Conferencias al V Congreso Virtual Hispanoamericano de Anatomía Patológica

HISTOPATOLOGÍA DEL HÍGADO TRASPLANTADO

C. Ibarrola, V.M. Castellano, F. Colina

Departamento de Anatomía Patológica y Unidad de Trasplante Hepático del Hospital 12 de Octubre. Madrid. España

INTRODUCCIÓN

El papel del patólogo en el trasplante hepático (TH) incluye su implicación en la elaboración de protocolos, en la selección de los pacientes, en el diagnóstico de disfunción hepática y en un control de calidad. Un protocolo válido para el estudio estandarizado del paciente trasplantado incluiría la realización de biopsias en los siguientes momentos: 1) hígado nativo, 2) del injerto tras su reperfusión (biopsia de tiempo cero), 3) en la 2ª semana postrasplante (pos-TH) y cada año pos-TH (5;21). El patólogo debe tener contacto con el cirujano, microbiólogo y gastroenterólogo, debe conocer la clínica, tratamiento y diagnósticos de los especímenes previos del paciente y debe hacer una valoración evolutiva del caso comparando una biopsia con las biopsias previas. El diagnóstico del patólogo puede hacer variar el tratamiento y se requiere que esté listo generalmente en 24 horas. La modificación de la inmunosupresión puede modificar el cuadro histológico rápidamente y encontrarnos, no infrecuentemente, otros patrones lesionales 48-72 horas después del mostrado en la biopsia anterior (10).

I- VALORACIÓN DEL HÍGADO DONANTE

El patólogo puede ser requerido para valorar de inmediato el órgano susceptible de ser injertado. El cirujano remitirá una cuña del hígado donante en fresco tomada antes de su extracción o en el tiempo de isquemia fría. Una serie de patologías desaconsejan la utilización del hígado (esteatosis macrovesicular intensa, necrosis isquémica, inflamación portal y periportal marcada, fibrosis en puentes, hepatitis granulomatosa , proceso maligno en el hígado o en cualquier parte de la economía del donante, excepto algunos tumores del sistema nervioso central).

a) Alteraciones observables en el hígado donante: La patología más frecuente es la esteatosis hepatocitaria que ha de valorarse mediante la tinción de sudán en congelación (las gotas de grasa toman coloración naranja) ya que la tinción de hematoxilina-eosina infravalora el depósito de grasa (25). Se clasifica en microvacuolar (vacuolas grasas de tamaño menor que el núcleo del hepatocito) y macrovacuolar (vacuola grasa de tamaño grande que desplaza al núcleo del hepatocito hacia la periferia del citoplasma). Se cuantifica el porcentaje de parénquima hepático afectado por la micro o la macroesteatosis clasificando cada una de estas en: leve o < 30% de los hepatocitos, moderada o 30%-60% e intensa o >60%. Aunque la microesteatosis intensa se ha relacionado con una disfunción inicial del injerto, la postura más aceptada es que no implica riesgo de fallo primario ni afecta a la supervivencia por lo que estos hígados pueden ser utilizados (24;58;63). La intensidad de la macroesteatosis si se correlaciona, sin embargo, con el riesgo de fallo primario y con el grado de disfunción hepática pos-TH (7;59). Los hígados con macroesteatosis severa no deben ser utilizados (17). La macrosteatosis moderada (30-60%) tiene también un riesgo relativo de fallo primario por lo que deberían considerarse válidos sólo en ausencia de otros factores de riesgo conocidos (3;7;58). Otra posible alteración predictora de un fallo primario es la necrosis isquémica (necrosis central perivenular) (17).

b) Valoración del daño de preservación: La biopsia post-reperfusión o de tiempo cero sirve para valorar la lesión de isquemia-reperfusión del injerto. Un grado severo de lesión puede predecir una disfunción primaria del injerto (2;8). Las lesiones más frecuentemente observadas son la esteatosis (valorada como ya se ha comentado), los cúmulos de polimorfonucleares (PMN) en los sinusoides (grado de infiltrado: ausente, leve, moderado, intenso), la degeneración balonizante hepatocitaria en la zona 3 o difusa, la colestasis (bilis en hepatocitos y canalículos) y la citolisis (grados : leve o necrosis de células aisladas, moderada o focos de necrosis que afectan a pequeños grupos de hepatocitos, intensa o necrosis zonal o confluente) (Fig.1). La necrosis en el área subcapsular (Fig.2) no debe ser evaluada ya que tiene escasa repercusión funcional en el injerto. Pueden considerarse tres grados de lesión de isquemia-reperfusión: leve (esteatosis del 10-30%, necrosis aisladas e infiltrado de PMN leve), moderado (esteatosis del 30%-60%, necrosis focales e infiltrado de PMN moderados) e intenso (esteatosis>60%, necrosis zonal e infiltrado de PMN moderados/intensos).

II-DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO POS-TH

Los cuadros histopatológicos pos-TH tienen un espectro de patrones limitado y pueden clasificarse en categorías diagnósticas. La Tabla 1 (10) ejemplifica y cuantifica la distribución de los diagnósticos realizados en 476 biopsias de 154 trasplantes ortotópicos (130 trasplantes, 20 retrasplantes y 4 de tercer trasplante) con un tiempo medio de seguimiento de 151 ± 190 días. El número de biopsias por trasplante fue de 3’1 y el de biopsias por paciente fue de 3’6. Los criterios utilizados para las categorías diagnósticas expresadas en esta tabla y en los otros estudios histopatológicos no biópsicos aquí relatados se detallan a continuación.

a) Disfunción primaria del injerto: Este término describe los injertos con mala función en el periodo inmediato pos-TH (dos primeras semanas), sin una causa conocida para ello (Fig.3). Se utiliza el término de mala función inicial o disfunción inicial para una forma menos severa de disfunción potencialmente reversible y el término de fallo primario para la forma severa, incompatible con la supervivencia del injerto (55). Histológicamente, en los injertos perdidos, se observan áreas de necrosis coagulativa hepatocitaria inicialmente perivenular (Fig.4), posteriormente irregular y finalmente masiva (45), aunque también se describe una apariencia microscópica prácticamente normal (53) o una intensa microesteatosis en algunos casos (14).

b) Rechazo hiperagudo ( humoral o mediado por anticuerpos) (RH): Se describe en algunas situaciones de incompatibilidad ABO o del Complejo Mayor de Histocompatibilidad y generalmente se produce tras un periodo inicial de función adecuada del injerto. Es extraordinariamente infrecuente. Los cambios iniciales (2-6 horas pos-TH) consisten en un depósito de fibrina y en un infiltrado de neutrófilos en los sinusoides con extravasación de eritrocitos en los vasos pequeños y en las trabéculas hepatocitarias. De 1 a 2 días pos-TH hay exudación neutrofílica, congestión y necrosis hepatocitaria coagulativa que evoluciona a una necrosis hemorrágica masiva difusa en los casos severos. El diagnóstico diferencial incluye el fallo primario del injerto, el rechazo agudo intenso temprano, la isquemia por problemas vasculares, la sepsis por gérmenes gram-negativos, la infección viral (herpes simple o zoster, adenovirus y enterovirus) y una reacción de Schwartzmann (microtrombos sinusoidales e intravasculares). Algunos autores han utilizado el término de “necrosis hemorrágica masiva” del injerto hepático para ésta misma lesión en ausencia de una situación de incompatibilidad inmunológica conocida (29) (Fig.5) (Fig.6).

c) Rechazo celular “agudo” (RA): Es el diagnóstico más frecuente entre las biopsias pos-TH. El daño inmune mediado por células consiste en la inflamación portal (linfocitos activados, neutrófilos y frecuentemente eosinófilos), la lesión inflamatoria de los ductos biliares (Fig.7) y la endotelitis (linfocitos adheridos al endotelio de las ramas venosas con infiltración de la capa íntima) (Fig.8). Una gradación de la intensidad de RA utilizada frecuentemente es una adaptación de la propuesta por Snover D et al. (52). Grado 1 indica la triada lesional descrita, grado 2 indica que más del 50% de los ductos biliares interlobulillares están lesionados, con o sin endotelitis asociada y grado 3 indica que la triada lesional se combina con necrosis centrolobulillar (Fig.9).

d) Rechazo celular crónico (RC): También está mediado por células inmunocompetentes que provocan una desaparición progresiva de ductos biliares (“ductopenia”) y/o por una arteriopatía obliterativa que afecta a las arterias grandes y medianas (“arteriopatía de células "espumosas” o “rechazo arteriopático”). En la mayoría de los casos ambas lesiones aparecen combinadas, si bien hay casos de rechazo puro sólo ductopénico o sólo arteriopático. Una ductopenia se considera diagnóstica de RC cuando afecta a los ductos de pequeño tamaño en al menos el 50% de los tractos portales que muestran arteria (1). Deben evaluarse al menos 20 espacios porta o bien demostrarse ductopenia en varias biopsias antes de hacer un diagnóstico de seguridad. Debe aparecer además en un contexto clínico y morfológico adecuado puesto que una ductopenia no es exclusiva del RC. Antes de que el RC se haya establecido, los ductos biliares pueden adquirir un aspecto degenerado de "displasia o atrofia" (Fig.10). Posteriormente la ductopenia se establece (Fig.11) y los tractos porta se depleccionan de ducto y de inflamación y aparecen "quemados" ("burnt-out"). La lesión arterial sólo afecta a las arterias medianas y grandes por lo que en biopsia percutánea rara vez se ve. Consiste en cúmulos subintimales de macrófagos espumosos que ocluyen la luz (Fig.12). En algunos casos pueden verse también inflamación y/o macrófagos espumosos en vénulas portales y hepáticas con el resultado de venooclusiones. Otros hallazgos que integran habitualmente el cuadro de RC son la colestasis central mixta, el cambio claro hepatocitario y los macrófagos espumosos sinusoidales (Fig.13). También se describen atrofia y necrosis centrolobulillares (Fig.14), fibrosis portal, esclerosis perivenular y arteriopenia de arteriolas pequeñas (1;44).

e) Patología de las complicaciones vasculares: La disminución del flujo hemático consecuencia de la estenosis, el acodamiento (“kinking”) o la trombosis de las anastomosis de la vena porta y/o de la arteria hepática (Fig.15) (Fig.16) provoca como resultado una isquemia (necrosis coagulativa hepatocitaria centrolobulillar). El grado de lesión hepática varía desde infartos pequeños periféricos que no condicionan disfunción hasta una necrosis isquémica masiva con áreas infartadas irregulares y extensas que conduce a un fallo hepático fulminante y que, no obstante, puede dejar zonas de parénquima preservadas (Fig.17). En una biopsia, debe considerarse la posibilidad de error de muestreo en estas dos circunstancias y además deben considerarse como diagnóstico diferencial las tres formas de rechazo (el RH ya que es similar a un infarto extenso y el RA y RC que pueden mostrar necrosis centrolobulillar). La estenosis arterial puede conducir además a una necrosis isquémica de los grandes ductos biliares (colangiopatía isquémica) (Fig.18) que no es objetivable en la biopsia percutanea (28). La obstrucción de la anastomosis de la vena cava suprahepática produce una congestión y hemorragia centrolobulillar similar al síndrome de Budd-Chiari (42) en cuyo diagnóstico diferencial deberán incluirse la farmacotoxicidad y el rechazo agudo.

f) Patología de las complicaciones biliares: La estenosis u obstrucción de la anastomosis de la vía biliar produce el cuadro histológico de obstrucción biliar que puede ser agudo (edema portal, proliferación ductulillar, infiltrado neutrofílico portal y colestasis) o crónico (incluye además fibrosis periportal progresiva y finalmente cirrosis). El diagnóstico diferencial del cuadro agudo debe hacerse con el RA (en este último hay mayor infiltrado mononuclear portal y endotelitis) y el del cuadro crónico con una recidiva de una patología biliar si procede, como serían una colangitis esclerosante primaria (CEP) o una cirrosis biliar primaria (CBP) (51). La estenosis/trombosis de la arteria hepática provocará una colangiopatía isquémica (36) que se traduce en necrosis, fistulización, estenosis, obstrucción y dilataciones de los grandes ductos biliares (Fig.19) con frecuente sobreinfección secundaria (colangitis y colestasis ductulillar) . El cuadro histológico es el de una obstrucción biliar parcheada y los ductos biliares interlobulillares pueden mostrar una lesión en su epitelio similar a la de un rechazo crónico temprano con posteriores fibroobliteración y desaparición. En el explante se observa necrosis y ulceración de los ductos biliares grandes y medianos con moldes de material biliar en las luces de los mismos (Fig.20) y con frecuente extravasación de bilis a los tejidos adyacentes (necrosis coagulativa pigmentada) (Fig.21) y sobreinfección bacteriana o fúngica (28). Por último, un cuadro de colangitis supurativa (neutrófilos en la luz de los ductos que pueden llegar a provocar abscesos intrahepáticos) (Fig.22) puede observarse, como ya se ha comentado, tras estenosis, obstrucción o isquemia de la vía biliar o bien secundariamente a una sepsis generalizada.

g) Colestasis funcional o inexplicada: Se caracteriza por la presencia de pigmento biliar asociado o no a cambio hidrópico hepatocitario centrolobulillar (Fig.23) sin inflamación acompañante (62). Este diagnóstico se hace generalmente en la 2ª o 3ª semana pos-TH y la recuperación espontánea es lo más habitual, aunque su persistencia en el tiempo puede preceder y ser signo de posterior evolución a RC (10).

h) Recidivas: La recidiva más frecuente es la de una hepatitis viral B, B y D o C que producirán un cuadro similar al que sucede en el hígado no trasplantado. La evolución natural del cuadro parte de una hepatitis lobulillar (Fig.24) para pasar a una hepatitis crónica portal-periportal que progresivamente puede evolucionar a cirrosis (23). Se ha descrito además una forma de hepatitis severa por VHB o VHC denominada hepatitis colestásica fibrosante (19;40), no observada en el paciente no inmunosuprimido, que se caracteriza por una colestasis progresiva de predominio centrolobulillar con balonización hepatocitaria y proliferación ductulillar periportal (Fig.25), asociada a fibrosis periportal y difusa (50) (Fig.26). La inflamación portal suele ser curiosamente escasa y la lobulillar variable.

Se describen además recidivas de tumores, de síndrome de Budd-Chiari, de hepatitis autoinmune, de CBP y de CEP (27;43). El diagnóstico diferencial entre la recidiva de una hepatitis C y el RA, entre la CBP y el RC o entre la CEP y la colangitis isquémica (22) puede ser difícil (Fig.27) (Fig.28). Recientemente se ha descrito además la hepatitis autoinmune de novo en enfermos trasplantados por una enfermedad no inmunológica, lo que plantea si es recidiva o no en el caso de una hepatitis autoinmune pretrasplante (31).

i) Infección viral oportunista: La infección mas frecuente de este tipo es la producida por el citomegalovirus (CMV). El patrón de esta hepatitis se caracteriza por la presencia de inclusiones nucleares (Fig.29) y/o citoplasmáticas acompañadas de cúmulos neutrofílicos (microabscesos) lobulillares o bien de granulomas. El estudio inmunohistoquímico es de utilidad para demostrar las inclusiones (13) (Fig.30). La segunda infección en frecuencia es la producida por el virus Epstein-Barr (EBV). Se caracteriza por infiltrados portales y sinusoidales de linfocitos activados, inmunoblastos y células plasmáticas. Los linfocitos se disponen en “fila india “ en los sinusoides (46). La alta proporción de células linfoides activadas, las mitosis frecuentes y la demostración inmunohistoquímica de que la mayoría son células B son datos útiles en el diagnóstico diferencial con otras causas de inflamación portal (47). Con inmunohistoquímica y estudio de hibridación in situ pueden demostrarse las partículas virales. Hay que considerar además que aproximadamente un 2.2% de los pacientes trasplantados desarrollan enfermedades linfoproliferativas, la mayoría asociadas con infección por EBV (4). Otras hepatitis como las producidas por el adenovirus o por el herpes simple son más raras. No debe olvidarse tampoco la posibilidad de una infección por leishmanias (Fig.31) en zonas endémicas.

j) Cambios mínimos o ausencia de lesión: La disfunción clínico-bioquímica puede no quedar explicada por los hallazgos histológicos al resultar estos inespecíficos e insuficientes en intensidad para identificar un patrón lesional. En estos casos hay que considerar la posibilidad de un error de muestreo (ej.: infarto no muestreado).

k) Reacción a fármacos y tóxicos: El diagnóstico de hepatotoxicidad es ambiguo y difícil de comprobar. La azatioprina se ha relacionado con colestasis, enfermedad venooclusiva, necrosis perivenular, dilatación sinusoidal y peliosis e hiperplasia nodular regenerativa (54). La ciclosporina A se ha relacionado muy infrecuentemente con colestasis, balonización hepatocitaria, necrosis aisladas de hepatocitos e hiperplasia nodular (6). Los corticoides se han asociado a colestasis, esteatosis e hiperplasia nodular regenerativa. Se ha sugerido que la FK506 podría causar hiperplasia nodular y necrosis centrolobulillar (30). El hábito etílico puede provocar un patrón típico de esteatohepatitis alcohólica (15;41;48).

l) Patrones plurietiológicos: Se caracterizan por la presencia de dos o más patrones histológicos combinados. La asociación más frecuente es la del rechazo agudo y crónico.

III- ESTUDIO HISTOLÓGICO DE 476 BIÓPSIAS POS-TH EN EL HOSPITAL 12 DE OCTUBRE (MADRID) (TABLA. 1) (10)

En esta serie, no se observó ningún caso de RH que, por otra parte, es excepcional. El 46% de las biopsias mostraban RA (el porcentaje de RA en la literatura varía entre el 30% y el 76%). La mayor parte de los episodios de RA ocurren entre el 5º y 30º día pos-TH aunque también pueden observarse más tarde (media ± DS: 47± 51 días en esta serie). Los episodios de RA tardíos, se vieron generalmente precedidos por episodios tempranos (el 71% de los pacientes con RA, ya había mostrado un episodio en los primeros 15 días pos-TH y el 22’6% de los pacientes con RA en la segunda semana pos-TH mostraron recidiva de este). En cuanto al RC, se observó en un 7’6% de las biopsias (en la literatura, la incidencia de RC se sitúa entre un 2’4% y un 16’8%) y estuvo precedido en todos los casos por un RA, al igual que se cita en otras series. Por tanto, la ductopenia parece en muchos casos una consecuencia de la lesión inflamatoria de un RA persistente o mal controlado (26). En la actualidad, el número de RC ha disminuido notablemente gracias a los nuevos inmunosupresores (20).

Con respecto a la recidiva de hepatitis, se demostró reinfección serológica o tisular en un 57’7% de los 26 pacientes HbsAg + trasplantados por una hepatitis B en fase terminal y en el 86’6% se demostraron antígenos HBc o de HBs con un análisis inmunohistoquímico, confirmándose con ello la alta frecuencia de recidiva de hepatitis por este virus (33). La literatura refiere además una progresión más rápida de la hepatitis y un porcentaje mayor de injertos que desarrollaran hepatitis crónica avanzada respecto a los pacientes no trasplantados (56). En cuanto a la hepatitis C, su recidiva en el injerto es prácticamente universal (34;35;61), por lo que el número de biopsias en las que cabe esperar recidiva dependerá del número de pacientes trasplantados por la indicación de cirrosis post-hepatitis C.

En lo referente a la infección viral oportunista, la incidencia de hepatitis por CMV en esta serie fue de un 12’4%, aunque se produjo infección (sangre, orina o exudados positivos) en un 58’9% de los pacientes. El diagnóstico se realizó en el día 43 ± 11 (media ± DS) pos-TH. Por último en un 20% de las biopsias se realizó un diagnóstico plurietiológico que consistió en el solapamiento de dos categorías diagnósticas. La distribución de estos diagnósticos plurietiológicos queda reflejada en la segunda columna de la Tabla 1.

IV- PÉRDIDA DEL INJERTO EN TRASPLANTE HEPÁTICO. ESTUDIO DE 131 INJERTOS FRACASADOS (1986-1996) EN EL PROGRAMA DEL HOSPITAL 12 DE OCTUBRE (9)

Diversas complicaciones pueden conducir a la pérdida del injerto hepático. Para determinar estas complicaciones, se estudiaron morfológicamente 131 injertos fracasados (representaban el 61% de todos los injertos fracasados) que correspondían a 75 intervenciones de retrasplante (el 100% de retrasplantes) y a 56 autopsias (el 40% de las autopsias) obtenidos de 494 trasplantes hepáticos realizados en el Hospital 12 de Octubre (Madrid) entre 1986 y 1996. La indicación más frecuente del trasplante fue una cirrosis (criptogénica, alcohólica o por hepatitis C). La supervivencia media de los injertos fracasados fue de 232 días (rango = 1 - 3’15; DE = 405; mediana = 106).

En 109 casos las lesiones hepáticas explicaban su fracaso. En el resto, el hígado era normal o patológico pero sus lesiones no fueron la causa de muerte del paciente trasplantado. El RC (31%), las alteraciones circulatorias (31%) y el fallo primario (16%) fueron las causas hepáticas de fracaso más frecuentes (Tabla.2). Las alteraciones circulatorias consistieron en infartos, necrosis isquémicas zonales y/o colangitis isquémicas, que no siempre asociaron lesiones vasculares del injerto. Las lesiones vasculares se observaron con mayor frecuencia en la arteria hepática (trombosis, estenosis o aneurismas), en segundo lugar en la vena porta (trombosis o estenosis) y sólo en un caso en la vena cava (estenosis). Curiosamente, el 40% de las obstrucciones vasculares se observaron en injertos perdidos después de los 3 meses postimplante. Con respecto a los injertos con fallo primario, se observaron lesiones isquémicas parenquimatosas con algunas características similares a las de los injertos con alteraciones circulatorias.

La causa más común de muerte fue la sepsis (46%), frecuentemente asociada a alteraciones circulatorias (Tabla.3). Las infecciones fueron bacterianas, fúngicas, virales o por agentes oportunistas y en uno de cada 4 fallecimientos se observó micosis invasiva, aunque sólo en 2 casos afectaba al injerto. La causa más frecuente de retrasplante fue el RC (40%; 75 = 100%), seguido de las alteraciones circulatorias (27%) y del fallo primario (21%) (Tabla.4).

Los resultados antedichos merecen los siguientes comentarios. En esta serie se observó que el fracaso del TH es con frecuencia multifactorial y plurietiológico puesto que múltiples enfermedades asociadas explicaban el fracaso en el 25% de los casos autopsiados y en el 12% de los injertos obtenidos con ocasión del retrasplante. Coincidiendo con otras series (16;37), la infección y la sepsis fueron las causas de muerte o de fracaso más frecuentes de esta terapéutica y el RC seguido de las alteraciones circulatorias y del fallo primario fueron las indicaciones más frecuentes de retrasplante en esta década (18;37). Sin embargo, la incidencia del RC disminuyó en el segundo lustro de la década estudiada (mayor control de la terapia inmunosupresora y utilización del FK506) cediendo el primer puesto a las alteraciones circulatorias.

Hay que considerar tres aspectos importantes en el grupo de injertos fracasados por alteración circulatoria: a) La obstrucción de la arteria hepática es la patología vascular más frecuente y sucede generalmente en el periodo inmediato pos-TH aunque puede suceder también tardíamente (60). Podrían colaborar una fibrosis cicatrizal en una anastomosis correcta o una esclerosis intimal, observada con frecuencia en casos de RC. b) Las lesiones isquémicas no siempre se acompañan de lesión vascular en el injerto (3 casos) por lo que deben considerarse siempre otros posibles factores de isquemia (problemas técnicos en la cirugía, irrigación inadecuada del injerto pre-peri y postimplante, hipotensión, sangrado, tamaños de los vasos del donante). c) La isquemia se presenta con frecuencia como una enfermedad biliar (37;57). Gran parte de la enfermedad del árbol biliar (muy prevalente en estos injertos) es además del tipo isquémico (necrótica). Por último, el estudio identificó una serie de enfermedades excepcionales en un hígado no trasplantado (colangitis isquémica, hepatitis colestásicas, quistes peribiliares y neuromas de amputación hiliares) (11;12) (Fig.32) y constató características de las hepatopatías que son peculiares en el injerto (curso rápido hacia la cirrosis en algunas hepatitis por virus hepatotropos). Sin embargo, respecto a la baja prevalencia de pérdidas por hepatitis C en este estudio (un tercio de los receptores tenían infección y todos mantenían la positividad para el ARN-VHC pos-TH), hay que decir que, aunque la recidiva de la hepatitis es prácticamente universal, puede progresar a estadios avanzados en un corto intervalo de tiempo (35) y se asocia a un mayor número de pérdidas del injerto por rechazo crónico, no parece, sin embargo, que la supervivencia del injerto difiera con respecto a la de los pacientes trasplantados negativos para el VHC (34;35;38;49). El tiempo medio de supervivencia de este estudio resultaba por tanto corto para evaluar este subgrupo. Por último, la limitada representación del hepatocarcinoma en esta serie se debe a la escasa realización de la autopsia a los pacientes fallecidos por esta causa. No obstante la tasa de recidiva de neoplasia primaria en esta década fue del 17-22% (32;39).

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FIGURAS

1- Cambios de recolección: necrosis hepatocitarias monocelulares e infiltrado neutrofílico

2- Necrosis y hemorragia subcapsular en una biopsia de tiempo cero

3- Fallo primario: superficie de corte de un explante con intensa congestión y esteatosis

4- Fallo primario: necrosis centrolobulillar

5- Rechazo hiperagudo: superficie de corte de un explante con necrosis y hemorragia extensas e irregulares

6- Rechazo hiperagudo: hemorragia y trombos sinusoidales

7- Rechazo agudo: lesión inflamatoria ductal

8- Rechazo agudo: endotelitis muy intensa

9- Rechazo agudo: necrosis centrolobulillar

10- Rechazo crónico: “displasia ductal” . Véase el contorno irregular del ducto interlobulillar con anisocariosis y anisocitosis

11- Rechazo crónico: ductopenia