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Dosis
altas de antitrombina III en la sepsis grave y el shock séptico
Artículo
original: Warren BL, Eid A,
Singer P, Pillay SS, Carl P, Novak I, Chalupa P, Atherstone A, Penzes I,
Kubler A, Knaub S, Keinecke HO, Heinrichs H, Schindel F, Juers M, Bone RC,
Opal SM; KyberSept Trial Study Group. Caring for the critically ill
patient. High-dose antithrombin III in severe sepsis: a randomized
controlled trial. JAMA 2001; 286: 1869-1878.
Introducción:
Se ha hipotetizado durante años sobre la influencia de la activación
descontrolada de los sistemas de la coagulación en la alta mortalidad
asociada al shock séptico. Durante los últimos 20 años se han estado
usando dosis terapéuticaS de heparina o antitrombina III (ATIII) para la
prevención y el tratamiento de la CID y la sepsis, ya que los niveles de
ATIII disminuyen rápidamente en la fase inicial de la sepsis grave y en
el shock séptico y la rápida deplección de ATIII condiciona un pronóstico
desfavorable. Por otro lado, algunos estudios experimentales en animales
sugieren que la ATIII a dosis suprafisiológicas tienen una actividad
antiinflamatoria, además de sus efectos sobre la coagulación. La ATIII
se liga a algunas formas de glucosaminoglicanos de las membranas
endoteliales, condicionando un aumento de la síntesis de prostaciclinas,
limitando la interacción entre entotelio y neutrófilos, reduciendo la
agregación plaquetaria y disminuyendo la producción de citokinas
proinflamatorias. Este efecto es antagonizado por la heparina. Se han
hecho numerosos estudios en animales, así como ensayos de fase dos,
controlados con placebo, sobre los efectos de la ATIII en pacientes con
sepsis grave. Algunos de estos ensayos se han analizado en un metaanálisis
que concluye que la ATIII provee una protección significativa contra el
fallo multiorgánico y que aumenta la supervivencia en la sepsis grave y
el shock séptico.
Resumen:
Este ensayo internacional de fase 3 (the KyberSept Trial) se
emprendió para determinar la eficacia clínica de la ATIII y el nivel de
protección alcanzado mediante su administración a altas dosis. Se
enrolaron un total de 2.314 pacientes adultos que fueron aleatorizados en
dos grupos, uno que recibió ATIII intravenosa a dosis total de 30.000 UI
durante 4 días y otro placebo. El objetivo primario fue la mortalidad de
todas las causas a los 28 días. La mortalidad total a los 28 días fue
del 38,9% en el grupo tratado y 38,7% en el grupo placebo (p = 0,94). Los
objetivos secundarios de mortalidad a los 46 y 90 días y el tiempo de
supervivencia en la UCI no fueron diferentes entre ambos grupos. En el
subgrupo de pacientes que no recibió heparina durante los 4 días de
tratamiento, la mortalidad a los 28 días fue algo menor en el grupo
tratado (37,8% contra 43,6%), sin alcanzar significación estadística (p
= 0,08), pero esta tendencia llegó a ser significativa a los 90 días (44,9%
contra 52,5%; p = 0,03). Los pacientes que recibieron ATIII y heparina
tuvieron un aumento significativo en la incidencia de hemorragias. Los
autores concluyen que esta pauta de administración de ATIII no tiene
efectos significativos sobre la mortalidad a los 28 días y que aumenta la
tendencia hemorrágica.
Comentario:
No es la primera vez que un fármaco prometador para la sepsis resulta
desacreditado tras un ensayo clínico extenso. Esta patología es
especialmente dificil de estudiar, dada la dificultad para reunir un
adecuado número de pacientes con características semejantes. Así, los
estudios previos sobre el efecto de la ATIII sobre la mortalidad, incluido
el metaanálisis citado, carecían del suficiente número de pacientes.
Además, las dosis no concuerdan entre los diferentes estudios, como
tampoco los niveles de ATIII circulantes alcanzados. Se especula sobre la
influencia de estos niveles sobre los resultados obtenidos, pero esto
también exige nuevos estudios.
Ramón
Díaz-Alersi
©REMI, http://remi.uninet.edu.
Junio 2002.
Enlaces:
Palabras clave:
Sepsis grave, Shock séptico, Antitrombina III, Tratamiento, Mortalidad.
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