tardío y (r=0.74, p<0.05) para el reconocimiento tardío. Asimismo, el índice temporal izquierdo fue el único con significación estadística en las rectas de regresión lineal de las distintas variables; (F=4.47, p=0.065) para el Mini-Mental, (F=10.5, p<0.05) para el recuerdo inmediato espontaneo, (F=3.75, p<0.08) para el recuerdo inmediato apoyado en pistas, (F=8.5, p<0.05) para el reconocimiento inmediato, (F=10.2, p<0.05) para el recuerdo espontaneo tardío, (F=9.85, p<0.05) para el recuerdo apoyado en pistas tardío y (F=4.53, p=0.06) para el reconocimiento tardío.
La copia de la figura compleja de Rey se correlacionó con el índice parietal izquierdo (r=0.86, p<0.01) con el índice frontal izquierdo (r=0.61, p<0.05) a expensas de la región frontal posterior (r=0.64, p<0.05) y con el índice estriatal izquierdo (r=0.78, p<0.01). El índice parietal izquierdo fue el único que alcanzó significación estadística en la recta de regresión para la copia de la figura (F=21.1, p<0.01).
El recuerdo inmediato de la figura compleja de Rey se correlacionó únicamente con el índice temporal izquierdo (r=0.91, p<0.01) el cual entraba con significación estadística en el modelo de regresión lineal (F=10.7, p<0.01). El recuerdo tardío de la figura no se correlacionó con ninguno de los índices de perfusión cerebral siendo el índice temporal izquierdo el único que entraba en la recta de regresión, aunque sin significación estadística (F=2.16, p<0.18 ).
La primera parte del test de Stroop (ST1), se correlacionaba con los índices de las regiones frontal anterior derecha (r=0.62, p<0.05) y frontal anterior izquierda (r=0.68, p<0.05). Únicamente este último índice entró en el modelo de regresión lineal con significación estadística (F=5.8, p<0.01).
Los tests de pares fáciles y pares difíciles del subtest de memoria asociativa de la escala de memoria de Wechsler no se correlacionaron de manera significativa con ninguno de los índices de perfusión cerebral analizados. El índice temporal izquierdo casi alcanzó significación estadística (F=3.92, p=0.08 ) en la recta de regresión lineal que tenía como variable dependiente a los pares fáciles y lo mismo ocurrió con el índice frontal anterior izquierdo y la recta de regresión de los pares difíciles (F=4.32, p=0.07).
1. Características demográficas y clínicasResumiendo y recalcando la homogeneidad de nuestra muestra, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los tres grupos estudiados en años de escolarización, distribución por sexos, lateralidad al inicio de la enfermedad y puntuación en la escala de Hamilton para la depresión. La edad del grupo de pacientes con EP y demencia fue ligera aunque no significativamente mayor que la de los sujetos control y tampoco difería significativamente de la edad de los pacientes con EP de larga evolución. Este hecho, unido a la ausencia de diferencias en años de evolución de la enfermedad, años en tratamiento con levodopa y dosis media diaria de levodopa, entre los grupos de pacientes de larga evolución y con demencia, reducía los factores de confusión y aseguraba la validez de las comparaciones entre estos dos grupos de pacientes.
Característicamente, las puntuaciones en las escalas de incapacidad motora, tanto en la escala unificada como en la escala de Hoehn y Yahr, eran significativamente mayores en los pacientes con demencia que en los pacientes con EP de larga evolución a pesar de que los dos grupos estaban recibiendo la misma dosis diaria de levodopa.
Estudios previos han demostrado que al igual que lo que sucede en nuestro grupo de pacientes con EP y demencia, los pacientes parkinsonianos con demencia son de mayor edad y tienen un mayor deterioro motor que los que no presentan demencia (Hietanen, Teravainen, 1988a; Dubois et al. 1990a; Marder et al. 1995a).
La edad al inicio de la enfermedad se ha correlacionado positivamente con la presencia de deterioro cognitivo en la EP (Palazzini et al. 1995). Se ha sugerido que el desarrollo de deterioro cognitivo en la EP puede ir asociado a los cambios cerebrales que ocurren en el envejecimiento, disminuyendo de este modo, el umbral a partir del cual el daño neuronal fruto del proceso degenerativo que causa la EP es sintomático, y por el aumento de riesgo concomitante de enfermedades como la EA o la DCL con la edad (Hebert et al. 1995; Evans et al. 1989). Por otro lado, se piensa que la asociación entre la intensidad de los síntomas extrapiramidales y el deterioro cognitivo presente en la EP podría representar un declive paralelo los sistemas de transmisión dopaminérgicos que unen la porción medial de la SN con el núcleo caudado y el cortex prefrontal encargado de modular tareas cognitivas y la porción más lateral de la SN, que proyecta hacia el putamen y la corteza motora.
La mayor puntuación en las escalas de incapacidad motora en los pacientes con EP y demencia, unido al hecho de que las fluctuaciones motoras aparecieran significativamente antes en estos pacientes que en los de larga evolución, puede reflejar una progresión más rápida o un sustrato de enfermedad diferente en este grupo de pacientes.
2. Estudio Neuropsicológico
2.1. EP de larga evolución
Los pacientes con EP de larga evolución realizaron peor que los sujetos control los tests ejecutivos como el de fluencia verbal y la parte interferencial del test de Stroop, pero además dibujaron significativamente peor que estos y que los pacientes con EP "de novo" la copia y los recuerdos inmediato y tardío de la figura compleja de Rey.
Diversos estudios han demostrado una alteración en tests visuoespaciales en pacientes con EP, que incluyen entre otros, tareas de análisis y síntesis visual, reconocimiento facial, juicio de orientación y distancia, atención espacial y praxis constructiva (Levin et al. 1992; Hovestadt et al. 1987; Boller et al. 1984). Varios autores han demostrado que los pacientes con EP tienen dificultad en la realización de tareas visuoconstuctivas grafomotoras. Jagust y cols, encontraron una alteración constructiva en la copia de una serie de dibujos sencillos en 20 pacientes con EP de larga evolución sin demencia al compararlos con sujetos control y pacientes con EA moderada (Jagust et al. 1992). De manera similar, Cooper y cols, describieron en pacientes con EP evaluados antes y después de varios meses de tratamiento, una dificultad en la copia de la figura compleja de Rey-Osterrieth con preservación del resto de tests de percepción visual y praxis constructiva (Cooper et al. 1992; Cooper et al. 1991). Levin y cols, estudiaron la naturaleza de las alteraciones visuoespaciales que presentaban 183 pacientes con EP en diferentes estadios de la enfermedad (Levin et al. 1991). En este estudio, los pacientes presentan una alteración selectiva en el reconocimiento facial al inicio de la enfermedad, a la que posteriormente se añadía una disfunción en tareas visuoconstructivas y otras alteraciones visuoespaciales en función de la presencia o no de demencia.
La comparación de los resultados de estos estudios previos con los expuestos en este trabajo resulta difícil dado que algunos de ellos están sesgados al incluir pacientes con EP y deterioro cognitivo o evaluar principalmente tareas que exigen una gran destreza motora o habilidad manual. En nuestro trabajo, la batería cognitiva fue realizada en situación clínica "on" para evitar que la discapacidad motora de los pacientes interfiriera con su habilidad a la hora de manejar información visuoespacial. De hecho, la puntuación media en la escala motora unificada de este grupo de pacientes (c =27.8± 7.4) indica una incapacidad motora moderada y además la puntuación en dicha escala no se correlacionaba con la puntuación tan baja que obtuvieron en la copia o recuerdo de la figura de Rey. Finalmente, todos los pacientes tenían una habilidad manual suficiente como para dibujar la prueba de los pentágonos entrecruzados del Mini-Mental test y ninguno de ellos cumplía criterios de demencia o tenía un Mini-Mental < 24.
Los problemas en tareas de memoria de material visuoespacial (recuerdos inmediato y tardío de la figura de Rey-Osterrieth) de nuestra serie de pacientes de larga evolución contrasta con la relativa preservación de las pruebas de memoria verbal. De hecho, la única diferencia estadísticamente significativa entre estos pacientes y el grupo control fue una dificultad en la denominación y memoria semántica evaluada mediante el test de Boston, y un menor número de parámetros recordados en la prueba de recuerdo inmediato espontaneo del subtest de memoria lógica de la escala de Wechsler.
La mayoría de los estudios publicados, coinciden con nuestros resultados en que los tests de vocabulario y denominación suelen ser normales en pacientes con EP en estadios iniciales (Cooper et al. 1991; Levin et al. 1989), pudiendo alterarse levemente conforme avanza la enfermedad sobre todo si aparecen complicaciones como depresión o demencia (Matison et al. 1982; Globus et al. 1985). Sin embargo, los resultados publicados empleando el subtest de memoria lógica de la escala de Wechsler en pacientes con EP son muy variables y oscilan desde una alteración tanto en el recuerdo inmediato como en el tardío (Levin et al. 1989; Troster et al. 1995; Cooper et al. 1992) o un déficit aislado en alguna de las situaciones (Cooper et al. 1991; Taylor et al. 1986), hasta la normalidad (Taylor et al. 1990). Las causas de esta diversidad de resultados probablemente son fruto de diferencias en el procedimiento de ejecución, método de puntuación y selección de la muestra entre los diferentes estudios publicados.
En general se acepta que los pacientes con EP de larga evolución tienen dificultad en el proceso de registro, almacenamiento y evocación inmediata de material de memoria verbal. Sin embargo, a diferencia por ejemplo de lo que ocurre en la EA, una vez almacenada la información los pacientes con EP la mantienen y evocan tardíamente sin dificultad. De acuerdo con esta teoría y confirmando nuestros resultados, las tareas de memoria asociativa (por ejemplo: pares de palabras fáciles tipo: metal-hierro) en las que el proceso de evocación esta guiado por una pista externa, suelen estar preservadas en la EP. Por el contrario, las tareas de memoria lógica y sobre todo las tareas de aprendizaje de una lista de palabras, en las que el sujeto debe organizar por si mismo la información están moderada o intensamente afectadas en la EP (Incisa della Rocchetta, Milner, 1993; Vriezen, Moscovitch, 1990).
A pesar de la aparente pluralidad de alteraciones cognitivas presentes en pacientes con EP de larga evolución y que incluyen alteraciones ejecutivas, visuoespaciales y mnésicas, hoy en día se tiende a pensar que todas ellas son fruto de una única alteración disejecutiva frontal que genera problemas en los mecanismos de regulación del aprendizaje, así como en el procesamiento de la información y en el control interno de la atención (Buytenhuijs et al. 1994; Taylor et al. 1986; Taylor et al. 1990; Bondi et al. 1993). Los resultados de este trabajo apoyan esta hipótesis ya que la realización adecuada de la figura compleja de Rey-Osterrieth y de los tests de memoria verbal inmediata, exigen una demanda no solo de funciones visuoperceptivas y mnésicas respectivamente, sino también de otras funciones cognitivas que comprenden principalmente tareas ejecutivas. Por ejemplo, la copia de la figura de Rey requiere de la habilidad del examinado para la planificación y resolución de problemas. De igual forma, en las pruebas de memoria verbal inmediata se evalúa indirectamente la capacidad de organización y estructuración del material a recordar y la atención selectiva. En este sentido, el hecho de que nuestros pacientes con EP de larga evolución presenten problemas en tareas ejecutivas como la fluencia verbal o el test de Stroop, sugiere que parte de sus alteraciones visuoespaciales y mnésicas pueden ser fruto de la dificultad ejecutiva de estos tests. Este hecho explicaría además porque nuestros pacientes no tuvieron dificultades a la hora de realizar la copia de figuras de menor complejidad como los pentágonos superpuestos del Mini-Mental. Asimismo, explicaría también que los pacientes con EP de larga evolución tengan una dificultad mayor para la memorización y evocación de material visual que no está relacionado semánticamente y que requiere un esfuerzo atencional mayor que para material verbal, sobre todo si este tiene una estructura semántica suficiente como para guiar el proceso de memorización (Pillon et al. 1996; Taylor et al. 1986; Taylor et al. 1990). La mejoría en las puntuaciones de los pacientes con EP de larga evolución, tanto en el test de denominación de Boston como en la prueba de memoria lógica de Wechsler, tras la administración de pistas o en las pruebas de reconocimiento, en las que el proceso de evocación esta guiado externamente y requiere por tanto un menor esfuerzo ejecutivo, apoya la hipótesis de que las alteraciones visuoespaciales y mnésicas que existen en estos pacientes pueden ser el reflejo de una alteración ejecutiva.
Se ha sugerido que la alteración en el componente ejecutivo de tests como el de la figura compleja de Rey-Osterrieth o las pruebas de memoria lógica de la escala de Wechsler en la EP es secundaria a la disfunción de los circuitos que unen los ganglios basales con la corteza prefrontal y con otras áreas corticales como la corteza temporal inferior, implicada en el procesamiento de la información visual. Lo que podría explicar porque en los pacientes con EP de larga evolución existe una afectación de tareas cognitivas, no solo de labores ejecutivas puras, como la fluencia verbal o el test de Stroop sino también del componente ejecutivo de otras labores no puramente frontales como la figura de Rey y la memoria verbal inmediata.
Nuestros resultados nuevamente apoyan esta hipótesis. En primer lugar, en nuestra serie de pacientes con EP de larga evolución hemos encontrado una hipoperfusión frontal significativa respecto a sujetos control, demostrada mediante SPECT cerebral, asociado al deterioro cognitivo. En segundo lugar, el análisis de correlación y regresión entre los tests cognitivos y los índices de perfusión cerebral en este grupo de pacientes demostró una participación directa de las estructuras subcorticales implicadas en los circuitos frontobasales en la ejecución de tareas mnésicas y visuoperceptivas. Por ejemplo, la puntuación en la figura de Rey se correlacionó con la perfusión palidal derecha y talámica izquierda; la puntuación en el test de denominación de Boston con la perfusión palidal derecha y temporal izquierda, y finalmente la puntuación en el test de Stroop se correlacionó directamente con la perfusión fronto-parietal bilateral y talámica izquierda. En el análisis de regresión múltiple, la perfusión palidal derecha mostró significación estadística en el modelo que tenía como variable independiente el test de Boston y los recuerdos inmediato y tardío de la figura de Rey y casi alcanzó significación estadística en el modelo de la copia de Rey. La perfusión palidal izquierda mostró significación estadística en el modelo para el recuerdo inmediato y tardío de la figura de Rey y finalmente la perfusión frontal anterior izquierda era la única que mostraba significación estadística en la recta para el test de Stroop.
2.2. EP y demencia
Los pacientes con EP y demencia mostraron un deterioro cognitivo intenso y difuso que afectó a las labores de memoria, ejecutivas, de lenguaje, y visuoespaciales. Estos pacientes, realizaron significativamente peor que los sujetos control y que los pacientes de larga evolución, todas las pruebas de la batería neuropsicológica.
De acuerdo con nuestros resultados, estudios previos realizados en pacientes con EP y demencia han demostrado un deterioro cognitivo global que aunque afecta predominantemente a las labores ejecutivas, también comprende las tareas de memoria, preferentemente inmediata o a corto plazo; las tareas de lenguaje, incluyendo dificultades de denominación y fluencia y las tareas visuoperceptivas-visuoconstructivas (Starkstein et al. 1997; Palazzini et al. 1995; Jagust et al. 1992).
Muchos autores han sugerido que el perfil neuropsicológico de los pacientes con EP y demencia difiere del de la EA en que los primeros presentan una afectación discreta de las actividades práxicas, el síndrome disejecutivo es más acusado y finalmente, la gran diferencia que existe entre la severidad del proceso de evocación y la ausencia de un déficit de almacenamiento de información (Litvan et al. 1991a; Mahieux et al. 1998a). Estas diferencias pueden ser fáciles de detectar sobre todo en estadios iniciales de la demencia en ambas entidades, pero desafortunadamente el grado de deterioro cognitivo tan intenso que presentaba el grupo de pacientes con EP y demencia no nos permite diferenciar el perfil neuropsicológico de este grupo de pacientes respecto a otros tipos de demencia de predominio cortical.
No cabe duda de que el proceso degenerativo propio de la EP desempeña un papel crucial en las alteraciones cognitivas presentes en la EP (Tsai et al. 1994). El grado mayor de discapacidad física de este grupo de pacientes, como refleja la mayor puntuación en la escala unificada, asociado al inicio precoz de fluctuaciones motoras, puede indicar una mayor severidad de la enfermedad que afecte no solo a la vía nigroestriada sino también a las conexiones cortico-subcorticales implicadas en tareas cognitivas. Aunque podría postularse un daño continuo de los sistemas cortico-subcorticales para explicar los trastornos cognitivos presentes en los pacientes con EP y demencia existen datos clínicos, neuropatológicos y de neuroimagen que indican además un daño cortical primario.
El perfil neuropsicológico de nuestros pacientes con EP y demencia apoya la doble participación cortico-subcortical en la demencia de la EP. Por un lado, la intensidad y las características neuropsicológicas de nuestros pacientes con demencia concuerda con el perfil clínico clásico de las demencias corticales, con un deterioro predominante e intenso de memoria que afecta a la evocación y al reconocimiento (subtests de memoria lógica y asociativa de la escala de memoria de Wechsler) y con alteraciones afectando tareas de lenguaje (test de denominación de Boston y fluencia verbal), tareas ejecutivas (test de Stroop), y labores visuoperceptivas (figura compleja de Rey-Osterrieth) (Ross et al. 1992). Además, en estos pacientes el estudio de regresión y correlación demostró una correlación significativa entre las tareas de memoria (Mini-Mental test, subtest de memoria lógica de la escala de Wechsler, recuerdo de la figura de Rey y test de Boston) y los índices de perfusión cortical temporal. Por el contrario, la hipótesis subcortical es sustentada por los hallazgos de que las tareas con mayor participación ejecutiva (fluencia verbal, test de Stroop y copia de la figura compleja de Rey) se correlacionaron con los índices estrio-palido-frontales.
Nuestros resultados y de acuerdo con otros estudios clínicos y neuropatológicos, sugieren que la demencia en la EP es un proceso multifactorial secundario a una disfunción de los sistemas de neurotransmisión subcorticales -dopaminérgico, noradrenergico, serotonérgico, y colinergico- y a la presencia de lesiones corticales similares a las encontradas en la EA o en la DCL (Paulus, Jellinger, 1991; Brown et al. 1998; Churchyard, Lees, 1997; Jellinger, 1997). Estas alteraciones probablemente aparecen en diferentes combinaciones en cada paciente, siendo el envejecimiento y la aparición concomitante de demencia que este conlleva, un factor modulador en la aparición de las mismas.
3. SPECT Cerebral
3.1. EP de larga evolución
Los pacientes con EP de larga evolución presentaron una hipocaptación cerebral global de HMPAO respecto a los sujetos control. Esta hipocaptación fue significativa en el cortex frontal bilateral, tanto anterior como posterior. Además, la captación de HMPAO de estos pacientes se redujo en estriado izquierdo y tálamo bilateral respecto a los sujetos control, aunque no alcanzó significación estadística.
La mayoría de los estudios de perfusión cerebral publicados utilizando PET o SPECT con distintos trazadores (Sawada et al. 1992; Hayashi et al. 1989; Globus et al. 1985; Bes et al. 1983) coinciden con nuestros resultados. La mayoría de los trabajos publicados son estudios comparativos entre pacientes con EP con y sin demencia y han estudiado fundamentalmente la perfusión cortical. Todos ellos han mostrado una perfusión cortical globalmente disminuida en los pacientes con EP de larga evolución (Liu et al. 1992; Kuiper et al. 1992) y de forma más manifiesta en regiones corticales anteriores (Sawada et al. 1992; Globus et al. 1985). A nivel subcortical, los resultados no son tan consistentes probablemente por las dificultades técnicas en la delimitación y análisis de estructuras de pequeño volumen. Por ejemplo, Smith y cols (Smith et al. 1988b), utilizando un análisis puramente visual no encontraron diferencias en la captación de HMPAO estriatal en 15 pacientes con EP con relación a los sujetos control. Neumann y cols (Neumann et al. 1989) y Markus y cols (Markus et al. 1994) describieron una disminución en la captación de HMPAO a nivel de los ganglios basales de predominio contralateral a los síntomas clínicos y Pizzolato y cols (Pizzolato et al. 1988) encontraron una captación estriatal de HMPAO normal en 36 pacientes con EP, aunque existía una asimetría de perfusión estriatal directamente relacionada con la intensidad de los síntomas motores.
La hipoperfusión frontal detectada en nuestros pacientes de larga evolución puede ser el resultado de la alteración funcional producida por la pérdida de conexiones cortico-subcorticales o puede deberse al efecto de una patología cortical primaria. Aunque no dispongamos de los datos neuropatológicos que nos permitan inclinarnos por una u otra hipótesis, la aparición simultanea del déficit de perfusión frontal y la disminución de perfusión en estriado y tálamo así como la correlación entre los índices de perfusión de estructuras subcorticales y frontales, sugiere que la hipoperfusión que aparece en los pacientes con EP de larga evolución es el reflejo de una disfunción de los circuitos fronto-basales.
El grupo de pacientes con EP de larga evolución presentaba alteraciones neuropsicológicas fundamentalmente ejecutivas asociado a una hipoperfusión frontal. Ya se ha descrito previamente cómo las vías dopaminérgicas mesocorticales y las conexiones recíprocas estriato-prefrontales proporcionan el substrato anatómico necesario para implicar a la dopamina en funciones cognitivas. Nuestros datos indican que la hipoperfusión cortical (frontal) y subcortical (estriado y tálamo) detectada en estos pacientes, refleja la disfunción de las proyecciones frontales subcorticales y pueden explicar las alteraciones ejecutivas detectadas en la evaluación neuropsicológica.
3.2. EP y demencia
Los índices de perfusión cerebral, tanto cortical como subcortical, de los pacientes con EP y demencia fueron inferiores que los del resto de grupos incluidos en el estudio. Con respecto a los sujetos control la perfusión en este grupo de pacientes fue significativamente menor en regiones frontales, temporales y occipitales bilaterales así como en estriado de predominio izquierdo. Además, la hipoperfusión temporo-occipital bilateral se mantenía en los pacientes con EP y demencia al compararlos con los pacientes con EP de larga evolución.
Nuestros resultados coinciden con la mayoría de estudios de perfusión y/o metabolismo realizados en pacientes con EP y demencia (Kawabata et al. 1991). Habert y cols (Habert et al. 1991), encontraron un patrón de hipocaptación cortical global de HMPAO en 15 pacientes con EP y demencia, aunque esta solo era significativo en las regiones temporo-occipitales. Un estudio posterior utilizando la misma metodología e incluyendo 7 pacientes con EP y demencia demostró una hipocaptación cortical y subcortical de HMPAO significativa respecto a controles (Wang et al. 1993). Las áreas corticales más afectadas fueron las frontales, temporales y occipitales. Sawada y cols (Sawada et al. 1992), encontraron resultados similares en 13 pacientes con EP y demencia empleando I123-IMP como trazador.
Aunque los pacientes con EP y demencia tenian una edad ligeramente superior que la de los sujetos control, el patrón de hipocaptación de HMPAO en nuestros pacientes con demencia es poco probable que sea un efecto de la edad. Estudios recientes han demostrado que el patrón metabólico del envejecimiento normal es similar al de los adultos jóvenes normales pero consistentemente más bajo en todas las regiones cerebrales. El patrón de hipoperfusión de nuestros pacientes con demencia no concuerda en intensidad y distribución con el descrito en el envejecimiento normal (Blesa et al. 1997).
Otra variable que pudo condicionar el patrón de perfusión descrito en este grupo de pacientes es el tratamiento con levodopa. La levodopa aumenta la perfusión cerebral de forma transitoria normalizándose al cabo de varias semanas de tratamiento. Sin embargo, la dosis diaria de levodopa de los pacientes con EP y demencia fue similar a la del resto de grupos con EP que recibían tratamiento farmacológico y únicamente en los pacientes con EP y demencia se observó esta alteración, por lo que es poco probable que la hipoperfusión temporo-occipital de estos pacientes esté relacionada con el tratamiento farmacológico.
La presencia de atrofia cortical en los pacientes con demencia podría en cierta manera disminuir los índices de perfusión regional cerebral al incluir dentro de la delimitación de las regiones de interés volumen que no corresponde a tejido cerebral. La atrofia cerebral, sin embargo, se ha demostrado que tiene relativamente poco efecto en el metabolismo y/o perfusión regional cerebral (Fazekas et al. 1989; Yoshii et al. 1988). Por ejemplo el 50% de los cambios perfusionales en la EA ocurren en regiones cerebrales radiológicamente normales (Wyper et al. 1993). Además, prácticamente la totalidad de los pacientes incluidos en este estudio tenían un TC o RMC que mostraba una atrofia cortico-subcortical de intensidad ligera. Aún cuando es posible que la atrofia fuera mayor en los pacientes dementes, esta afectaba de manera global a todo el cerebro, abarcando las áreas hipoperfundidas y las normoperfundidas, por lo que difícilmente la atrofia puede ser la causa de las diferencias de perfusión observadas entre los grupos.
Queda por resolver si los defectos de perfusión encontrados en estos pacientes reflejan una patología cortical directa o un proceso de desaferentización cortical secundaria a los cambios subcorticales presentes en la EP. La captación subcortical -estriatal y palidal- de HMPAO en nuestros pacientes con demencia se correlacionaba únicamente con la captación cortical frontal, lo que sugiere que probablemente la hipoperfusión detectada en esta región es fruto de la pérdida de conexiones subcorticales, mientras que la hipocaptación temporo-occipital puede reflejar un daño cortical primario.
Nuestros hallazgos de SPECT cerebral, reflejan la pluralidad lesional degenerativa descrita en los estudios neuropatológicos de pacientes con EP y demencia y explican los hallazgos neuropsicológicos previamente descritos. El patrón de hipoperfusión fronto-estriatal podría explicar los déficits ejecutivos de estos pacientes y puede ser el resultado de la disfunción de los circuitos dopaminérgicos mesocorticolímbicos y estriado-prefrontales, asociado a la disfunción de otros circuitos subcorticales no dopaminérgicos. Por el contrario, el patrón de hipoperfusión temporo-occipital, similar al descrito en otras demencias corticales (Starkstein et al. 1997; Spampinato et al. 1991; Jagust et al. 1992), podría explicar los déficits mnésicos de estos pacientes y puede reflejar la presencia de cambios corticales tipo EA o DCL, tal y como se ha demostrado neuropatológicamente en estos pacientes (Boller et al. 1980; Gaspar, Gray, 1984; Churchyard, Lees, 1997; Hughes et al. 1993).
Tabla 1. Niveles de corte. Regiones e índices de interés
Nivel Inferior Nivel Medio Nivel Superior Región de interés
Índice de interés C.FRONTAL Inferior anterior Medio anterior Superior anterior Frontal Anterior IFAD/IFAI Inferior posterior Medio posterior Frontal Posterior IFPD/IFPI C.TEMPORAL Anterior Medio
Posterior
Temporal ITD/ITI C.PARIETAL Inferior anterior Inferior medio
Inferior posterior
Superior anterior Superior medio
Superior posterior
Parietal IPD/IPI C OCCIPITAL Global Occipital IOD/IOI
ESTRIADO Corte coronal de mayor actividad IESD/ESI PÁLIDO Corte coronal de mayor actividad IPALD/IPALI TÁLAMO Corte coronal de mayor actividad ITALD/ITALI
IFI= Índice frontal izquierdo, IFD= Índice frontal derecho , IFAD= Índice frontal anterior derecho, IFAI= Índice frontal anterior izquierdo, IFPD= Índice frontal posterior derecho , IFPI= Índice frontal posterior izquierdo, ITD= Índice temporal derecho, ITI= Índice temporal izquierdo, IPD= Índice parietal derecho, IPI= Índice parietal izquierdo, IOD= Índice occipital derecho, IOI= Índice occipital izquierdo, IESD= Índice estriatal derecho, IESI= Índice estriatal izquierdo, IPALD= Índice palidal derecho, IPALI= Índice palidal izquierdo ITALD= Índice talámico derecho, ITALI= Índice talámico izquierdo.
Tabla 2.Protocolo de estudio
Test o escala Función Rango Mini-Mental Test (MM) Evaluación cognitiva global 0-30 Test de denominación de Boston Espontaneo (BO) Con pistas (BOP) Lenguaje Denominación
Memoria Semántica
0-60 0-60
Fluencia verbal (FV) Lenguaje Memoria semántica
Iniciación y mantenimiento
>0 Figura compleja de Rey-Osterrieth Copia (REYC) Recuerdo Inmediato (REYI) Recuerdo Tardío (REYT) Praxis constructiva Memoria visuoespacial
Planificación y resolución
0-36 0-36
0-36
Test de Stroop (S1, S2) Procesamiento de información Atención selectiva mantenida
Flexibilidad mental
0-200 (S1) 0-100 (S2)
Escala de memoria de Wechsler Subtest de memoria lógica
-InmediataEspontánea (WI)
Con pistas (WIP)
Reconocimiento (WIR)
-Tardía
Espontánea (WT)
Con pistas (WTP)
Reconocimiento (WTR)
Subtest de memoria asociativa
-Pares fáciles (PF)-Pares difíciles (PD)
Memoria episódica
Organización material mnésico
Aprendizaje asociativo
Memoria asociativa
0-22(WI)
0-22(WIP)
0-22(WIR)
0-22(WT)
0-22(WTP)
0-22(WTR)
0-18 (PF)
0-12 (PD)
Escala de Hamilton para la Depresión (Ham-D) Síntomas depresivos 0-65 Escalas motoras Escala Unificada de Valoración del Parkinsonismo (EUVP) Escala de Hoehn y Yahr (HyY) Síntomas motores 0-108
1-5
Tabla 3. Características demográficas I. Comparación entre sujetos control y pacientes con EP
Edad (años)
Sexo (V/ M)
Escolarización (años)
Mini-Mental (0-30)
Ham-D (0-65)
Control 66.6±7.7 10 / 5 6.3±4 29±1.2 3±3.4 EP Larga evolución
66.8±9.9 12 / 6 6.5±4.6 28.2±1.6 6.4±8.7 Significación NS NS NS NS NS
Control 66.6±7.7 10 / 5 6.3±4.2 29±1.1 3±3.4 EP Demencia
74.5±6.9 7 / 3 4.5±3.7 17.1±5.4 4.3±3.7 Significación NS NS NS p<.001 NS
Los valores representan la media±desviación estándar. U-Mann-Whitney para todas las variables, excepto edad (ANOVA con Scheffé) y sexo (test exacto de Fisher). Se representan todos los valores de p<0.1, (NS= No significativo). Sexo (V/M)= (Varón/Mujer); Ham-D= Escala de Hamilton para la depresión.
Tabla 4. Características demográficas II. Comparación entre pacientes con EP de larga evolución con respecto a los pacientes con EP y demencia
Edad Sexo (V/M)
Escol. (años)
Lat. (D/I)
Evol. (años)
Fluct. (años)
L-dopa (años)
L-dopa (mg/día)
H-Y (I-V)
MM (0-30) Ham-D (0-65) EUVP (0-108)
EP Larga Evolución
66.8±9.9 12 / 6 6.5±4.6 12 / 6 12.8±5.2 6.4±2 10.6±3.9 1077.7±398.2
2.6±0.7 28.2±1.6 6.4±8.7 27.8±7.4