Mastocitosis

Beatriz Eizaguirre

José Fco. Arnáiz

Carmen Camarero Salces

Juan Burgos Bretones

José M. Rivera Pomar

Universidad del País Vasco / Euskal Herriko Unibertsitatea

Hospital de Cruces.

Servicio vasco de Salud / Osakidetza

Baracaldo. Vizcaya

Mastocitosis Concepto

Descripción original atribuida a Nettleship y Tay en 1869.

Definición actual:

“Grupo de trastornos clínicos relacionados con proliferación anómala de mastocitos en tejidos, limitada a piel o con afectación multiorgánica.”*

* Tharp MD. Am J Med Sci, 1985. 289:119-132

Mastocitos

• Identificados por Paul Ehrlich en 1877

• Células distribuidas ampliamente en casi todos los órganos

• En relación con vasos linfáticos y sanguíneos, nervios periféricos y superficies epiteliales

• Origen: Células progenitoras pluripotenciales de la médula ósea. No se conoce aún la relación con los basófilos

• Patología: Asociadas a una gran variedad de procesos, fibróticos o inflamatorios

MastocitosDemostración histológica

• Hematoxilina-eosina:
  • Amplio citoplasma. Núcleo ovoide o arriñonado
  • Tienen forma poligonal y apariencia “monocitoide” en los infiltrados densos nodulares (mastocitomas) (Fig. 1)
  • En zonas de fibrosis y en piel, son generalmente fusiformes
• Tinción de sus gránulos (metacromasia) (Fig. 2):
  • Giemsa
  • Azul de Metileno. Azul Toluidina (su sensibilidad varía con pequeños cambios en el pH)
• Técnicas Enzimáticas:
  • Naftol AS- Cloroacetato Esterasa (Leder)
  • Aminocaproato Esterasa

Mastocito. Demostración histológicaTécnicas

• Inmunohistoquímica:
  • Triptasa. (Fig. 3)
  • Quimasa
  • Carboxi-peptidasa
• Otras técnicas histológicas:
  • PAS, Hierro Coloidal, Azul Alcian, Luxol, Anaranjado de Acridina, Verde de Metilo-Pironina, Tricrómico de Gallego
• Microscopía electrónica :
  • Granulos característicos (Fig. 4)
  • Previo a la degranulación hay fusión de gránulos y disminución de densidad (Fig. 5)

Mastocito Actividad biológica

Produce gran cantidad de moléculas reguladoras de alteraciones fisiológicas e inmunológicas

Principales mediadores conocidos:

• Preformados:
  • Histamina, ECF-A, NCF, Heparina

• Formados de Novo:
  • HHT, Pg D2, HETE, Leucotrienos C4, D4, E4

Mastocitosis

• Formas clínico-patólogicas:
  • Cutánea
  • Sistémica (con alta incidencia de participación cutánea)

MastocitosisManifestaciones Clínicas Cutáneas

• Posibles patrones clínicos cutáneos asociados a mastocitosis:
  • Cutánea.
    • Pápulas/máculas hiperpigmentadas (Urticaria pigmentosa) (Fig. 6)
    • Nódulo/pápula solitaria pigmentada o no (Mastocitoma solitario) (Fig. 7)

MastocitosisManifestaciones Clínicas Cutáneas

• Sistémica:
  • Máculas/pápulas cutáneas hiperpigmentadas (Fig. 8)
  • Telangiectásias y pigmentación cutánea generalizada (Telangiectasia macularis eruptiva perstans)
  • Pápula difusa infiltrativa
  • Rubefacción brusca/Dermografismo

Mastocitosis Cutánea Clínica

• Prurito espontáneo generalizado

• Rubefacción en cuello, cara, tórax superior

• En casos de afectación extensa, manifestaciones generales como:
  • Diarrea
  • Disnea
  • Síncope

• Exacerbados con:
  • Ejercicio, calor, frío, trauma local en lesiones, sustancias como alcohol, narcóticos, salicilatos.

• Inducidos mediante rascado de las lesiones

Mastocitosis Sistémicas

• Benigna:
  • Enfermedad que permanece estable
  • Infiltrados mastocitarios en uno o varios lugares extracutáneos
    
• Maligna:
  • Proliferación incontrolada de mastocitos
  • Afectación multiorgánica

Mastocitosis Sistémicas

• Concepto: Acúmulo anómalo de mastocitos en varios órganos, incluyendo piel

• Incidencia: 10% de los pacientes con mastocitosis son sistémicas

• Adultos: Mayor incidencia de afectación extracutánea. En presencia de manifestaciones cutáneas hay que sospechar afectación sistémica

Mastocitosis. Clasificación actual*

• Cutánea exclusivamente

• Sistemica (con o sin afectación cutánea)

• Asociada a trastornos hematológicos (con o sin afectación cutánea)
  • Ej.: Linfoma, leucemia, trastornos mielodisplásicos o mieloproliferativos

• Linfadenopática con eosinofilia (con o sin afectación cutánea)

• Leucemia de mastocitos

* Golkar L and Bernhard JD. 1997. Lancet , 349:1379-1385

Mastocitosis SistémicasClínica general. Síntomas

• Constitucionales:
  • Debilidad, Fatiga, Fiebre, Pérdida de peso

• Relacionados con liberación de mediadores:
  • Episodios prolongados de rubefacción
  • Trastornos gastrointestinales
    • Diarrea, dolor abdominal, náuseas, vómitos
  • Palpitaciones, Taquicardia

• Menos comunes:
  • Hipotensión, dolor de cabeza, síncopes, anafilaxia, síntomas respiratorios, alteraciones cognitivas, irritabilidad...

Mastocitosis SistemicasClínica de la forma maligna

• Síntomas derivados de la infiltración por mastocitos de diversos órganos:
  • Hepatomegalia
  • Esplenomegalia
  • Lesiones esqueléticas
  • Artralgia
  • Linfadenopatía

Mastocitosis Sistémicas Alteraciones oseas. Radiologia

• Presentes en un 70% de los pacientes con mastocitosis sistémicas

• Tipo de lesiones:
  • Escleróticas
  • Líticas
  • Combinación de ambas

(Pueden simular ca. metastásico, mieloma o enfermedad de Paget)

Mastocitosis Sistémica Alteraciones Oseas. Radiología

• Localizaciones y formas de las lesiones:
  • Circunscrita (52%):
    • Áreas osteoscleróticas u osteoporóticas en:
      • Cráneo (Fig. 9)
      • Huesos largos (Fig. 10 y 11)
    • Difusa (16%):
      • Apariencia reticulada o en vidrio esmerilado
      • Afectación de:
        • Cráneo (Fig. 9)
        • Columna vertebral (Fig. 12 y 13)
        • Costillas
        • Pelvis (Fig. 14)

Mastocitosis SistémicasAlteraciones óseas microscópicas

• Adelgazamiento trabéculas (Fig. 15)

• Destruccción trabecular

• Signos de remodelación ósea

Mastocitosis Sistémicas.Alteraciones en médula ósea

• FOCAL : La más habitual (Fundamentalmente confibrosis que contiene mastocitos):
  • Peritrabecular (Fig. 16)
  • Perivascular (Fig. 17)

• DIFUSA: Menos frecuente (también con fibrosis y mastocitos):
  • Peritrabecular (Fig. 16)
  • Perivascular (Fig. 17)
  • Diseminada (Infiltración por mastocitos del tejido mielopoyético) (Fig. 18)

Mastocitosis SistémicasAlteraciones en médula ósea

• Fibrosis paratrabecular y perivascular con infiltrados celulares mastocitarios:
  • Hematoxilina/Eosina:
    • Células elongadas o fusiformes en las zonas de fibrosis (Fig. 19)
  • Giemsa:
    • Visualización de los gránulos metacromáticos (Fig. 20)
  • IHQ
    • Tinción con anti-triptasa (Fig. 21)

• En tejido mielopoyético: Asociación habitual con eosinófilos y linfocitos : Complejos MEL* (Mastocito-Eosinófilo-Linfocito) (Fig. 22)

*Ridell B and cols. Arch Dermatol 1986, 122: 422-427

Mastocitosis SistémicasAlteraciones en otros órganos

• HIGADO:
  • 50-70% de los pacientes: Hepatomegalia
  • Microscópicamente:
    • Infiltración celular de espacios porta por:
      • Mastocitos (simulan células mielo-monocitarias) (Fig. 23)
      • Eosinófilos
    • Se ha descrito también:
      Fibrosis extensa que puede causar hipertensión portal (Fig. 24)
      

Mastocitosis sistémica Alteraciones de otros órganos

• BAZO:
  • En el 50% de los pacientes: Esplenomegalia
  • Cambios histológicos variables:
    • Pequeños infiltrados: Mastocitos y eosinófilos
    • Borramiento total de la arquitectura

• TUBO DIGESTIVO:
  • Ulcera péptica
  • Afectación intestinal difusa:Diarrea

Mastocitosis sistemica. Alteraciones de otros órganos.

• GANGLIO LINFÁTICO:
  • Afectación menos frecuente que hígado y bazo
  • Más frecuente en ganglios abdominales
    Microscópicamente:
    • Arquitectura ganglionar conservada:
      • Afectación de senos y paracórtex
      • A veces afectación perifolicular
    • Arquitectura ganglionar total o parcialmente alterada (ocasional) (Fig. 25) con:
      • Infiltración por mastocitos (Fig. 26) y eosinófilos
      • Fibrosis (Fig. 27)

Mastocitosis cutánea Diagnóstico

• Reconocimiento clínico de las lesiones.

• Signo de Darier : Formación de habones y eritema tras el rascado (Fig. 28)

• Confirmación mediante biopsia cutánea:
  • Infiltrado por linfocitos, eosinófilos y mastocitos (La densidad de mastocitos se estima que debe ser mayor o igual a 10 / 40 campos de gran aumento*, pero es muy discutible) (Fig. 29 y 30)

*Travis WD et al., Medicine 1988 , 67:345-368

Mastocitosis sistémicaDiagnóstico clínico-patológico

• Criterios diagnósticos:
  • En ausencia de otras causas de síncope, síntomas relacionados con la liberación de mediadores:
    • Síncope
    • Rubefacción
    • Prurito
  • Aumento de excreción urinaria de Histamina: > 40 µg/24 h.
  • Aumento de excreción urinaria de Pg D2
  • Evidencia histológica de proliferación de mastocitos en biopsias de piel (aún a pesar de la ausencia obvia de lesiones cutáneas)

Mastocitosis CutáneaDiagnóstico diferencial histológico

• Letterer-Siwe
• Granuloma eosinófilo
• Nevus
• Dermatitis inespecíficas (forma macular)

Clave diagnóstica: Sospecha y demostración de los infiltrados mastocitarios

Mastocitosis SistémicaClaves del Diagnóstico Histológico

• Biopsia de médula ósea:
  • La fibrosis paratrabecular y perivascular es prácticamente patognomónica (Fig. 31)
  • Cuando exista, tratar de demostrar infiltrados mastocitarios (técnicas) (Fig. 32 y 33)

• Biopsias de otros órganos:
  • Generalmente se hacen en casos graves
  • Los infiltrados plantean problemas de D.D. con:
    • Linfoma B monocitoide, Leucemia mielo-monocítica, leucemia de células peludas, linfoma T, linfoma MALT, Linfoma de células en anillo de sello, Linfoma difuso B de célula grande

MastocitosisEvolución y Pronóstico

• Cutánea:
  • Lesiones solitarias (en niños):
    • Se resuelven espontáneamente después de varios años
  • Lesiones maculares/papulares (en niños):
    • El 80% de los pacientes están libres de enfermedad en la etapa adulta temprana
  • Mastocitosis del adulto (lesiones maculares/ papulares):
    • Pronóstico menos claro (tendencia a enfermedad crónica con ocasional progresión a sistémica)

MastocitosisEvolución y pronóstico

• Sistémica:
  • Pronóstico menos favorable
  • Mortalidad rara
  • Síntomas recurrentes por:
    • Liberación de mediadores
    • Efectos adversos de la medicación

MastocitosisEvolución y pronóstico

• Mastocitosis maligna:
  • Término reservado para los casos en que aparecen mastocitos inmaduros en tejidos y circulación periférica
    • Se origina “de novo”
    • Representa una transición de una forma benigna a un trastorno agresivo y con desenlace fatal
  • 1/ 3 de los pacientes desarrollan también una leucemia mieloide o monocítica

MastocitosisTratamiento

• Esteroides

• Antihistamínicos
  • Anti H1
  • Anti H2

• Epinefrina

• Cromoglicato disódico

• Anti-inflamatorios no esteroideos

• Anticolinérgicos

• PUVA

• Quimioterapia

• Esplenectomía

• Evitar AAS y salicilatos (liberación histamina)

• Evitar baños en aguas frías profundas

Mastocitosis SistemicaConclusiones - 1

• Esta exposición trata de llamar la atención sobre esta entidad o grupo de entidades porque:
  1.- Son todavía bastante poco conocidas
  
  2.- Problemente su incidencia sea mayor de la que se piensa y se describe en la literatura:
  ¡ La urticaria pigmentosa del adulto se acompaña en muchos casos de mastocitosis sistémicas !
  

Mastocitosis SistemicaConclusiones - 2

3.-Muchos de los casos no se diagnostican clínicamente hasta después de numerosos y prolijos estudios

4.- En los casos vistos por nosotros, la biopsia de médula ósea fué siempre la clave diagnóstica
5.- Ante una fibrosis paratrabecular o perivascular de la médula ósea debe hacerse siempre Giemsa o Triptasa (IHQ)

Mastocitosis SistemicaBibliografía - 1

• Brunning RD et al. Lesions simulsting lymphoma and miscellaneous tumor-like lesions in the bone marrow. In: Tumors of the bone marrow. Atlas of tumor pathology. Third series. Washington: Armed Forces Institute of pathology,1994

• Brunning RD. Bone marrow. In: Juan Rosai. Ackerman´s surgical pathology. 8th edition. St Louis: Mosby, 1996

• Golkar L et al . Mastocitosis. Lancet 1997;349:1379-85

• Horny HP. Bone marrow findings in systemic mastocytosis 1985; 16:808-814

Mastocitosis sistémica Bibliografía - 2

• Kettelhut BV . Hematopathology of the bone marrow in pediatric cutaneous mastocitosis 1988; 91:558-562

• Lawrence JB et al . Hematologic manifestacions of sistemic mast cell disease. Am J Med 1991; 91:612-624

• Lever WF et al .Congenital disease. In: Lever WF Histopathology of the skin. Philadelphia: JB Lippincott Company, 1990

• Metcalfe DD et al. Conclussions: Clinical advances in mastocytosis. An interdisciplinary round table discussion. J Invest Dermatol 1991; 96:1-88

Mastocitosis sistémicaBibliografía - 3

• Ridell B et al. The bone marrow in urticaria pigmentosa and systemic mastocitosis 1986; 122:422-427

• Tharp MD. Southern internal medicine conference: The spectrum of mastocitosis 1985; 289:119-132

• Travis WD et al. Systemic mast cell disease. Analysis of 58 cases and literature review.Medicine 1988; 67,6:345-368

• Warnke RA et al. Extramedullary leucemia and mastocitosis. In: Tumors of the lymph node s and spleen. Atlas of tumor pathology. Third series. Washington: Armed Forces Institute of Pathology, 1995