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FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR EN TRASPLANTE RENALJoan Manuel Díaz MD.Unitat Trasplantament Renal. Servicio Nefrología. Fundación Puigvert. Barcelona.jdiaz@fundacio-puigvert.es
1. RIESGO CARDIOVASCULAR EN POBLACION GENERAL La enfermedad cardiovascular (CV) es la primera causa de mortalidad en los países desarrollados y empieza a serlo también en los que están en vías de desarrollo. Aunque la mortalidad CV global ha disminuído en las últimas décadas, principalmente a expensas de la reducción de la incidencia de accidente vásculo-cerebral (AVC), la de origen coronario persiste prácticamente igual, y aumenta progresivamente la prevalencia de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC).1,2 La enfermedad CV es responsable de casi la mitad de las muertes en España, por lo que es muy importante el conocimiento de los principales factores de riesgo cardio-vascular (FRCV).3,4 Los FRCV se dividen en tres grupos: los factores mayores, los factores menores y los de reciente denominación. Los factores mayores, clásicos, principales o independientes están constituidos por edad, hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus (DM), aumento de colesterol total (CT), aumento de LDL-colesterol, disminución de HDL-colesterol y tabaco. Los FRCV mayores que son los que se han valorado en los estudios de Framingham se correlacionaron de forma independiente con todas las formas de enfermedad arteriosclerótica (fundamentalmente cardiopatía isquémica) y podrían explicar hasta el 90% del riesgo CV. Los factores menores o predisponentes son obesidad, obesidad abdominal, inactividad física, nutrición inadecuada, historia familiar de cardiopatía isquémica precoz (< 55 años en hombres y < 65 años en mujeres), sexo masculino y resistencia a la insulina. Los factores de reciente denominación o condicionales son triglicéridos, partículas pequeñas de LDL, Lp(A), homocisteína, fibrinógeno, inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1) y proteína C reactiva (PCR). El riesgo cardiovascular (RCV) viene definido por la probabilidad de padecer un evento CV en un determinado período de tiempo que habitualmente se establece en 10 años5,6,7,8,9. Para calcularlo existen métodos cuantitativos (probabilidad numérica) y cualitativos (estratificación en grupos de riesgo). 2. ASPECTOS GENERALES DE RIESGO CARDIOVASCULAR EN TRASPLANTE RENAL En los últimos tiempos, estamos asistiendo a una mejoría de la supervivencia del injerto renal a largo plazo, sobretodo por la disminución de la incidencia de rechazo agudo y por la profilaxis antiinfecciosa implantada. Todo ello a conducido a una disminución de la pérdida de injertos por nefropatía crónica del trasplante (NCT) o por muerte debida a infecciones oportunistas10,11,12, pero en cambio ha ido aumentando progresivamente la incidencia de complicaciones CV. Este aumento de enfermedad CV en transplante puede deberse a tres motivos: a los cambios epidemiológicos y demográficos, a la disminución de la mortalidad en el post-transplante renal (TR) inmediato (menos mortalidad infecciosa oportunista y por hemorragia digestiva alta al utilizar menos esteroides y administrar inhibidores de la bomba de protones) y al aumento de prevalencia de los FRCV13. Los cambios epidemiológicos y demográficos acaecidos últimamente son el aumento de prevalencia de HTA y DM en diálisis, el aumento de la edad del receptor, el aumento de la edad del donante, el cambio en la causa de muerte más frecuente del donante que ya no es el traumatismo cráneo-encefálico, y el aumento de retrasplantes (actualmente respresentan el 15-20% de los trasplantes)14,15. La causa más frecuente de pérdida de injerto es la muerte del paciente. Según algunas series es del 30-45%11,16,17. En estos mismos estudios la causa más frecuente de muerte es la de origen cardíaco (35%). Aunque la mortalidad anual en trasplante renal es superior a la de la población general (0.55% vs. 0.21%), es menor que la de los pacientes que permanecen en lista de espera y sensiblemente inferior a la de los pacientes en diálisis (alrededor del 9-10%)18,19,20. Dado que la mortalidad anual de TR es del 0.55% podemos hablar de que esta población es de alto riesgo para padecer una enfermedad cardiovascular. En nuestro medio, según el "Registre de Malalts Renals de Catalunya", en el año 2000 en la población en tratamiento sustitutivo renal (hemodiálisis, diálisis peritoneal y trasplante renal), la mortalidad fue del 9.9% globalmente: 15.4% en hemodiálisis, 13.6% en diálisis peritoneal y 1.8% en trasplante renal. El 51.4% de las muertes fueron de causa cardiovascular.14 Según los datos del programa de trasplante renal de la Fundació Puigvert iniciado en 1980, de los 980 trasplantados han fallecido el 11.4%, siendo el porcentaje similar en ambos sexos. De las muertes registradas, el 38% fueron de origen cardiovascular, 26% de origen infeccioso, 21% de origen neoplásico y el resto de diversos otros orígenes. La mortalidad en el grupo de receptores de más de 60 años es superior (22.5%) y la mayoría murieron (43.6%) por causa cardiovascular21. La prevalencia de enfermedad CV en TR es del 13-22%, según las diferentes series publicadas. La prevalencia de cardiopatía isquémica es de 6-14%, la cerebrovascular del 2-8% y la arteriopatía periférica de 3-11%22,23,24. Según una reciente publicación de nuestro grupo, el 16% de los pacientes trasplantados renales estables han tenido un evento cardiovascular no fatal post-TR25. La prevalencia de los FRCV mayores en TR es elevada y sensiblemente superior a la de la población general26,20. No obstante, los FRCV mayores en algunos estudios no han sido unos buenos predictores de enfermedad CV precisamente por la alta prevalencia y porque la intervención terapéutica en alguno de ellos, como los antihipertensivos e hipolipemiantes pueden haber influído en los resultados27, en cambio en otros estudios sí que se han demostrado como buenos predictores28,29. No hay que olvidar que aparte de los FRCV descritos en la población general existen otros específicos del paciente con nefropatía (anemia, función renal, calcificaciones vasculares por hiperparatiroidismo, función renal , proteinuria, etc .) que cada vez tienen mayor peso específico. 3. ASPECTOS PRE-TRANSPLANTE RENAL La enfermedad CV pre-TR va a tener un impacto muy importante en el desarrollo de problemas CV post-TR30,31,32 La prevalencia de enfermedad CV en diálisis es alta por la alta prevalencia de HTA, DM, HVI y cardiopatía isquémica20,30. La prevalencia de HVI llega a ser en algunas series hasta del 80%. En nuestra experiencia, el 6% de los pacientes trasplantados ya tienen cardiopatía isquémica pre-TR bien documentada25. Hay múltiples FRCV que pueden explicar la muerte cardiovascular en diálisis, y que no son diferentes a los que están implicados en todas las fases de la nefropatía crónica, tanto FRCV mayores como de reciente denominación. Se ha visto que la estructura y función del ventrículo izquierdo pre-TR es un predictor independiente de muerte post-TR y por ello es interesante practicar un screening de cardiopatía pre-TR20. Un estudio practicado en 46000 pacientes en lista de espera de los que se trasplantaron alrededor de un 50%, demostró que el riesgo relativo de muerte era mayor en los que permanecían en diálisis respecto a los que se iban transplantando a partir del primer año18. Esta mejoría de la supervivencia puede explicarse por la disminución de la HVI tal como demuestran algunos autores33. 4. HIPERTENSION ARTERIAL La definición de HTA formulada por el Séptimo Informe de la "Joint National Commettee" para el tratamiento de la HTA7 y por el informe de la Organización Mundial de la Salud8, son vigentes en el paciente transplantado renal. Hablamos de HTA cuando la presión arterial clínica es mayor de 140/90, cuando la presión arterial ambulatoria es superior a 135/85, o cuando el MAPA supera de media 135/85 o bien cuando hay tratamiento antihipertensivo. Los objetivos de control para el paciente transplantado podemos también extrapolarlos de estos mismos dos documentos y establecerlos como mínimo en 130/85. Si hubiera proteinuria los niveles deberían se menores de 125/75. La prevalencia de HTA en TR según las diferentes series es de 70-85%20,34, pero la definición y el objetivo terapéutico de la misma ha ido cambiando a lo largo de los años. Por ejemplo en la experiencia de nuestro grupo, actualmente solamente un 13% de pacientes tienen PA sistólica superior a 140 mmHg y un 4.3% tienen PA diastólica superior a 90 mmHg25. Son varios los factores que pueden influir en tener HTA post-TR: HTA pre-TR, injerto renal derecho, función renal retardada, isquemia fría elevada, isquemia caliente elevada, donante añoso, donante mujer, índice de masa corporal (IMC), historia familiar de HTA, presencia de HVI en el ECG del preoperatorio y el tipo de inmunosupresión utilizada. La HTA en TR se asocia a aumento de riesgo de padecer enfermedad CV, aumento de cardiopatía isquémica, aumento de HVI, aumento de muerte20, aumento de nefropatía crónica del transplante (NCT) y está implicada en la supervivencia a largo plazo del injerto renal20,35,36. 5. DIABETES MELLITUS En 1998, la Asociación Americana de Diabetes37 estableció la definición y tipos de diabetes, que siguen vigentes en la actualidad. Los objetivos de control europeos los fijó el European Diabetes Policy Group en 199938 a partir de múltiples estudios de intervención practicados como el DCCT39 o el UPKDS40. Los pacientes con DM son ya directamente población de alto riesgo CV41,42. Se ha demostrado que el nivel de glicemia influye en la mortalidad cardiovascular tanto en diabetes43 como en pacientes con intolerancia a la glucosa 44. La prevalencia de diabetes mellitus post-transplante (PTDM) siempre se ha considerado del 10%20 con la definición antigua de la misma, pero cuando se aplican a los estudios los nuevos criterios esta prevalencia aumenta hasta el 16-24%45 en la población norteamericana. No obstante, en nuestra experiencia la prevalencia es del 10.6%25 que sumada al 7.2% de prevalencia de DM pre-TR hace que un 17.8% de nuestros pacientes trasplantados renales estables sean diabéticos. Los factores asociados a la misma son la edad, la historia familiar de DM, la intolerancia a la glucosa pre-TR, raza negra, sobrepeso y obesidad, determinados antígenos HLA (A28, A30, B18, DR4), anticuerpos contra el virus de la hepatitis C y la inmunosupresión utilizada46. Cada vez son más los estudios que demuestran que la DM está asociada a un aumento de fallo de injerto y a un aumento de mortalidad de los pacientes trasplantados renales45. También en nuestro grupo ocurre lo mismo en cuanto a morbilidad cardiovascular, ya que el 30% de los pacientes que hacen un evento CV post-TR son diabéticos, mientras que solamente un 18% lo son de los que han quedado libres de evento CV post-TR. 6. DISLIPEMIA Los grandes estudios poblacionales (Framingham, MRFIT, etc. ) han demostrado que existe una asociación ×ificativa entre el aumento de colesterol total y la aparición de enfermedad CV, cosa que no se ha demostrado con el aumento aislado de triglicéridos (TG). Asimismo al disminuir el CT disminuye la muerte CV tanto en prevención primaria como en secundaria47,48. Los resultados discrepantes en cuanto a los TG se deben a que se asocian mucho a disminución de HDL-colesterol y a su vida media corta (alrededor de 1 hora), en comparación con la HDL que tiene una vida media de días y por lo tanto niveles en plasma mucho más estables. La dislipemia más frecuentemente encontrada en TR es la tipo IIA (aumento CT, aumento LDL, TG normales o ligeramente aumentados, HDL normal) a diferencia de la de diálisis donde predomina el aumento de TG con HDL disminuída y CT y LDL normales. La prevalencia en TR de dislipemia según las series es de 60-75% sobretodo a expensas del aumento de LDL49,50 pero el objetivo terapéutico ha ido cambiando con el tiempo igual que en el caso de la HTA. Así en un estudio multicéntrico español se demuestra que la prevalencia de hipercolesterolemia (>240 mgr%) es del 48%, mientras que la de hipertrigliceridemia (>200 mgr%) es del 20%51. Estos datos se referían a 1998 pero en nuestra serie actual la prevalencia de hipercolesterolemia ya es del 6%, con solamente una proporción del 21% que tengan LDL-colesterol superior a 130 mgr%25, todo ello provocado por la creciente utilización de estatinas. Sobre si la dislipemia es un FRCV para enfermedad CV en trasplante renal hay controversia ya que hay muchos artículos a favor y otros en contra, pero hay que destacar que los que están a favor50,23,52 tienen un tamaño muestral más grande que los que están en contra22. En el estudio multicéntrico español no se ha podido demostrar la influencia del colesterol sobre la mortalidad cardiovascular, pero sí que se ha visto una asociación entre ésta y la hipertrigliceridemia a los 3 meses de TR, siendo el tratamiento con estatinas protector en cuanto a la supervivencia del injerto renal51.
En la población general, los fumadores tienen un riesgo relativo de padecer cardiopatía isquémica 2.5 veces superior a los no fumadores. También tienen más riesgo de sufrir AVC y vasculopatía periférica. La prevalencia de tabaquismo en España en 1997 era del 35% (45% en hombres y 27% en mujeres). 2 El riego asociado al tabaquismo se incrementa con el número de cigarrillos y con el consumo acumulativo en años. El tabaco en TR aumenta la incidencia de enfermedad cardiovascular y probablemente favorece la progresión de NCT20. No se sabe si la función renal mejora al dejar de fumar. La prevalencia en USA del tabaquismo en TR es de alrededor del 25%, muy parecido a la población en diálisis y a la general22, en Europa podría ser según algunos estudios del 35-40%28, y tanto en nuestra experiencia propia como la del "Registre de Malalts Renals de Catalunya" es del 13%, siendo el 40% exfumadores14,25. Hay algunos estudios28,31,25 que demuestran que el tabaquismo se asocia a un aumento de eventos CV en TR, y que tiene una influencia negativa sobre la supervivencia del paciente53.
8. OTROS FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR (HOMOCISTEINA-MICROINFLAMACION-FUNCION RENAL) La homocisteinemia se ha correlacionado con mortalidad coronaria en población general54. Los ensayos clínicos que se han practicado en población general han mostrado discrepancias entre ellos. No obstante, ultimamente incluso hay autores que han encontrado una disminución de las reestenosis con fólico, B6 y B12 después de realizar una angioplastia55. Un metanálisis estima que el 10% del riesgo de enfermedad coronaria de la población general es atribuible al aumento de homocisteina56. La homocisteína se reduce en alrededor de un 14% después de realizar un TR57. Esta disminución parece inferior a la esperada por la mejoría de función renal. Esto podría estar en relación a la función renal alcanzada o a la concentración de folato58,57. En nuestra serie la prevalencia de hiperhomocisteinemia es del 62% y en los pacientes que hemos tratado hemos conseguido normalizar los niveles plasmáticos de homocisteína en un 63% de los mismos. No obstante, los beneficios del tratamiento con complejo vitamínico B y ácido fólico en TR no están suficientemente claros. El fibrinógeno es un predictor independiente de morbimortalidad cardiovascular y de otros eventos CV en la población general (los niveles están aumentados en coronariopatías, es un predictor de AVC, está relacionado con el aumento del grosor íntima-media de carótidas, se relaciona con la severidad de las estenosis coronarias) 59. En un metanálisis60 que valora el riesgo relativo de los nuevos marcadores de RCV, el fibrinógeno está en la banda intermedia. En este mismo artículo puede apreciarse como la PCR parece ser un marcador más potente. En cuanto al tratamiento de la hiperfibrinogenemia parece que es importante no fumar, consumir moderadamente alcohol, disminuir peso, hacer ejercicio y no está claro el papel que pueden ocupar determinados fármacos (fibratos, estrógenos, ticlopidina). En nuestro estudio tanto el fibrinógeno como la PCR eran superiores en el grupo de pacientes que había tenido un evento CV, pero quizás por el tamaño de la muestra la diferencia no era estadísticamente ×ificativa25. Cada vez son más los estudios que están analizando la relación entre el nivel de función renal, la proteinuria y la morbimortalidad CV en TR, y la mayoría de datos coinciden en señalar a los dos factores como FRCV independientes en este grupo de pacientes. En nuestro estudio, el 42.4% de los pacientes que habían tenido un evento CV tenían una proteinuria superior a 0.3 gr/24 horas (vs. 13.2% del otro grupo) y la creatinina plasmática también era superior en el grupo con evento CV (189 vs. 137 micromol/l).
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