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Revista Electrónica de Medicina Intensiva
Artículo nº R1. Vol 3 nº 5, mayo 2003.
Autores: Federico Gordo Vidal
Enrique Calvo Herranz

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Lesión inducida por la ventilación mecánica: ¿qué hemos aprendido de los modelos experimentales?

Introducción

El Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo (SDRA) es una entidad clínica caracterizada por una elevada mortalidad que, aunque ha descendido en las últimas décadas (1) debido al mejor conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad y a la mejora global de las medidas de soporte, se mantiene entre un 30 y un 50% (2, 3). La principal causa de mortalidad de este grupo de pacientes es el fracaso múltiple orgánico (SFMO) (5), representando el 90% de la misma; la hipoxemia refractaria constituye sólo un 10% de los casos (4).

Se ha propuesto cómo la propia ventilación mecánica (VM) empleada en el tratamiento y en el soporte vital de los pacientes con o sin lesión pulmonar puede estar implicada en los mecanismos productores del fracaso múltiple orgánico. Sin embargo, hasta el momento no se habían descrito los mecanismos por los cuales la VM podría producir daño “a distancia” en los órganos, induciendo su disfunción. Este es el propósito de esta revisión de la literatura: resumir la evidencia experimental actual con la que se puede demostrar que es posible tanto la lesión pulmonar inducida o producida por el respirador como también la lesión de órganos a distancia.

Lesión pulmonar inducida por el ventilador (VILI)

Son varios los mecanismos por los que la ventilación mecánica puede ocasionar una lesión pulmonar:

1.- Daño pulmonar inducido por el empleo de elevadas FiO2

En humanos no se ha podido demostrar claramente el daño pulmonar debido al empleo de elevadas fracciones inspiradas de oxígeno porque no se han observado las lesiones histológicas características de una lesión pulmonar aguda. Sin embargo, sí se han demostrado fenómenos de atelectasia “por reabsorción”  y una bronquitis hiperóxica.

Se piensa que el estrés oxidativo es un mecanismo importante en la producción del daño pulmonar. Este daño se produce mediante la producción de diferentes agentes reactivos con propiedades oxidantes (6, 7), como el peróxido de hidrógeno, los radicales hidroxilo y los aniones superóxido, que en estos modelos experimentales inducen fenómenos de apoptosis del epitelio alveolar, además de alteraciones de las funciones celulares, fundamentalmente a nivel mitocondrial.

2.- Daño pulmonar inducido por presión excesiva en la vía aérea (barotrauma)  y sobredistensión pulmonar (volutrauma)

La relación existente entre la presión en la vía aérea y el daño pulmonar fue demostrada inicialmente por Webb y col (8), empleando un modelo de ratas ventiladas durante 1 hora y utilizando diferentes niveles de presión en su vía aérea, con y sin PEEP. Los animales que fueron ventilados con presiones pico de 14 cm de H2O no presentaron ningún cambio histológico en el pulmón, mientras que aquellos ventilados con alta presión (entre 30 y 45 cm de H2O) presentaron lesiones consistentes en un importante edema tanto perivascular como alveolar. Exactamente los mismos hallazgos han sido demostrados posteriormente en ensayos con animales de mayor tamaño (conejos y ovejas), aunque en ellos el tiempo de VM preciso para inducir estos cambios histológicos ha sido mayor (9, 10, 11, 12).

Sin embargo, más que la presión en la vía aérea por sí misma parece que el efecto deletéreo sobre el pulmón está determinado por la sobredistensión del tejido pulmonar, reflejando por tanto más un ”efecto de volumen” que un verdadero “efecto de presión”. Así, en modelos experimentales de ventilación mecánica en ratas en los que se limita la entrada de volumen circulante mediante el cerclaje del tórax y abdomen, y en los que  se induce una sobrepresión importante en la vía aérea (con relativamente bajo volumen), no se ha observado una lesión histológica compatible con lesión pulmonar aguda (13). En cambio, cuando los animales son ventilados en el mismo modelo experimental sin restricción torácica, empleando por tanto un volumen circulante más alto, sí que se produce una lesión pulmonar severa.

Estos resultados se han comprobado también en otras especies (14, 15). Kolobow y col (11), estudiando dos grupos de ovejas sanas anestesiadas y ventiladas bien con un volumen circulante de 10 ml/kg o bien con un volumen circulante de 50-70 ml/kg, observaron como en un periodo de 48 horas y en las de mayor volumen circulante se desarrollaba un daño pulmonar agudo caracterizado por la alteración progresiva de la mecánica pulmonar y el deterioro del intercambio gaseoso, sin que existiera barotrauma. Este daño se producía con volúmenes circulantes elevados incluso cuando las presiones en la vía aérea eran sólo moderadamente elevadas (30 cm de H2O). En la necropsia se encontraron atelectasias pulmonares severas y un aumento del agua extravascular pulmonar, con un aumento significativo del peso pulmonar.

Imai Y y col. (16) han descrito cómo el empleo de VM, administrada en un modo asistido-controlado, con volúmenes corrientes altos, FiO2 de 1 y con una presión media en la vía aérea de 15 cm de H2O, provoca al cabo de cuatro horas un aumento de la cifra de leucocitos polimorfonucleares y de los niveles de PAF, TXB2 y 6 cetoPGF1 en el lavado broncoalveolar (BAL), mientras ocurre una alteración de la mecánica pulmonar, consistente en una disminución de la compliance estática, comparada con los animales con SDRA inducido, ventilados con alta frecuencia.

3.- Daño pulmonar inducido por bajo volumen total (atelectrauma)

Existe evidencia experimental de que lesiones histológicas y cambios inflamatorios compatibles con SDRA pueden inducirse con el empleo en la ventilación de un bajo volumen total, más que por un bajo volumen circulante (17). Este atelectauma se produce por el mecanismo de cierre y reapertura cíclico de las unidades alveolares cerradas y da lugar a fenómenos de carácter inflamatorio (17).

En diferentes estudios experimentales en animales y en humanos (18, 19, 20) se ha descrito como la ventilación mecánica en modelos caracterizados por el empleo de niveles bajos de PEEP da lugar a un incremento de los niveles de marcadores inflamatorios medidos en el BAL. Estos hallazgos consisten en un  incremento de los niveles de TNF, IL-8, IL-6, PAF, TXB2 y de la cifra de leucocitos polimorfonucleares que, además, se encuentran activados, como se demuestra por el aumento en la expresión de CD11b (B2integrina) y la disminución de la expresión de CD62L (L selectina) y de F actina, lo que permite una adhesión leucocitaria inadecuada, aumentando la posibilidad de migración transendotelial.

Colmenero y col (21), estudiando el efecto de la PEEP y el empleo de bajos volúmenes circulantes en un modelo de cerdo, también han demostrado cómo el empleo precoz de PEEP previene un aumento de la permeabilidad vascular inducido por la ventilación mecánica.

Tremblay y col (22), en un modelo experimental sobre pulmón ex-vivo de rata séptica, han descrito cómo la ventilación mecánica con volúmenes circulantes elevados (40 ml/kg) produce un aumento en la concentración de mediadores inflamatorios en el lavado pulmonar. Este efecto está potenciado si el pulmón es ventilado sin PEEP, multiplicando por 50 la concentración de mediadores en el lavado pulmonar. Sin embargo, este estudio puede ser cuestionado porque no tiene en cuenta el posible efecto hemodinámico que puede producir en el propio pulmón y en la incidencia de fenómenos inflamatorios la ventilación con un volumen circulante tan elevado. De hecho, recientemente Broccard y col (23), han demostrado en un modelo de pulmón ex-vivo de conejo, cómo las alteraciones en la intensidad de la perfusión del pulmón contribuyen a la producción de daño pulmonar inducido por la ventilación mecánica.

Además de la liberación de mediadores inflamatorios a nivel pulmonar, el empleo de estrategias ventilatorias deletéreas en modelos experimentales induce fenómenos de apoptosis celular a nivel pulmonar, e incluso se ha demostrado el fenómeno de traslocación no solo de interleuquinas y mediadores inflamatorios, sino también traslocación bacteriana desde el pulmón (24, 25).

4.- Daño pulmonar inducido por otros parámetros ventilatorios

Aunque existen pocos estudios, otros parámetros ventilatorios podrían tener influencia en el desarrollo de VILI, aunque con un efecto mucho menos significativo. Así, el incremento de la frecuencia respiratoria podría dar lugar a un aumento de los fenómenos nocivos sobre el pulmón debido a un mayor estrés de ciclado. En un modelo de pulmón de conejo perfundido ex-vivo se ha demostrado mayor edema y hemorragia perivascular cuando éste es ventilado con una frecuencia de 20 rpm que cuando es ventilado sólo con 3 rpm (26).

Otro parámetro ventilatorio estudiado es el empleo de un flujo decelerado en lugar de un patrón de flujo constante, asociándose con él una reducción de los fenómenos de sobredistensión pulmonar en las zonas no dependientes (27).

Además, todos estos fenómenos inductores de lesión pulmonar son mucho más evidentes cuando los modelos deletéreos de ventilación mecánica se aplican en pulmones previamente dañados (10, 28) o en modelos experimentales realizados sobre pulmones inmaduros (29).

Transmisión de la lesión pulmonar a la circulación sistémica

El tejido pulmonar sometido a los mecanismos descritos previamente da lugar a la liberación de diferentes mediadores proinflamatorios, como el tromboxano B2, el Factor activador de las plaquetas y diferentes citoquinas (16, 22, 30). Esta liberación de mediadores no queda circunscrita al espacio alveolar sino que, en diferentes investigaciones, se ha demostrado cómo pasan a la circulación sistémica (experimentos realizados tanto en modelos de pulmón de ratones in vivo o ex-vivo con perfusión) (30, 31).

Además, se ha demostrado la traslocación de bacterias o de sus productos desde los espacios aéreos a la circulación sistémica. Estos estudios se han realizado en animales de mayor tamaño (perros) ventilados con ZEEP y con alto volumen tidal (24, 32), en los que se instilan intratraquealmente poblaciones bacterianas, dando lugar a una bacteriemia.

Lesión de órganos a distancia

A pesar de todos estos conocimientos, de la fuerte sospecha y de los datos indirectos de que la ventilación mecánica aplicada de una manera deletérea podría ser un factor contribuyente en la producción del Síndrome de Fallo Múltiple Orgánico, sólo muy recientemente Imai y col (33) han demostrado esta asociación.

Los investigadores realizan un modelo experimental sobre conejos de Nueva Zelanda (4-5 kg), sedados, relajados y ventilados mecánicamente a través de una traqueostomía, en los que se les induce un SDRA mediante la administración intratraqueal de ácido clorhidrico. Los animales (n=24) fueron aleatorizados a dos grupos de ventilación mecánica:

  • Grupo 1 (grupo protector): bajo volumen (5-7 ml/kg) y alta PEEP (9-12 cm H2O).
  • Grupo 2 (grupo deletéreo):  alto volumen (15-17 ml/kg) y baja PEEP (0-3 cm H2O).

La frecuencia respiratoria fue similar en ambos grupos, entre 45 y 55 rpm.

El modelo se mantuvo durante 8 horas y posteriormente los animales fueron sacrificados. Ambos modelos de ventilación fueron testados previamente en estudios piloto con el fin de confirmar su efecto sobre el pulmón.

En este estudio se describe cómo los animales del grupo 2 tienen en el aspirado pulmonar y en plasma niveles más altos de MCP-1; IL-8 y oncogen regulador del crecimiento (GRO), demostrando una mayor lesión pulmonar en este grupo. Al tiempo, también se encuentra como marcador de lesión de órganos a distancia, un aumento significativo del índice apoptótico en las células epiteliales tubulares renales y en las células epiteliales de villis intestinales. Estos cambios también se aprecian en el estudio de estas poblaciones celulares mediante microscopía electrónica.

Resulta llamativo que estos fenómenos no se produzcan en el hígado, y que en el pulmón, el índice de apoptosis sea superior en aquellos animales ventilados con una estrategia protectora. Pero es que en ellos, sin embargo, los que son más frecuentes son los fenómenos de necrosis celular (cambios ya descritos en anteriores modelos de isquemia-reperfusión) (34).

Estas lesiones descritas son producidas por sustancias presentes en el plasma de estos animales, descartando, por ejemplo, un posible efecto hemodinámico del modelo. Este fenómeno lo demuestran los autores mediante el cultivo de células (LLC-RK1) en plasma de conejos de ambos grupos, al tener de forma significativa mayores fenómenos de apoptosis las células incubadas en plasma de conejos del grupo 2 que las incubadas en plasma de animales del grupo 1.

En el momento actual y a la luz de los estudios presentados podemos afirmar que, al menos a nivel experimental, existen conocimientos que indican que los modelos de ventilación mecánica en los que se aplica un alto volumen circulante que produzca fenómenos de sobredistensión de los espacios alveolares, en aquéllos en que se emplean unos niveles bajos de PEEP que permitan fenómenos de colapso alveolar y, por tanto, fenómenos de apertura y cierre cíclicos de unidades alveolares cerradas, y en los que se utilizan una alta frecuencia respiratoria y una alta FiO2, dan lugar a un aumento de la permeabilidad vascular y a fenómenos inflamatorios que conducen a la liberación de mediadores al pulmón y al paso de éstos a la circulación sistémica, siendo capaces de inducir daño a distancia en órganos como el riñón o el intestino (Fig 1).

La mayoría de estos estudios de forma aislada son criticables por ser realizados en modelos ex-vivo, generalmente en animales de pequeño tamaño y con modelos de ventilación mecánica exagerados. Por tanto, su aplicación directa sobre lo que verdaderamente ocurre en humanos es difícil. Sin embargo, estos estudios unidos a la evidencia que suponen los estudios llevados a cabo en humanos comparando el efecto de diferentes estrategias de ventilación denominadas “protectoras del pulmón”, hacen un todo que justifica el que se pueda hablar de la ventilación mecánica como contribuyente en la producción del fracaso múltiple orgánico.

Federico Gordo Vidal
Enrique Calvo Herranz
Unidad de Cuidados Críticos
Fundación Hospital Alcorcón, Madrid
©REMI, http://remi.uninet.edu. Mayo 2003.

Referencias

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Palabras clave: Síndrome de distrés respiratorio agudo, Lesión pulmonar inducida por ventilador, Barotrauma, Volutrauma, Atelectrauma, Lesión sistémica inducida por ventilador.

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