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NEUROPSICOBIOLOGÍA DEL AUTISMO

(NEUROPSYCHOBIOLOGY OF AUTISM)

COMMUNICATION
TOPIC: NEUROPEDIATRICS

Authors:
Marianela Moreno de Ibarra

Universidad Simón Bolívar
E-mail: mmoreno@ucab.edu.ve
Clínica El Avila - Consultorio 904
6ª Av. Con 6ª Transversal - Altamira
Caracas - Venezuela

The neuropsychobiology of autism structured the acquired knowledge in several levels of the neuroscience with and comprehensive and transdisciplinare approach. The development of neurologic assessment techniques (evoked potentials, positron emission tomography, brain mapping) and neurochemistry, genetic and inmunologic research has supported a better understanding about the brain functional organization; complex forms of high nervous activity; several clinical conditions and developmental disorders on autism. The clinical characteristics with structural compromise of the Central Nervous System are described in addition to the more important results in brain imaging, anatomopathology, electrophysiology, neurochemistry, pharmacology, genetic and inmunologic international research.  Venezuelan studies are presented considering that the autistic characteristics are the result of a complex and dynamic interaction between the nervous system integrity (bio), emotions and cognition (psycho) and, the familiar, educative and community environment of the person with autism in which several risk factors could act (in a madurative, anatomic and biochemistry levels) upon the Nervous System, depending of its genetic-structural-functional integrity. Clinical subgroups must be detected in autism looking for their neuropsychobiological integrity and the nature of the underlying cerebral disorder  that explain the peculiar and characteristic way in which people with autism affront the world.  Specific intervention strategies (medical, psychological and, educative), more rational and effective, must be design. Taking into account the actual neuropsychobiological tendencies, it must be investigated no traditional alternatives of therapeutic intervention (genetic therapy, molecular pharmacology, and so on) in order to improve the quality of life of the autistic population.
 
 

Resumen

La  neuropsicobiología del autismo organiza e integra el conocimiento adquirido en diversos niveles explicativos de las neurociencias desde un abordaje integral y transdisciplinario.  La comprensión sobre la organización funcional del cerebro; formas complejas de la actividad nerviosa superior; diversas entidades clínicas y desviaciones en el desarrollo en el autismo se ha incrementado por el desarrollo de técnicas de exploración neurológica (potenciales evocados, tomografía por emisión positrónica, mapeo cerebral) e investigaciones neuroquímicas, genéticas e inmunológicas.

Se describen características clínicas con inferencias al compromiso estructural del Sistema Nervioso Central y hallazgos resaltantes de estudios por imágenes, anatomía patológica, electrofisiológicos, neuroquímicos, farmacológicos, genéticos e inmunológicos a nivel internacional.  Se presentan estudios venezolanos considerando que, las características que presenta una persona con autismo, son el producto de la interacción compleja y dinámica entre la integridad del sistema nervioso (bio), las emociones y cogniciones (psico) y el medio familiar, educativo y comunitario (social) donde diversos factores de riesgo pueden influir (a nivel madurativo, anatómico, bioquímico) sobre el Sistema Nervioso, dependiendo de la integridad genética-estructural-funcional del mismo.

Sub-gupos clínicos en el autismo deben identificarse determinando su integridad neuropsicobiológica y la naturaleza del déficit cerebral subyacente que harán, en las personas con autismo, peculiar y característica la forma de enfrentar al  mundo.  Se deben diseñar estrategias de intervención específicas (médicas, psicológicas y educativas) más racionales y efectivas e investigar, en base a las tendencias neuropsicobiológicas actuales, alternativas no tradicionales de intervención terapéutica (terapia génica, farmacología molecular) a fin de mejorar la calidad de vida de esta población.
 

 
Expuesta en 1990 como perspectiva, hoy se consolida una concepción neuropsicobiológica del autismo, organizándose e integrándose conocimiento y experiencia de diversos niveles explicativos mediante un abordaje integral y transdisciplinario. Considerando la definición de autismo propuesta por Negrón e Ibarra (1991) y la actual definición de la Autism Society of America (ASA) la cual no sólo considera al autismo sino a las personas con autismo implicando un cambio conceptual de notable trascendencia (ASA,1997), Ibarra, Hernández y Torrealba (1997) definen al autismo de la forma siguiente: "El autismo es una condición de origen neurológico y de aparición temprana (generalmente durante los tres primeros años) que puede estar asociado o no a otros cuadros. Las personas con autismo presentan como características, dentro de un continuo, desviaciones en la velocidad y secuencia del desarrollo, desviaciones en la relación social, desviaciones en el lenguaje y la comunicación, además de problemas sensoperceptivos y cognitivos que ocasionan rutinas, estereotipias, resistencia al cambio e intereses restringidos, todo lo cual interfiere en su interacción con las otras personas y con el ambiente." Se plantea que integridad y compromiso estructural del SNC se infieren de las características clínicas que presenta una persona con autismo respondiendo al impacto que ejercen factores de riesgo a nivel madurativo, anatómico, bioquímico sobre el SNC (considerando su integridad genética, estructural y funcional) y a la interacción compleja y dinámica de éste con las emociones y cogniciones del individuo y con el medio familiar, educativo y comunitario en el cual está inmerso. Si el sistema nervioso del individuo con autismo está afectado y, por ende, funciona de manera diferente, esta persona tendrá una forma particular de enfrentarse y aprender del medio que lo rodea. En este sentido, se deben determinar no sólo sus deficiencias sino sus potencialidades, pues es , a través de lo que se mantiene íntegro en el SNC que la persona con autismo logra, con sus estrategias cognitivas, particulares compensar sus déficit. Otro aspecto importante a considerar es que, aún cuando el autismo se considera un trastorno del desarrollo, se mantiene durante toda la vida, por lo cual, cabe adoptar una perspectiva longitudinal en cuanto al diseño de planes y programas de intervención.

En esta década del cerebro han avanzado tanto las neurociencias que permiten una mayor comprensión del gran rompecabezas que ha significado el autismo a lo largo de la historia. Se pretende por medio de la presentación de diversas investigaciones venezolanas y un meta-análisis de estudios internacionales, realizados desde diversas disciplinas del quehacer científico, integrar el conocimiento aportado en un todo coherente.
 

Se sistematizó la información proveniente de más de 15 años de experiencia clínica y de investigación en el campo del autismo sobre una población detectada sobre más de 1300 familias, con al menos un miembro con la condición de autismo, incorporándose resultados de estudios a nivel internacional, especialmente en aquellas cuyas tecnologías de avanzada no han sido aún desarrolladas en el país. Se inicia con los datos epidemiológicos en cuanto a prevalencia e incidencia y cuadros asociados, se describen características de la población con autismo a través de las cuales se puede inferir el compromiso de diversas estructuras del SNC presentándose entonces los hallazgos de los estudios por imágenes. Luego se presentan los resultados de los estudios de anatomía patológica, electrofisiológicos, bioquímicos, farmacológicos, genéticos e inmunológicos, integrándose en una concepción neuropsicobiológica de la condición de autismo que puede servir de modelo para el estudio de otros cuadros.

Aspectos Epidemiológicos

A nivel internacional se estima que hay de 10 a 15 personas con autismo por cada 10.000 nacimientos, sin embargo, la ASA (1997) plantea que el autismo hoy en día en base a una mayor precisión en cuanto a los criterios de diagnóstico es tres veces más frecuente que el Sindrome de Down (Coleman y Gillberg, 1985; Asa, 1999). En un trabajo realizado por Negrón e Ibarra (1994) en Venezuela sobre una muestra de 1000 personas con sospecha de autismo se encontró que el 914 (93.74%) sujetos cumplían los criterios para confirmar la presencia de la entidad clínica (Coleman y Gillberg, 1985). Se encontró una proporción 3:1 en cuanto al sexo siendo 668 (73.09%) varones y 246 (26.91%) hembras. La edad media en la cual se estableció el diagnóstico fue de 6 años 7 meses. Se logró llenar 404 (41.44%) Listas de Chequeo Diagnóstico Formas E-2 (Rimland, 1971) encontrándose: 9 (2.23%) casos Típicos Kanner y 395 (97.77%) Tipo Autista, con diversos grados de autismo en cada grupo determinados por la Escala de Evaluación para Autismo Infantil (CARS - Schopler, Reichler, DeVellis y Daly, 1980).

Se encontró daño orgánico cerebral comprobado, no inferido, por una evaluación neurológica y/o diversos exámenes complementarios (Electroencefalograma, Resonancia Magnética Nuclear, Tomografía Axial Computada, entre otros) en 374 (40.92%) casos. Los cuadros asociados al autismo más frecuentes fueron: Retardo Mental en un 72,54% (663 casos), Síndrome Epiléptico (7%), Hipoacusia de diferentes grados (6%), Hiperactividad (6%), Retardo Global del Desarrollo (2%) y 3.17% de Trastornos Visuales Severos (cataratas congénitas, disminución de la agudeza visual, fibroplasia retrolental y otros). Hubo 10 casos (1.10%) de autismo familiar, 7 (0.77%) con autismo celíaco y 1 (0.11%) pirúvico.

Entre los síndromes asociados se encontraron: Rett (2.08%); West (0.88%); X-Frágil (0.33%); La Tourette (0.22%); Moebius, Cornelia-Lange, Sotos, Lawrence-Moon-Bield, Praeder-Willys, Russell-Silver, Marfan, Kiga-Fadt y Lesch-Nyhan (0.11%). Otros cuadros asociados fueron: Encefalopatías diversas (1.42%); Hidrocefalia (0.88%), Espasmos Infantiles, Atrofia Central y Cerebral y Parálisis Hipotrófica (0.77%); Hipotrofia (66%); Disfasia, Mutismo Selectivo e Hipoacusia (0.55%); Hipotiroidismo, Hipotonía, Microcefalia, Enfermedades Degenerativas y Mucopolisacaridosis (San Filipo y Tipo III) (0.33%); Esclerosis Tuberosa, Neurofibromatosis, Leucodistrofia, Vitiligo, Quiste Poroencefálico y Retardo del Crecimiento (0.22%) y Distrofia Muscular (0.11%).

Hubo diversos trastornos metabólicos encontrados en un 1%: Fenilcetonuria, Acidosis Láctica y Pirúvica, trastornos metabólicos del Ca++, Mg++, Zn++, Cu++, Hipocalcemia, Hipocalciuria, Hipercalcemia, Fosfouria. Infecciones por: Candidiasis (1.42%), Toxoplasmosis (0.44%), Citomegalovirus (0.22%), Encefalopatía Herpética (0.11%).
 

Relación entre Características y Estructuras del SNC posiblemente implicadas

En función de las características que presentan las personas con autismo, desde un enfoque neuropsicológico, se han propuesto diversas estructuras del SNC que pudieran estar más comprometidas en esta condición. Por los problemas en la prosodia del lenguaje y la dificultad para el procesamiento emocional hay autores que plantean el compromiso del hemisferio derecho, otros por la falta de lateralización observada en los registro electroencefalográficos y las habilidades musicales, artísticas y visoespaciales en contraste con las grandes dificultades en el lenguaje y la comprensión han involucrado al hemisferio izquierdo.

Sin embargo, cada día cobra más fuerza el compromiso de estructuras intermedias como el lóbulo temporal medial, debido al papel que ejerce sobre la función motora del lenguaje, la modulación de la estimulación sensorial, la emociones, el movimiento voluntario y los centros de procesamiento auditivo los cuales están alterados en las personas con autismo. Así mismo, se ha involucrado al lóbulo frontal medial, rico en dopamina (la cual se ha encontrado alterada en los autistas) básicamente por las amplias interconexiones hemisféricas y sus funciones en cuanto a la planificación, secuencia y control, además de sus conexiones con el Tálamo, el Caudado y el Tallo Cerebral.

Con respecto al Tálamo, como centro de integración sensorial, control de la conducta estereotipada, memoria reciente y exploración conductual explicaría las alteraciones observadas en las personas con autismo en estas competencias; el Neo-Estriado podría explicar las alteraciones observadas en las conductas relacionadas con el sistema motor extrapiramidal, las alteraciones del tono muscular y la marcha en punta de pies observada en algunos autistas lo cual se ha correlacionado con niveles bajos de dopamina. Con respecto al Tallo Cerebral explicaría mucha de las características observadas en las personas con autismo debido al papel que juega en la modulación de la información sensorial además de que por él pasan las principales vías de neurotransmisión las cuales también se consideran involucradas en la condición.
 

Estudios por Imágenes

En el estudio de Negrón e Ibarra (1994), anteriormente señalado, algunos hallazgos en Tomografía Axial Computarizada (TAC) y Resonancia Magnética Nuclear (RMN) fueron: Dilatación ventricular más prominente hacia hemisferio izquierdo (1.10%), atrofia y/o agenesia del cuerpo calloso y/o del cerebelo (0.77%), otras atrofias cerebrales (1.%). En la Figura 1 aparecen varias imágenes por Resonancia Magnética Nuclear (RMN) de los sujetos estudiados. Se pueden contrastar las imágenes de los cortes coronales de las Figuras 1 A y 1B evidenciándose mayor integridad estructural en la primera y evidente dilatación ventricular y signos de atrofia en la segunda, observándose claramente la dilatación ventricular y atrofia bitemporal en el corte horizontal de la Figura 1C. También contrastan los cortes sagitales de las Figuras 1D y 1 E, observándose mayor integridad en la primera que en la segunda en la cual se reportó además del mayor diámetro de la fosa posterior e hipoplasia cerebelosa.

Cabe destacar que el hallazgo más consistente ha sido la alteración estructural del Cerebelo lo cual cobra importancia a la luz su redescubrimiento en cuanto a las funciones cognitivas y de regulación conductual (Lenguaje, aprendizaje-habituación, condicionamiento-adquisición y ejecución de operaciones cognitivas y motoras prácticas). En sus relaciones con el Tallo Cerebral y el Tálamo tendría un papel en el desarrollo y funcionamiento de sistemas de atención, modulación cortical y sensorial, regulación de la actividad autonómica, así como de la iniciación conductual y motora. Por otro lado, en sus conexiones con el Hipocampo, Septum y Área Amigdalohipocámpica se relacionaría con la memoria, conducta emocional y de motivación compleja. Se plantea que la alteración estaría primariamente en el cerebelo ya que estructuras como el hipocampo no se observan alteradas (Saitoh, Courchesne, Egaas, Lincoln, Schreibman, 1995; Piven, Bailey, Ranson y Arndt, 1998).

En la Tomografía por Emisión Positrónica se ha encontrado en niños con autismo y espasmo infantil un hipometabolismo bilateral en los Lóbulos Temporales y en Autistas de Alto Nivel de funcionamiento alteraciones en la corteza medial Pre-Frontal Izquierda, dato éste último que correlaciona con las dificultades que presenta este subgrupo clínico de la población con autismo en su capacidad para atribuir estados mentales a otros (Teoría de la Mente) (Ibarra, 1999).

En cuanto a la Espectroscopía se han encontrado alteraciones en la energía cerebral y el metabolismo fosfolipídico en la corteza prefrontal dorsal lo cual se ha correlacionado con los déficit neuropsicológicos y del lenguaje observados (Pettegrew y Minshew, 1992; Minshew, Goldstein, Dombrowski, Panchalingan y Pettegrew, 1993). En la proporción de N-AcetilAspartato/Colina la proporción es mayor en niños con autismo comparados con niños con retardo mental lo que sería un nuevo indicador para el diagnóstico diferencial. Por otro lado, con espectroscopía de flujo se ha encontrado disminuido el flujo sanguíneo regional cerebral frontal así como en los lóbulos temporal y parietal izquierdo con alteraciones mayores hacia el hemisferio izquierdo (Mountz, Tolbert, Lill, Katholi y Liu, 1995).

Los estudios por imágenes pueden identificar aquellas estructuras del Sistema Nervioso que están comprometidas en determinados casos y correlacionando los mismos con una evaluación neuropsicológica y neurofisiológica completa, que incluya potenciales evocados y mapeo cerebral, además de tener uan visión más claras de las áraes con mayor integridad y de aquellas más comprometidas, se pueden diseñar, en consecuencia, estrategias de intervención específicas dentro de la diversidad etiológica de la condición de autismo.
 

Estudios Anatomopatológicos

Se han encontrado un número menor de células de Purkinje en el Neocerebelo y la Oliva Inferior con células pálidas y pequeñas que indican un proceso de cromatólisis temprano, así mismo en los núcleos propios del cerebelo (globoso, emboliforme y fastigado) también se han encontrado un número de menor de células y también con menor tamaño, (Bauman y Kemper, 1985) correlacionando estos hallazgos con aquellos descritos en los estudios por imágenes y con las alteraciones cognitivas, sensoriales, autonómicas y motoras descritas.

En el Hipocampo se han encontrado también menor número de células y neuronas CA4 más pequeñas y menores ramificaciones dendríticas en células CA4 y CA1 lo cual implica restricciones en la maduración. La falta de flexibilidad para una asociación multidimensional de los estímulos sensoriales, memoria y estados motivacionales podría en parte ser explicados por estas alteraciones hipocámpica ya que esta estructura se ha implicado en esta función de procesamiento central (DeLong, 1992; Raymond, Bauman y Kemper, 1996).
 

Estudios Electrofisiológicos

En los registros electroencefalográficos, en general, no se ha encontrado un patrón único sino que en algunos casos se observa inmadurez de los ritmos cerebrales y las alteraciones se correlacionan con el cuadro asociado pudiendo presentarse anormalidades paroxística focales o multifocales. Se ha encontrado una falta de lateralización cerebral. Todo lo anterior parece indicar que el autismo no está relacionado con una clara encefalopatía congénita o adquirida. En sujetos con autismo y con epilepsia parcial benigna de la infancia se han evidenciado puntas centro-temporales poco controlables con medicación anticonvulsiva y no relacionadas con antecedentes orgánicos pre, peri y postnatales lo que implica la posibilidad de que factores genéticos sean responsables tanto del Autismo como de la Epilepsia. Estudios realizados más recientemente en Japón han encontrado un Patrón Paroxístico Frontal que han señalado como característico de los autistas relacionando el hallazgo con el hecho de que la epilepsia, que se desarrolla en mayoría de las personas con autismo en la adolescencia, es de origen frontal. Este hallazgo lo correlacionan con la conducta estereotipada y la violencia súbita observada algunas veces en estas personas como el resultado de la activación de un foco epiléptico en esta región cerebral, sin embargo, esto requiere de un mayor estudio (Kawasaki, Yokota, Shinomiya, Shimizu y Shin-ichi, 1997).

En general, los estudios con Potenciales Evocados de Latencia Corta no reflejan alteraciones salvo en aquellos casos asociados con hipoacusia. Los Potenciales Evocados de Latencia Media han sido poco estudiados, se ha encontrado comparando estos potenciales entre sujetos autistas y normales que el componente Pa es igual para ambos grupos pero que en los autistas el componente P1 es significativamente menor en los rangos bajos de estimulación manteniéndose igual al incrementar la estimulación a diferencia de las personas normales. Esto se ha relacionado con una alteración de los componentes colinérgicos del Sistema Reticular Activador Ascendente y de las células talámicas post-sinápticas.

En los estudios con Potenciales Evocados Cognitivos o Relacionados a Eventos (PRE) se han encontrado hallazgos de importancia entre los que cuenta un patrón de lateralización atípico de la actividad del PRE. La P3 demuestra un procesamiento de información característico y propio y conjuntamente con las alteraciones de otros componentes positivos se plantea un déficit en la inhibición selectiva y los mecanismos de atención selectiva.

Ibarra (1992) estudió el componente P300 comparando una muestra de niños con autismo, normales y niños con retardo mental a través de siete condiciones experimentales, cuatro auditivas y tres visuales encontrando que éstas diferenciaron mejor entre los grupos al analizar estadísticamente la latencia, amplitud y área del componente P300. Según la condición experimental existieron diferencias variables en el procesamiento de información entre los tres grupos estudiados. Variabilidad relacionada tanto con la relevancia que cada una de las condiciones señaladas tuvo para los grupos comparados como con los problemas de atención y procesamiento de información específicos. Se observó un déficit selectivo en el procesamiento de la información según la relevancia o exigencia de la tarea en sujetos autistas y retardados, pero con características propias y diferenciales a cada uno de estos cuadros.

Las condiciones auditivas con omisión del estímulo también produjeron, entre los grupos, diferencias estadísticamente significativas. Los autistas presentaron mayores problemas para procesar la información omitida, realizaron un procesamiento más rápido pero la menor amplitud y área en estas condiciones reflejan una cantidad menor de procesamiento y un procesamiento de la información contextual que no es igual a la de los otros dos grupos. Esto representa una diferencia importante con los sujetos retardados (Donchin, 1991). También se podría interpretar como un problema de almacenamiento de la información (Novick, Kurztberg y Vaughan, 1979; Courchesne, 1987) o un trastorno atencional donde hay dificultades para mantener la atención sobre un hecho no tangible (memoria auditiva inmediata). El apego a lo concreto observado en los autistas estudiados les dificulta clasificar como relevante la información omitida una vez que previamente han clasificado como relevante estímulos presentes mostrando así problemas en la reorganización del contexto y fallas en su atención selectiva. Generan un modelo inalterable sobre el evento focal realizando comparaciones mecánicas y fijas acerca de lo que ocurre en el ambiente.

Los sujetos autistas estudiados evidenciaron un procesamiento de información peculiar y característico que no presentaron los sujetos normales ni los sujetos con retardo representado por los valores negativos (ondas en espejo en relación a los sujetos normales) en amplitud y área. Se refleja el uso de estrategias cognitivas diferentes para actualizar la información nueva dentro de sus esquemas informativos existentes en el hecho de que solamente ellos presentaron valores negativos en amplitud y áreas en cuatro (4) de las siete (7) condiciones experimentales lo que concuerda con lo encontrado por otros autores (Courchesne, 1987; Courchesne, Lincoln, Yeung-Courchesne, Elmasian y Grillón, 1989). Estas estrategias son inherentes al síndrome autista, independientes del nivel intelectual y no atribuibles a un posible retardo en los autistas ya que los retardados no presentaron ondas negativas y en el grupo de los autistas las presentaron los sujetos con retardo asociado y sin él. Este procesamiento diferencial de los autistas estaría altamente ligado a la atención y almacenamiento de la información y podría afectar el aprendizaje, de ahí que tiene que ser tomado en cuenta al diseñar estrategias de intervención.
 

Estudios Bioquímicos

Con respecto a las Catecolaminas en diversos estudios se han encontrado niveles altos de Dopamina, Ácido Homovanílico y de la DOPAC (3-4 dihidroxifenilacético) y disminución de la Dopamino-Beta-Hidroxilasa (Negrón e Ibarra, 1986). Un estudio interesante señala que se encontraron modificaciones significativas de los metabolitos de las Catecolaminas relacionados con los genes de los receptores dopaminérginos en el Cromosoma 11 (Martineau, Herault, Petit, Guerin, Hameury, Perrot, Sauvage, Lelord y Mundy, 1994). Sin embargo, el hallazgo más consistente ha sido incrementos en la Serotonina: aumento de la concentración sérica de la 5-HT determinado por cromatografía líquida de alta presión con determinación electroquímica (Naffah, Rosenberg, Fernandes, Draque, Sivestrini, Calderazzo y Cavalheiro, 1994); hiperserotoninemia vinculada con disminución de la densidad de los receptores 5-HT2 en los sitios de unión o con una mayor recaptación de serotonina (Cook, Arora, Abderson, Berry, Yan, Yeoh, Sklena, Chark y Leventhal (1994). Aunado lo anterior a anormalidades inmunológicas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad que evidencian autorreactividad contra los tejidos del SNC presuponen un mecanismo autoinmune (Warren y Singh, 1996).

Los opioides endógenos actúan en la función extrapiramidal, percepción del dolor, regulación de la función hipotalámica-hipofisiaria, integración de funciones hipotalámicas, límbicas y de tallo cerebral y en el control de funciones superiores tales como la atención y la emoción. El sistema beta-endorfínico medial-basal-hipotalámico actúa sobre el aprendizaje, la memoria y la regulación conductual. Se ha relacionado la novedad inherente a cada aprendizaje con cambios en los niveles de beta-endorfinas. Se infiere que, al menos para algunos sub-grupos clínicos, una disfunción de los opioides endógenos podría estar modulando muchas de las características que se observan en las personas con autismo, tales como: los trastornos de la sensibilidad al dolor, la reducción de la conducta exploratoria, desarrollo del lenguaje, del propósito comunicativo y el aislamiento, las estereotipias y/o algunos trastornos motores y la respuesta inadecuada al estímulo novedoso. Uno de los primeros estudios realizados sobre las endorfinas evidenció un incremento de la Fracción II en LCR relacionado con mayor sintomatología en autistas autoagresivos, más recientemente se encontraron niveles plasmáticos de B-Endorfina correlacionados con la alta severidad de las estereotipias. A pesar de que existen estudios con antagonistas opioides, como se describirá más adelante, en los cuales un 30% de los sujetos estudiados han respondido farmacológica y conductualmente, nuevos estudios sobre niveles de B-Endorfina en LCR no han mostrado incremento planteándose que no existe relación entre un disfunción en este sistema químico y el autismo (Nagamitsu, Matsuishi, Kisa, Komori, Miyazaki, Hashimoto, Yamashita, Ohtaki y Kato, 1997).

Cabe destacar que las vías de neurotransmisión y de neuromodulación son interdependientes y que una alteración primaria en alguna de ellas podría ocasionar alteraciones secundarias en las otras. Otro elemento importante a considerar en estos estudios es la caracterización de la muestra a estudiar ya que estudios aparentemente contradictorios se pueden estar refiriendo a sub-grupos clínicos diferentes dentro del propio autismo que es una condición heterogénea y compleja.

Examinando las bases moleculares de niños con autismo y con retardo mental comparados con sujetos normales se encontró una mutación en un sitio específico de la AdenilSuccinato Sintetasa no observada en los Ss normales, substitución que produce inestabilidad estructural de la enzima disminuyéndola en los Linfocitos, afectando, por ende, la respuesta inmunológica y jugando un papel importante en la etiopatogenia del autismo (Stone, Aimi, Barshop, Jaeken, Van-den-Berghe, Zalkin y Dixon, 1993).

Sugiriendo un incremento de la actividad sináptica en las personas con autismo se encontró un incremento en el LCR de los cuatro principales Gangliósidos cerebrales, GM1, GD1a, GD1b y GT1b, marcadores bioquímicos de las membranas neuronales (Lekman, Skjeldal, Sponheim, Svennerholm, 1997).
 

Estudios Farmacológicos

Moreno e Ibarra (1999) plantean que, desde el punto de vista farmacológico, generalmente el tratamiento ha sido sintomático a fin de controlar convulsiones, crisis de ansiedad o de pánico, alteraciones del sueño, conductas compulsivas, entre otras características conductuales. Considerando las alteraciones neuroquímicas se han utilizado básicamente antagonistas dopaminérgicos como el haloperidol, antagonistas serotoninérgicos como la fenfluoramina y antagonistas opioides como la naltrexona.

Desde 1986, Ibarra y Negrón han estado buscando respuestas a la conducta autoagresiva y han sostenido que una disfunción de los opioides endógenos, especialmente del sistema beta-endorfínico medial basal hipotalámico podría explicar, al menos parcialmente, las características conductuales observadas en un grupo importante de sujetos autistas. En estudios realizados para evaluar el efecto conductual de la naltrexona en personas con autismo medido a través de The Children´s Psychiatric Rating Scale, Clinical Global Impressions, Abnormal Involuntary Movement Scale, Inpatient Global Rating Scale y Child Behavior Rating Scale en un diseño intrasujeto antes-después se han encontrado diferencias significativas con una "t" para grupos correlacionados (a = 0.05) en la dirección predicha en todas las conductas evaluadas. Disminuyeron las inapropiadas y se incrementaron las adaptativas (Gráficos 1 al 8). El efecto fue mayor en los problemas de atención, resistencia al aprendizaje (menor negativismo y mayor tiempo en la tarea), aislamiento y autoagresión con disminución notable en la hiperactividad, la conducta explosiva, la labilidad afectiva, el afecto vacío, los berrinches y el llanto. Las estereotipias mostraron una conducta variable. Se concluye que los antagonistas opioides representan una alternativa terapéutica segura, con pocos efectos secundarios a la vez que apoya el planteamiento de un compromiso del sistema beta-endorfínico en muchas de las características evidenciadas en el autismo, al menos para un sub-grupo clínico de sujetos diagnosticados con autismo (Ibarra, García, Parra y Negrón, 1994; Moreno e Ibarra, 1999)

Pareciera existir una relación entre los hallazgos encontrados en los potenciales evocados cognitivos de los autistas (mayor dificultad en el procesamiento de la información novedosa que les acarrea problemas para enfrentarse con el proceso de aprendizaje) y la respuesta terapéutica a la intervención farmacológica con antagonistas opioides (mejoría de la atención, mayor aprovechamiento de las tareas a aprender, disminución de conductas autoagresivas, entre otros) que señalaría un trastorno neuroquímico que específicamente se ha relacionado con la novedad inherente a cada aprendizaje.

Se plantea que, probablemente por factores de riesgo que actúen a nivel pre o perinatal, en las personas con autismo, el sistema endorfínico cerebral pueda verse afectado ocasionando alteraciones a nivel de las conexiones dendríticas tempranas lo que traería como consecuencia la alteración de su capacidad individual para aprender en función de la interacción con el medio. Esto a su vez, afectaría los mecanismos de adaptación en los cuales se requiere almacenar experiencias, recuperar la información almacenada y responder apropiadamente según la experiencia.

El sulpiride se ha utilizado para actuar sobre el sistema de neurotransmisión dopaminérgica, serotoninérgica y opiácea y la conducta autoagresiva. La fluvoxamina se ha utilizado como inhibidor de la recaptación selectiva de la serotonina a fin de controlar la conexión de los síntomas repetitivos en el autismo con el trastorno obsesivo-compulsivo. Para los movimientos estereotipados y las compulsiones se ha utilizado también la clormipramina (Moreno, 1999). Se ha iniciado también el uso de la risperidona, un neuroléptico no convencional, que actúa como antagonista combinado tanto para los receptores de la dopamina como aquellos de la serotonina, evidenciándose menores efectos colaterales extrapiramidales disminuyendo la disquinesia tardía que ocurre con otros neurolépticos. Pareciera que puede intervenir en el control de la agresión y de la conducta impulsiva, así mismo mejora la responsividad al medio y las funciones cognitivas haciendo que los sujetos sean más manejables y capaces de atender a las funciones sociales y de participar en programas educativos (Khan, 1997).

La intervención farmacológica en el manejo del autismo busca mejorar los síntomas conductuales que interfieren con la capacidad de la persona con autismo para participar en los sistemas familiar, educativo y socio-laboral, es decir, busca mejorar la calidad de vida de la persona con autismo y de sus familias.
 

Estudios Genéticos

Para Coleman y Gillberg (1985) la mayor frecuencia del autismo en varones que en niñas es un indicio con respecto a la posible participación de factores genéticos en la etiopatogenia del mismo. Se describe una relación de 4:1 específicamente en aquellos autistas típicos de Kanner y con un Coeficiente Intelectual (C.I.) por encima de 50. En Venezuela se encontró una relación de varones-hembras 3:1 (Negrón e Ibarra, 1994), esta proporción fue la misma que encontraron Smalley, Asarnow y Spence (1988) y podría explicarse por la heterogeneidad genética del trastorno. Los factores genéticos y ambientales purden interactuar con el sexo de un individuo en muchas vías diferentes, de manera tal que el resultado global es esta mayor incidencia de autismo en varones que en hembras (Lord y Schopler, 1987).

Los estudios de agregación familiar señalan que hay cierto porcentaje variable de hermanos autistas lo cual indica que el riesgo a desarrollar autismo en los hermanos de éstos es mayor que en la población en general. En uno de los primeros estudios Coleman y Rimland (1976) encontraron en una muestra clínica de 78 sujetos autistas un 8% de autismo familiar tan solo en aquellos autistas típicos de Kanner que representaban para aquel entonces un 10% del total de los autistas y 1.6% en 4200 familias que voluntariamente enviaron los Cuestionarios Forma E-2 de Rimland. Posteriormente Gillberg (1984) obtuvo un 8%. En el estudio de Negrón e Ibarra (1994) en Venezuela se encontró un 1.10% de Autismo familiar aproximadamente entre hermanos y gemelos. Cabría estudiar los datos de la familia extendida y los trastornos cognitivos y de lenguaje presentados por la misma para evaluar la agregación familiar de estos trastornos conceptualmente relacionados al autismo (Folstein y Piven, 1991) para los cuales sería indispensable una evaluación neuropsicológica completa.

La heterogeneidad genética en el autismo se hace evidente a través del análisis de diversos estudios. Por un lado, se ha asociado con trastornos de etiología genética conocida tales como el Síndrome de Down y el Síndrome de Laurence-Moon-Bield. El autismo se encuentra asociado en una proporción muy importante con retardo mental y ya se conoce que la tercera causa de retardo mental de causa genética es el X Frágil que se ha asociado con autismo (Brown, Jenkins, Friedman, Brooks, Wisniewski, Raguthu y French, 1982; Meryash, Szymanski y Gerald, 1982; Blomquist, Bohman, Edvinsson, Gillberg, Gustanson, Holmgren y Wahlström 1985). Si bien ciertos casos de autismo, como el subgrupo asociado a X-Frágil, podrían estar ligados al sexo, pareciera más probable en otros casos la herencia autosómica recesiva. El autismo también se ha asociado con epilepsia especialmente del tipo parcial compleja y con los espasmos infantiles (Síndrome de West). Los espasmos infantiles están, a su vez, asociados con la esclerosis tuberosa, la cual también se ha asociado con autismo. Por la asociación con la esclerosis tuberosa y la neurofibromatosis también se ha propuesto un patrón de herencia autosómica dominante (Moreno, 1999).

Smalley, Asarnow y Spence (1988) señalan que en el autismo la heterogeneidad genética es pronunciada con sub-grupos genéticos potenciales incluyendo herencia recesiva autosómica, herencia ligada al cromosoma X y anomalías cromosómicas esporádicas. Según estos autores, en el autismo, los estudios de ligadura y citogenéticos apuntan a dos regiones cromosómicas como marcadores genéticos putativos: 9(q24) y X(q27). Los estudios de familia apoyan como marcador bioquímico putativo los niveles plasmáticos bajos de DBH y un marcador putativo intelectual, por ejemplo, el funcionamiento visoespacial normal pero el verbal bajo. Plantean además que la frecuencia de anomalías físicas menores y la presencia o ausencia de retardo mental son dos dimensiones del fenotipo físico y conductual que podría demarcar sub-grupos etiológicamente diferentes.

También se han encontrado anomalías en el Cromosoma 15 sin asociación con el Síndrome Praeder-Willi, tales como: Isocromía 15 (q12) y Duplicación 15q11-13 (duplicación de genes GABRA5 y GABRB3) (Bundey, Hardy, Vickers, Kilpatrick y Corbett, 1994); Delección del Cromosoma 17 y Translocación del Cromosoma 5 (Vostanis, Harrington, Prendergast y Farndon, 1994); Mosaicismo en Anillo del Cromosoma 18 (Fryns y Kleczkowska, 1992).

Se piensa que los mecanismos genéticos van más allá de la herencia mendeliana encontrándose alteraciones en casi todos los cromosomas a excepción de los Cromosomas 14 y 20, planteándose un modelo de herencia de locus múltiple (Szatmari, Jones, Zwaigenbaum y MacLean, 1998; Gillberg, 1998).

Debido a la heterogeneidad etiopatológica del autismo parece entonces más plausible plantear un patrón de herencia poligénico multifactorial. Ahora bien, las técnica convencionales sólo dan una respuesta parcial. En este sentido, cabría utilizar estudios de alta resolución y las técnicas moleculares recientemente desarrolladas como el mapeo multipuntual, la búsqueda simultánea, el ADN recombinante y el uso de sondas moleculares, todo lo cual abre un nuevo camino en la investigación de la asociación genética, el patrón de herencia, las fallas estructurales específicas y la relación con la fisiopatología de lo transmitido a efectos de prevención y/o tratamiento de esta compleja condición.
 

Estudios Inmunológicos

Estudios de determinación de la Proteína Acídica de la Glía Fibrosa (GFAP) conjuntamente con la Proteína S-100 en LCR a través de ELISA en niños con autismo comparados con niños normales encontraron un incremento de la GFAP mientras que los niveles de S-100 eran similares lo que indica una astrogliosis reactiva al SNC (Rosengren, Ahkseb, Belfrage, Gillberg, Haglid y Hamberger, 1993). Estudios en suero se han encontrado anticuerpos reactivos a la proteína básica de la mielina (anti-MBP) en niños con autismo comparados con niños normales, con retardo mental idiopático y Sindrome de Down (Singh, Warren, Odell, Warren y Cole (1993).

Moreno (1999) señala que se ha encontrado falta de respuesta de anticuerpos a la vacunación de la rubéola lo que implica que hay niños con autismo que han estado expuestos a rubéola prenatal. Por otro lado, se ha conseguido una disminución del Antígeno HLA además de no darse la condición de heterogocidad lo que produce una disminución de la protección fetal al sistema inmunológico materno quedando más expuesto a los agentes patógenos. También se ha descrito inhibición en la migración de macrófagos que conlleva a una deficiencia de los linfocitos supresores de los linfocitos T alterándose la homeóstasis inmunológica. Se ha encontrado una respuesta reducida en la blastogénesis linfocitaria con menor número de linfocitos T y una proporción alterada de los ayudantes a los supresores de las células T. En estudios de anticuerpos monoclonales y citometría de flujo se ha encontrado una disminución de células T(h) CD4+ implicando una alteración de la subserie de células T supresor-inductor.

Plioplys, Greaves, Kazemi y Silverman (1994) encontraron un incremento anormal del porcentaje de Linfocitos T DR+ activados que disminuía con la edad, ningún sujeto presentó células receptoras + a IL-2 lo que indica una activación incompleta como la que se presenta en las enfermedades autoinmune, siendo este proceso autoinmune más activo en estadios tempranos. Se han encontrado anticuerpos contra los receptores 5HT1A produciendo hiperserotoninemia. En el plasma de niños autistas comparados con niños normales se ha detectado un incremento de la IL-12 y del Interferón Gamma lo que indica una estimulación antigénica de las células T(h) tipo 1 ligadas patológicamente a la autoinmunidad en el autismo (Singh, 1997). Warren, Singh, Averett, Odell, Maciulis, Burger, R. Daniels y Warren (1997), relacionado con el Complejo Mayor de Histocompatibilidad, encontraron un incremento del gen C4B alelo nulo en el Cromosoma 6 y un incremento de dos alelos del gen DR Beta1. Ambos genes controlan la función y regulación del sistema inmune.

Relacionando los estudios inmunológicos con los farmacológicos, se ha encontrado que la naltrexona produce un incremento de los Linfocitos T ayudantes-inductores (CD4+CD8-) y reduce los Tcitotóxicos-supresores (CD4-CD8+) normalizando la proporción CD4/CD8. Así mismo, induce cambios en las células naturales asesinas inversamente relacionados con los niveles plasmáticos de B-Endorfina. De manera que es importante establecer una relación entre la evaluación inmunológica y la terapia farmacológica.
 

El autismo debe ser enfocado desde un punto de vista neuropsicobiológico que no parcele el conocimiento adquirido en las neurociencias sino que lo integre en diferentes niveles explicativos con un abordaje integral y transdisciplinario y que sirva de modelo para el estudio de otras condiciones donde la bioquímica, farmacología, electrofisiología y clínica: médica, psicológica y educativa busquen conjuntamente respuestas que permitan una intervención más efectiva y específica acorde a los sub-grupos que sean detectados en el síndrome.

Siendo el autismo una entidad tan compleja y heterogénea deben identificarse sub-grupos clínicos de personas con autismo determinando tanto su integridad neuropsicobiológica como la naturaleza del déficit cerebral subyacente, donde la genética y la inmunología juegan un papel muy importante.

Actualmente aún existen problemas en los límites del autismo, en su relación con otros cuadros asociados y al grado hasta el cual, dentro de una heterogeneidad indudable, existe una condición central cuyo concepto ha de ser extendido y subdividido. La meta es intentar identificar, con métodos neuropsicológicos, neurofisiológicos, neuroquímicos y/o neuropatológicos, la naturaleza del déficit cerebral que define esta condición y que evidentemente hará peculiar y característico el proceso de aprendizaje del individuo autista dependiendo del subgrupo clínico al cual pertenezca.

Se deben diseñar estrategias de intervención específicas (médicas, psicológicas y educativas) más racionales y efectivas que favorezca el desarrollo cognitivo del autista de manera que pueda enfrentarse más adecuadamente al medio que lo rodea y al proceso de aprendizaje e investigar, alternativas no tradicionales de intervención terapéutica (terapia génica, farmacología molecular) para mejorar la calidad de vida de esta población.
 

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